Décrets, arrêtés, circulaires

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1 Décrets, arrêtés, circulaires TEXTES GÉNÉRAUX MINISTÈRE DE LA SANTÉ ET DES SPORTS Arrêté du 6 août 2010 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux NOR : SASS A La ministre de la santé et des sports et le ministre du budget, des comptes publics et de la réforme de l Etat, Vu le code de la santé publique ; Vu le code de la sécurité sociale ; Vu l arrêté du 26 juin 2006 pris pour l application des articles R et R du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables et aux produits et prestations mentionnés à l article L dudit code ; Vu l avis de la Commission de la transparence, Arrêtent : Art. 1 er. La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d information thérapeutique prévue à l article R du code de la sécurité sociale pour CIMZIA figure en annexe II du présent arrêté. Art. 2. Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française. Fait à Paris, le 6 août La ministre de la santé et des sports, Pour la ministre et par délégation : La sous-directrice du financement du système de soins, K. JULIENNE Le ministre du budget, des comptes publics et de la réforme de l Etat, Pour le ministre et par délégation : La sous-directrice du financement du système de soins, K. JULIENNE L adjointe à la sous-directrice de la politique des pratiques et des produits de santé, D. GOLINELLI ANNEXE I (1 inscription) Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante. Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l assurance maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous, celles qui figurent à l autorisation de mise sur le marché à la date de publication du présent arrêté : CODE CIP PRÉSENTATION CIMZIA 200 mg (certolizumab pegol), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie + 2 tampons alcoolisés (B/2) (laboratoires UCB PHARMA SA)

2 Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d information thérapeutique figurant à l annexe II. ANNEXE II FICHE D INFORMATION THÉRAPEUTIQUE CIMZIA (Laboratoire UCB PHARMA SA) I. Caractéristiques principales Présentation : CIMZIA 200 mg, solution injectable boîte de 2 seringues préremplies de 1 ml et 2 tampons alcoolisés (CIP : ). Date de l AMM : 1 er octobre Principe actif et mode d action : Certolizumab pegol. Il s agit d un fragment Fab d anticorps humanisé recombinant dirigé contre le TNF alpha, exprimé dans Escherichia coli, et conjugué à du polyéthylène glycol. Conditions de prescription de l AMM : Liste I. Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne. II. Conditions de prise en charge Indication prise en charge : CIMZIA, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARDs) (1), y compris le méthotrexate, est inadéquate. (1) On attribue généralement le terme traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde à un médicament ayant un effet symptomatique retardé et un effet sur l évolution de la maladie notamment la progression radiographique des dommages structuraux. Les Anglo-Saxons utilisent le terme «DMARD» Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs. Les traitements de fond dits classiques (TFC) par opposition aux biothérapies (anti-tnf, rituximab, abatacept, tocilizumab...) incluent le MTX (traitement de fond classique de référence dans la PR), le léflunomide, la sulfasalazine, les sels d or, l azathioprine, la D-pénicillamine et la tiopronine). CIMZIA peut être administré en monothérapie en cas d intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée. Il a été montré que CIMZIA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles, lorsqu il est administré en association au méthotrexate. Médicament d exception. Taux de remboursement : 65 %. III. Evaluation du service médical rendu (SMR) et de l amélioration du service médical rendu (ASMR) SMR : le service médical rendu par CIMZIA est important. ASMR : chez les patients adultes atteints de PR active modérée à sévère qui ont eu soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond classiques dont le MTX utilisé à la posologie maximale tolérée, CIMZIA n apporte pas d amélioration du service médical rendu (niveau V) par rapport aux autres anti-tnf alpha (ENBREL, HUMIRA et REMICADE) dans la prise en charge de cette affection. IV. Evaluation de l intérêt thérapeutique 1. Efficacité En association au MTX chez les patients en échec d un traitement par MTX : Deux études randomisées, en double aveugle, d une durée de 52 semaines (RAPID 1) et de 24 semaines (RAPID 2) ont comparé certolizumab pegol + MTX au MTX seul, chez patients ayant une PR active en échec (intolérance ou réponse insuffisante) au MTX.

