LES BIOMÉDICAMENTS ET LES PETITES MOLÉCULES IMMUNOMODULATRICES ET IMMUNOSUPPRESSIVES

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1 LES BIOMÉDICAMENTS ET LES PETITES MOLÉCULES IMMUNOMODULATRICES ET IMMUNOSUPPRESSIVES Jean SIBILIA, Marie-Odile DUZANSKI, Coralie VAROQUIER, Christelle SORDET, Emmanuel CHATELUS, Jacques-Éric GOTTENBERG. Service de Rhumatologie Centre national de référence des maladies auto-immunes rares et des maladies systémiques rares. Hôpital de Hautepierre 1 avenue Molière STRASBOURG CEDEX

2 1 Introduction 1.1 Les biomédicaments Les anticorps monoclonaux Les protéines de fusion 1.2 Les petites molécules immunomodulatrices Les molécules inhibitrices des kinases Autres molécules immunomodulatrices 2 Les biomédicaments 2.1 Les anti-tnfα 2.2 Un anti-lymphocyte B 2.3 Un modulateur de la costimulation du lymphocyte T 2.4 Un anti-récepteur de l IL Les inhibiteurs de l'interleukine 1 (IL-1) 2.6 Autres biomédicaments 2.7 Les perspectives thérapeutiques 3 Les petites molécules immunomodulatrices 3.1 Les molécules inhibitrices des kinases Le tafocitinib Le fostamatinib 3.2 Autres molécules immunomodulatrices 4 Les biomédicaments en pratique quotidienne 4.1 Le bilan pré-thérapeutique 4.2 Que faire en pratique dans certaines situations? 4.3 Les principes généraux de prévention et de gestion pratique des biomédicaments 5 Documents relatifs à l utilisation des biomédicaments 6 Conclusion 2

3 1 Introduction Les progrès récents de l immunopathologie ont conduit à l'essor de thérapeutiques immunomodulatrices ciblées utilisées dans un grand nombre de spécialités médicales. (Tableau I). Ces molécules sont des biomédicaments et des petites molécules chimiques agissant de façon ciblée contre un acteur de la réponse immunitaire. L objectif de cette mise au point est de présenter succinctement ces nouveaux immunomodulateurs afin de les «démystifier» et de vous aider de façon la plus pratique possible dans la prise en charge de vos patients sous biomédicament, qui sont (et seront!) de plus en plus nombreux. Même si ces médicaments nécessite actuellement une prescription initiale hospitalière, le médecin traitant joue un rôle crucial dans le suivi du patient ainsi que dans la prévention et le dépistage des complications éventuelles de ces traitements. 1.1 Les biomédicaments Les biomédicaments peuvent se définir comme une famille de traitements «que seule la vie peut fabriquer», ayant pour point commun d être dérivés de molécules biologiques naturelles, comme celles du système immunitaire. Il peut s agir d anticorps, de cytokines, de protéines, d enzymes, d hormones... Les premiers biomédicaments «modernes» sont apparus dans les années 1970 avec l utilisation des premières insulines recombinantes. Les progrès de la biotechnologie ont ensuite permis de construire des anticorps monoclonaux et des protéines de fusion, produits d abord «artisanalement» puis industriellement ce qui explique leur coût élevé (de 8000 à euros par année de traitement). La nomenclature internationale des biomédicaments permet de comprendre la nature du traitement et de regrouper des molécules appartenant à un même groupe pharmacologique Les anticorps monoclonaux La nomenclature des anticorps monoclonaux repose sur un préfixe, un radical A, un radical B et un suffixe. Le préfixe : Cette partie permet de personnaliser chaque DCI. Le radical A : Cette partie définit la cible de l anticorps monoclonal. Radical A Cible Exemples de spécialités commercialisées en France -anib- Angiogénèse ranibizumab : Lucentis -b(a)- Bactéries -c(i)- Système cardio-vasculaire abiciximab : Reopro 3