3 Le taux de réponse ACR 20 (2) à 24 semaines (critère principal) a été plus important dans le groupe traité par certolizumab pegol à la posologie de 400 mg à S0, S2, S4 puis 200 mg toutes les 2 semaines en association au MTX que dans le groupe traité par placebo + MTX : 58,8 % avec certolizumab pegol + MTX et 13,6 % avec le placebo + MTX, p 0,001 dans l étude RAPID 1 ; 57,3 % avec certolizumab pegol + MTX et 8,7 % avec le placebo + MTX, p 0,001 dans l étude RAPID 2. (2) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d évaluer la réponse d un patient au traitement. Il prend en compte le nombre d articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l inflammation biologique. La réponse ACR 20 correspond à une diminution de 20 % du nombre d articulations gonflées et douloureuses et à une amélioration de 20 % d au moins trois des paramètres suivants : VS ou CRP (C-Réactive Protéine) ; activité de la maladie évaluée par le patient sur une EVA ; activité de la maladie évaluée par le médecin sur une EVA ; douleur évaluée sur une EVA ; indice de handicap. La posologie hebdomadaire moyenne de MTX a été de 13,6 mg dans l étude RAPID 1 et de 12,5 mg dans l étude RAPID 2. La progression des dommages structuraux, évaluée par le score total de Sharp modifié par Van der Heijde (3) (mtss) à 52 semaines (cocritère principal dans l étude RAPID 1) a été significativement moindre dans le groupe traité par certolizumab pegol (0,4 point) que dans le groupe traité par placebo (2,8 points), p 0,001. Une phase d extension ouverte d une durée de 2 ans de l étude RAPID 1 a montré un maintien de l efficacité du certolizumab pegol chez 449 patients. (3) La méthodologie du mtss permet de quantifier l érosion des articulations et la réduction de l interligne articulaire pour 44 et 40 articulations respectivement. Plus le dommage est important et plus le score est élevé. En monothérapie, chez les patients en échec des traitements de fond classiques L efficacité du certolizumab pegol en monothérapie chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants à au moins un traitement de fond classique a été évaluée dans une étude versus placebo chez 220 patients. La posologie du certolizumab pegol était de 400 mg toutes les 4 semaines, cette posologie n est pas celle recommandée par l AMM. Le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines a été de 45,5 % avec certolizumab pegol et de 9,3 % avec le placebo, p 0,001. On ne dispose pas d étude ayant comparé le certolizumab pegol aux autres anti-tnf alpha. 2. Sécurité et tolérance Les traitements anti-tnf, y compris CIMZIA, sont susceptibles d altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections (y compris tuberculose), et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes en particulier). Cf. RCP. V. Place dans la stratégie thérapeutique 1. Stratégie thérapeutique de référence La prise en charge actuelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription d un anti-inflammatoire d action immédiate (AINS, corticoïdes) et d un médicament de fond afin d induire une rémission clinique et biologique. Le méthotrexate (MTX) est le médicament de fond classique de référence de la polyarthrite rhumatoïde. La posologie maximale tolérée est de 25 mg/semaine mais doit être adaptée au contexte clinique et à la tolérance au traitement. En cas de réponse inadéquate ou de contre-indication au MTX, on a recours selon la présentation clinicobiologique de la maladie et le terrain physiopathologique du malade à : un autre traitement de fond classique en monothérapie ; ou une association de traitements de fond classiques ; ou un anti-tnf alpha. Les anti-tnf tels que l étanercept et l adalimumab, sont employés seuls ou en association au MTX en cas de réponse inadéquate ou intolérance aux traitements de fond, y compris le méthotrexate. L infliximab doit être employé en association à un médicament de fond, en particulier le méthotrexate. Les anti-tnf peuvent, selon les recommandations de la HAS de 2007, être employés en première intention dans certaines formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.

4 Cependant, selon les experts, environ 30 % des patients ont une réponse inadéquate ou insuffisante aux anti-tnf à 2 ans. En cas d échec du traitement anti-tnf, les alternatives peuvent être : le recours à un autre anti-tnf, le recours à une des deux biothérapies «de troisième intention» disponibles : le rituximab (anticorps monoclonal ayant pour cible les lymphocytes B), l abatacept (inhibiteur de la co-stimulation des lymphocytes T), le tocilizumab (anticorps monoclonal ayant pour cible l interleukine-6). Le tocilizumab est également indiqué en deuxième intention c est-à-dire en cas d échec des traitements de fond classiques incluant le MTX. 2. Place de la spécialité CIMZIA constitue une alternative aux autres anti-tnf alpha disponibles dans la prise en charge de la PR. En association au MTX, il peut être employé en cas de réponse inadéquate aux médicaments de fond classiques y compris le MTX. Il peut également être utilisé en monothérapie en cas d intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inadaptée. Aucune étude ne l a comparé aux autres anti-tnf alpha. On ne dispose pas de donnée ayant évalué son efficacité chez les patients en échec à un des trois anti-tnf alpha : adalimumab, étanercept, infliximab. VI. Utilisation pratique 1. Conditions de prescription et de mise sous traitement Conditions de prescription Le traitement par CIMZIA doit être instauré et contrôlé par un médecin spécialiste ayant l expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d exception. Elle doit être conforme à l indication mentionnée dans cette fiche. Critères de mise sous traitement La mise sous traitement par CIMZIA concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active n ayant pas ou ayant insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit, en particulier par le méthotrexate utilisé à la dose maximale tolérée, sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques. Contre-indications Comme pour tous les anti-tnf, avant d envisager un traitement par CIMZIA, il faut exclure une éventuelle contre-indication : hypersensibilité au principe actif ou à l un des excipients ; tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes ; insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV). Précautions d emploi Les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter les signes et les symptômes d infections, dont la tuberculose, avant, pendant et après le traitement. L élimination du certolizumab pegol pouvant durer jusqu à cinq mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période. Avant l initiation du traitement par CIMZIA, tous les patients doivent faire l objet d une recherche d infection tuberculeuse active ou latente. En cas de diagnostic d une tuberculose active avant ou pendant le traitement, CIMZIA ne doit pas être instauré ou doit être interrompu. En cas de diagnostic d une tuberculose latente, un traitement antituberculeux adapté doit être mis en œuvre avant de commencer le traitement par CIMZIA. Dans un tel cas, il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement par CIMZIA. Une réactivation du virus de l hépatite B s est produite chez des patients porteurs chroniques de ce virus et traités par des antagonistes du TNF. Certains cas ont eu une issue fatale. Des cas d infections à VHB ayant été rapportés avec CIMZIA, les patients à risque d infection par le VHB doivent faire l objet d un dépistage préalable à l instauration du traitement. Chez les porteurs du VHB nécessitant un traitement anti-tnf, une surveillance clinique et biologique doit être mise en place pendant et après le traitement, en particulier si le patient est également traité par des corticoïdes. Le rôle potentiel des anti-tnf dans le développement de cancers n est pas connu. Des précautions doivent être prises quand un traitement anti-tnf est envisagé chez des patients ayant des antécédents de cancer ou lorsqu on choisit de poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne. Comme pour tous les autres anti-tnf, CIMZIA ne doit pas être associé avec l anakinra (KINERET) et l abatacept (ORENCIA). La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter par CIMZIA les patients atteints d une maladie démyélinisante du système nerveux central, préexistante ou de survenue récente. Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste TNF, on a observé une aggravation de l insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. CIMZIA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d insuffisance cardiaque légère et est contre-indiqué dans l insuffisance cardiaque modérée à sévère. Le traitement doit être arrêté chez les patients ayant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque congestive.

5 En l absence de données, il est recommandé d éviter d utiliser des vaccins vivants pendant un traitement par CIMZIA. Le traitement par CIMZIA peut entraîner la formation d anticorps auto-immuns. L impact d un traitement au long cours par CIMZIA sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. En raison d une interférence avec certains tests de la coagulation, CIMZIA peut entraîner des valeurs du temps de céphaline activé (TCA) faussement élevées chez des patients sans anomalie de la coagulation. Ainsi, l interprétation de résultats anormaux de tests de la coagulation devra être prudente lors d un traitement par CIMZIA. Grossesse et allaitement Grossesse : L administration de CIMZIA n est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes susceptibles de procréer doivent être fortement incitées à utiliser une méthode de contraception appropriée et à la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration de CIMZIA. Allaitement : En l absence de données suffisantes sur l excrétion du certolizumab pegol dans le lait maternel humain ou animal, la décision de poursuivre/d arrêter l allaitement ou de poursuivre/d arrêter le traitement par CIMZIA doit tenir compte du bénéfice de l allaitement pour l enfant et du bénéfice du traitement par CIMZIA pour la mère. Fertilité : Des effets sur la motilité des spermatozoïdes et une tendance à une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observés chez des rongeurs mâles, sans effet apparent sur la fertilité. La pertinence clinique de cette observation n est pas connue. 2. Posologie et mode d administration La dose initiale recommandée de CIMZIA pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est de 400 mg (2 injections de 200 mg chacune, le même jour) aux semaines 0, 2 et 4, suivie d une dose d entretien de 200 mg toutes les 2 semaines. Lorsque cela est approprié, l administration de MTX devra être poursuivie pendant le traitement par CIMZIA. Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 12 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n a été observé à l issue des 12 premières semaines de traitement. Oubli d une dose Il faut recommander aux patients qui ont oublié une dose, d injecter celle-ci dès qu ils s en aperçoivent puis, de s injecter les doses suivantes toutes les 2 semaines aux dates initialement prévues. Enfant et adolescent ( 18 ans) CIMZIA est déconseillé chez l enfant et l adolescent de moins de 18 ans en raison de l absence de données d efficacité et de tolérance dans cette population de patients. Sujet âgé ( 65 ans) Aucun ajustement de la posologie n est nécessaire. Les analyses pharmacocinétiques de population n ont révélé aucun effet de l âge. Insuffisant rénal et insuffisant hépatique CIMZIA n a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Mode d administration Le contenu total (1 ml) de la seringue préremplie doit être injecté, par voie sous-cutanée uniquement. Les sites d injection adaptés sont la cuisse ou l abdomen. Après une formation adaptée à la technique d injection, les patients peuvent s auto-injecter CIMZIA, si leur médecin le juge approprié et avec un suivi médical adéquat. 3. Suivi et durée du traitement Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la réponse clinique est généralement atteinte à partir de la 12 e semaine de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n ayant pas répondu dans ce délai.

6 VII. Spécifications économiques et médico-sociales CODE CIP PRÉSENTATION PTTC CIMZIA 200 mg (certolizumab pegol), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie + 2 tampons alcoolisés (B/2) (laboratoires UCB PHARMA SA) 852,52 Coût du traitement : 852,52. Conditions de prise en charge : Taux de remboursement : 65 %. Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d exception et doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche. Adresser toute remarque ou demande d information complémentaire à : Haute Autorité de Santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, Saint-Denis - La Plaine Cedex.