4 -f(u)- Champignons -k(i)- Interleukines canakimumab : Ilaris -le- Lésions inflammatoires -l(i)- Système immunitaire infliximab : Remicade ; certolizumab : Cimzia -n(e)- Neurone -s(o)- Os denosumab : Prolia -tox(a)- Toxines -t(u)- Tumeurs rituximab : Mabthera ; cetuximab : Erbitux -v(i)- Virus palivizumab : Synagis Les médicaments cités sont des exemples de molécules commercialisées en France. Le radical B : Cette partie définit l origine de l anticorps monoclonal. Radical B Origine Exemples de spécialités commercialisées en France -a- Rat -axo- Rat souris -e- Hamster -i- Primate -o- Souris ibritumomab : Zevalin -u- Humain adalimumab : Humira ; golimumab : Simponi -xi- Chimérique infliximab : Remicade ; rituximab : Mabthera ; -xizu- Chimérique humanisé -zu- Humanisé bevacizumab : Avastin ; certolizumab : Cimzia Les médicaments cités sont des exemples de molécules commercialisées en France. Un anticorps chimérique (humain à 60%) : correspond à la greffe des parties constantes des chaînes lourdes et légères (CH et CL) d un anticorps humain sur les parties variables respectives (VH et VL) d un Anticorps murin. Un anticorps humanisé (humain à 90%) : correspond à la greffe des parties hypervariables (ou complementary determinig region (CDR)) d un Anticorps murin sur une immunoglobuline humaine. Ces Anticorps humanisés ne comportent qu une fraction minime de l Anticorps de souris : ils sont mieux tolérés par l organisme humain et ont une demi-vie plus longue. Le suffixe : Le suffixe commun «mab» vient de l abréviation de Monoclonal Anti-Bodies. Ainsi à titre d exemple, l infliximab se décompose en : - inf : préfixe - li : radical A (médicament agissant sur le système immunitaire) 4

5 - xi : radical B (médicament chimérique) - mab : suffixe ( médicament appartenant à la classe des anticorps monoclonaux) Les protéines de fusion Le suffixe choisi est «cept». Il permet de désigner la cible de ces molécules. Pré-suffixe Cible Exemples de spécialités commercialisées en France -ber- Recepteurs VEGF (vascular endothelial growth factor -co- Recepteurs du complément -far- Récepteurs d un sous groupe d interférons -lefa- Récepteurs «lymphocyte functionassociated antigen 3» -na- Récepteurs des IL1 -ner- Récepteurs du TNFα etanercept : Enbrel -ta- Récepteurs CTLA4 abatacept : Orencia -vir- Récepteurs anti-viraux Les médicaments cités sont des exemples de molécules commercialisées en France. 1.2 Les petites molécules immunomodulatrices La classe des «petites molécules» est une nouvelle classe de molécules issues de la chimie, mais qui sont construites, comme les biomédicaments, pour avoir une action ciblée Les molécules inhibitrices des kinases La nomenclature internationale utilise le suffixe «-tinib» pour définir une molécule inhibant les kinases. Par exemple : dasatinib (Sprycel ), erlotinib (Tarceva ), imatinib (Glivec ), lapatinib (Tyverb ), nilotinib (Tisagna ), sunitinib (Sutent ). Les kinases impliquées dans les voies de signalisation intra-cellulaire font actuellement l objet de développements thérapeutiques prometteurs dans 5 voies : la voie JAK / STAT ; la voie des MAP Kinase (MAPK) ; la voie du NFκB / IκB / IKK; la voie de la Pl3-kinase ; la voie des SYK (Spleen Tyrosine Kinase) Ces voies de signalisation intra-cellulaire sont des cascades enzymatiques provoquées par la stimulation d'un récepteur de la membrane cellulaire. Leur mise en jeu induit la transcription de gènes pouvant coder pour des cytokines pro-inflammatoires ou des protéines impliquées dans le déroulement du cycle cellulaire. 5

6 Les enzymes principalement impliquées dans ces voies de signalisation sont des kinases qui nécessitent d être phosphorylées (le plus souvent par d autres kinases) pour être actives. Ainsi, l inhibition de ces voies de signalisation semble être une approche thérapeutique séduisante pour stopper l activation de cellules «trop actives», ce qui réduirait la production de médiateurs proinflammatoires Autres molécules immunomodulatrices Les «imod» regroupent des immunomodulateurs, des immunostimulants et des immunostimulants/immunosuppresseurs. Par exemple : imiquimod (Aldara ). 2 Les biomédicaments 2.1 Les anti-tnfα Le TNFα Le TNFα est, à dose physiologique, une cytokine pro-inflammatoire de la défense immunitaire. Dans de nombreuses affections, le TNFα est produit en quantité excessive et de façon prolongée, ce qui a de nombreuses conséquences néfastes pour l organisme. Le TNFα constitue donc une cible thérapeutique privilégiée. Les anti-tnfα Cinq anti-tnfα sont actuellement disponibles en France : Nom Structure Voie d administration Année de commercialisation Infliximab : anticorps monoclonal anti- Remicade TNFα chimérique IV 1999 Etanercept : Enbrel récepteur soluble du TNFα SC 2003 Adalimumab : anticorps monoclonal anti- Humira TNFα humain SC 2003 Certolizumab : anticorps monoclonal Cimzia humanisé anti-tnfα pegylé SC 2010 Golimumab : anticorps monoclonal anti- Simponi TNFα humain SC

7 Toutes ces molécules ont une efficacité très supérieure à un placebo mais elles n'ont pas été comparées en «face à face». Leur profil de tolérance est semblable, mais il y a certainement moins de complications infectieuses, notamment tuberculeuses, avec l'etanercept, probablement en raison d'un mécanisme d'action et d'une pharmacocinétique différents. En revanche, l'etanercept semble avoir une efficacité limitée dans les affections granulomateuses inflammatoires (maladie de Crohn, sarcoïdose...). Quelle est l'efficacité des anti-tnfα? Ces molécules ont démontré une efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, les arthrites juvéniles idiopathiques, le psoriasis et les entérocolopathies inflammatoires. En fonction de leurs particularités, mais aussi des études menées, elles ont des autorisations de mise sur le marché (AMM) dans des indications qui leurs sont propres (Tableau I). En plus de ces indications, certaines situations pathologiques, en cas d'impasse thérapeutique par exemple, peuvent justifier le recours à un anti-tnfα, comme la maladie de Still, la sarcoïdose, la maladie de Behçet ou certaines uvéites. Dans ces situations, la prescription ne peut être établie que dans un centre expert de ces maladies évaluation d'un rapport bénéfice/risque individuel qui sera expliqué au patient. Quels sont les effets indésirables des anti-tnfα? Le risque infectieux est celui qui est le mieux documenté. Ces infections, le plus souvent bactériennes ou virales, touchent surtout les voies aériennes supérieures, les poumons, les voies urinaires, les tissus mous et la peau. Le risque d infection sévère, qui est de l ordre de 5 à 7 infections pour 100 patients année est un peu plus important qu'avec les traitements de fond conventionnels. Ce risque est potentialisé par l utilisation concomitante de corticoïdes. Les anti- TNFα exposent à un risque de réactivation d une tuberculose latente, qui est significativement réduit si l on suit les recommandations de l AFSSAPS avant d instaurer le traitement (Figure 1). Le risque de néoplasie n'est pas démontré sauf pour les carcinomes cutanés (basocellulaires et spinocellulaires) et peut être les mélanomes. La survenue de lymphomes sous anti-tnfα dans la polyarthrite rhumatoïde est également un sujet controversé puisqu il est impossible de déterminer si la survenue de lymphomes est imputable au traitement ou à la sévérité de la maladie, car une polyarthrite rhumatoïde active, indépendamment du traitement, augmente le risque de lymphome B. Le risque d'allergie immédiate ou retardée (systémique ou locale) est possible, surtout pour les produits administrés par voie IV; Des poussées d'insuffisance cardiaque congestive ont été décrites, même chez des sujets sans pathologie cardiaque préalable, mais celles ci sont très rares; Des manifestations dysimmunitaires (cytopénies, hépatites, lupus, démyélinisation...) sont possibles mais également très rares. En revanche, l'apparition d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires, IgM anti ADN), est assez fréquente, mais le plus souvent isolée, sans signes cliniques. 7

8 Des immunisations contre la molécule avec apparition d'anticorps neutralisants pourraient expliquer certaines réactions allergiques et surtout une perte d'efficacité. Ces phénomènes sont surtout observés pour les molécules chimériques (-ximab) administrées par voie IV. Plus récemment des manifestations paradoxales ont été décrites, c est à dire des lésions qui devraient être améliorées par les anti-tnfα, comme un psoriasis, des poussées d uvéite ou de maladies de Crohn. Elles sont très rares mais compliquent la stratégie thérapeutique. Quels sont les contre indications des anti-tnfα? Les contre-indications du RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) sont : Une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, Une tuberculose évolutive ou d autres infections sévères telles qu un sepsis ou une infection opportuniste, Une insuffisance cardiaque modérée à sévère pour les anticorps monoclonaux. En pratique, les anti-tnf ne sont pas non plus recommandés en cas de cancer récent non contrôlé, de risque infectieux important, de maladie démyélinisante ou de manifestations autoimmunes avérées, sauf dans certaines circonstances justifiant un avis d expert (cf les fiches pratiques du CRI). 2.2 Un anti-lymphocyte B Le CD-20 Le CD-20 est un récepteur, dont la fonction est actuellement inconnue, très spécifique des lymphocytes B matures, mais absent des précurseurs des lymphovytes B et des plasmocytes. Le rituximab : un anticorps monoclonal anti lymphocyte B (anti-cd20) Le rituximab (Mabthera ) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le récepteur CD20 présent à la surface des lymphocytes B. Il agit en détruisant sa cible : le lymphocyte B. Quelle est l'efficacité du rituximab? Son efficacité a été démontrée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, en cas d échec au methotrexate ou aux anti-tnfα, et dans les vascularites à ANCA, avec à ce jour une AMM uniquement dans la polyarthrite rhumatoïde. Le rituximab semble également être une thérapeutique prometteuse du syndrome de Gougerot- Sjögren systémique, de la myasthénie, des myopathies inflammatoires et certainement d'autres maladies auto-immunes, avec des évaluations en cours. Des résultats controversés ont été observés dans le traitement du lupus systémique, mais il s'agit certainement d'une molécule efficace dans certaines formes de cette maladie. Quels sont les effets indésirables du rituximab? 8

9 Le risque infectieux, surtout bactérien, semble comparable à celui des anti-tnfα, surtout si le traitement induit une baisse des taux d'anticorps (hypogammaglobulinémie). Ce risque d infection sévère peut être prédit par un taux d IgG bas (< 6 g/l) avant traitement, d où l importance du bilan préthérapeutique. Plusieurs observations de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été décrites, mais ce risque est très rare de l ordre de 1 cas pour patients traités. Il n y a pas de risque néoplasique (néoplasies solides) documenté sous rituximab. De plus, cette molécule a démontré une efficacité dans différentes lymphoproliférations B. Le rituximab peut, lors de son administration, induire une libération cytokinique en détruisant les lymphocytes B, ce qui est responsable de réactions lors de la perfusion (fièvre, frissons, manifestations hémodynamiques), essentiellement lors des premières perfusions. Beaucoup plus rarement dans les maladies auto-immunes que dans les indications hématologiques, des cas de neutropénies et de pneumopathies interstitielles ont été décrits. Quels sont les contre indications du rituximab? Les contre-indications du sont : Une hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients, ou aux protéines murines, Les infections sévères ou évolutives, Une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie cardiaque sévère non contrôlée. En pratique, le rituximab n est pas recommandé dans différentes autres situations comme un cancer solide non contrôlé sans avoir l avis d un expert (cf les fiches pratiques du CRI). 2.3 Un modulateur de la costimulation du lymphocyte T La costimulation du lymphocyte T Le CTLA4 est un modulateur qui inhibe naturellement des lymphocytes T. Il bloque le dialogue immunitaire (costimulation) entre le lymphocyte T et les autres cellules de l'immunité. L'abatacept : un modulateur de la costimulation du lymphocyte T. L abatacept (Orencia ) est une protéine de fusion, composée du CTLA4 et d une immunoglobuline G, qui inhibe le signal de costimulation nécessaire à l activation du lymphocyte T. Quelle est l'efficacité de l'abatacept? Son efficacité a été montrée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, après échec du méthotrexate ou des anti-tnfα, et les arthrites juvéniles idiopathiques ce qui sont à ce jour ses seules AMM en France. Des études sont en cours dans le lupus érythémateux systémique, le rhumatisme psoriasique, les vascularites et la sclérose en plaque. 9

10 Quels sont les effets indésirables de l'abatacept? Les données de tolérance actuelles sont rassurantes avec un risque infectieux peut être inférieur à celui observé sous anti-tnfα (3 à 5 infections sévères pour 100 patients-année). Il n'y a pas de surrisque de tuberculose documenté, mais une antibioprophylaxie (comme pour les anti-tnfα) a été réalisée en cas de tuberculose latente dans les études de développement de cette molécule (Figure 1). Aucune augmentation du risque néoplasique n a été démontrée à ce jour sous abatacept. Des réactions d'intolérance immédiates sont possibles (<0,1%) lors de son administration IV. Quels sont les contre indications de l'abatacept? Les contre-indications du RCP sont : Une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, Les infections sévères et incontrôlées telles qu un sepsis ou une infection opportuniste. En pratique, un cancer solide, un lymphome ou une autre affection néoplasique ou prénéoplasique non contrôlées sont aussi des contre indications (cf les fiches pratiques du CRI). 2.4 Un anti-récepteur de l IL-6 L'interleukine 6 (IL-6) L'IL-6 est une cytokine produite physiologiquement à petite dose par de très nombreuses cellules. Dans de nombreuses affections inflammatoires (dont la polyarthrite rhumatoïde), cette IL-6 est produite de façon excessive et entraîne de nombreuses manifestations comme de la fièvre, des signes systémiques et un syndrome inflammatoire biologique. Le tocilizumab : un anticorps monoclonal anti-récepteur de l'il-6 Le tocilizumab (Roactemra ) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l interleukine 6, disponible depuis En France, la seule indication est la polyarthrite rhumatoïde mais au Japon, cette molécule est indiquée dans les arthrites juvéniles idiopathiques et la maladie de Castleman. Cette molécule pourrait être efficace dans d'autres situations comme l'amylose AA, la maladie de Still et certaines connectivites. Quelle est l efficacité du tocilizumab? Son efficacité clinique et structurale a été démontrée dans la polyarthrite rhumatoïde en cas de réponse insuffisante au methotrexate et/ou aux anti-tnfα, en monothérapie ou en association à un DMARD. Quels sont les effets indésirables du tocilizumab? 10

11 Le risque infectieux semble comparable à celui observé pour les autres biomédicaments (soit environ 5 à 6 infections sévères pour 100 patients/année), mais semble toutefois moins élevé lors d une utilisation en monothérapie. Aucune donnée concernant le risque de réactivation de tuberculose latente n est disponible, mais une antibioprophylaxie a été proposée dans les études de développement ; Des neutropénies modérées peuvent être observées chez environ 3% des patients traités, sans augmentation significative du risque infectieux. Elles surviennent plutôt en début de traitement et régressent à l arrêt ou lors de la diminution de posologie. Les neutropénies profondes sont rares (<0,3%) ; Des modifications du profil lipidique ont également été décrites avec augmentation du LDL-c (chez 15% des patients). Celles ci se corrigent après mise en place de règles hygiénodiététiques et/ou d un traitement hypolipémiant. Il n a pas été mis en évidence d augmentation du risque d accidents cardiovasculaires ; Une cytolyse hépatique est observée chez 2% des patients sans survenue d hépatite grave. Elle régresse à l arrêt du traitement ou après adaptation posologique ; Des perforations digestives basses sont décrites, surtout chez des patients sous corticoïdes et/ou anti-inflammatoires non stéroïdiens ; Aucune augmentation du nombre de pathologies néoplasiques n a été mise en évidence, mais des données à plus long terme sont indispensables. Quels sont les contre indications du tocilizumab? Les contre-indications du RCP sont : Une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, Les infections sévères ou actives. En pratique, différentes situations comme un cancer solide récent non contrôlé, une atteinte hépatique, hématologique ou digestive peuvent être des contre indications en fonction de l avis d un expert (cf les fiches pratiques du CRI). 2.5 Les inhibiteurs de l'interleukine 1 (IL-1) Il existe deux types d'anti IL-1 commercialisés en France : l'anakinra (Kineret ) et le canakinumab (Ilaris ). La 3 ème molécule, le rilonacept (Arcalyst ) ne l'est pas actuellement. L anakinra est un antagoniste du récepteur de l IL-1 qui possède une indication dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais son efficacité est limitée par rapport aux anti-tnfα et aux autres biomédicaments, raison pour laquelle elle n est que très peu utilisée. Le canakinumab est un anticorps monoclonal anti-il1, qui a une AMM en 2010, dans certains syndromes auto-inflammatoires appelés cryopyrinopathies. Il existe d'autres indications potentielles comme les gouttes réfractaires, la maladie de Still réfractaire et les arthrites juvéniles idiopathiques, mais la prescription reste réservée à des centres experts. Les effets secondaires les plus fréquents sont des réactions aux points d injection pour l'anakinra, mais il existe des risques d'infections et d'autres manifestations (cytopénies). Aucun risque néoplasique n est actuellement documenté. 11

12 2.6 Autres biomédicaments L ustekinumab (Stelara ) L ustekinumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 23 et interleukine 12. Ce biomédicament a une AMM dans le traitement du psoriasis cutané. Des essais sont en cours dans le traitement du rhumatisme psoriasique, avec des résultats préliminaires encourageants. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées et des réactions aux points d'injection. Des infections, notamment des voies aériennes supérieures sont possibles Le belimumab (Benlysta ) Le belimumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la cytokine BAFF (= BLyS), responsable de la stimulation et de la prolifération des lymphocytes B. Cette molécule est le premier médicament à avoir démontré une efficacité dans le lupus érythémateux systémique, justifiant l obtention prochaine d une AMM dans cette indication. Les effets indésirables sont rares, mais des infections ont été décrites Le natalizumab (Tysabri ) Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l intégrine α 4, qui est responsable de l adhésion lymphocytaire dans les tissus, dont le tube digestif et le cerveau. Cette molécule a démontré une efficacité dans le traitement de la sclérose en plaque et de la maladie de Crohn en échec aux traitements de fond classiques ou aux anti-tnfα (infliximab et adalimumab), mais cette molécule ne possède une AMM que dans la sclérose en plaques actuellement. Des réactions d hypersensibilité sont assez fréquentes avec près de 1% de réactions sévères. Cette molécule impose une surveillance rapprochée car un risque de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) à virus JC a été décrit L'omalizumab (Xolair ) L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-ige. Cette molécule a une AMM dans le traitement de l'asthme sévère allergique chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans. Ses effets indésirables sont limités, à type de réactions douloureuses aux points d'injection L'alemtuzumab (MabCampath ) L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre un marqueur des lymphocytes (CD 52). Il est essentiellement utilisé dans les affections hématologiques malignes, mais il peut être un traitement de «secours» dans quelques maladies auto-immunes rebelles et très sévères. C'est un traitement ayant un risque infectieux très élevé car il est très lymphopéniant. 12

13 2.7 Les perspectives thérapeutiques De nombreux biomédicaments sont encore en évaluation dans différentes affections inflammatoires et auto-immunes. A ce jour près d une centaine de biomédicaments sont en évaluation chez l homme. Parmi eux là, quelques molécules présentent un intérêt possible : Le mepolizumab Le mepolizumab (Bosatria ) est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l interleukine 5. Cette molécule pourrait avoir une indication dans le syndrome hyperéosinophilique, mais n'a pas d'amm à ce jour. Des essais cliniques sont réalisés dans le cadre du traitement de l oesophagite hyperéosinophilique, de l asthme et du syndrome de Churg et Strauss. La tolérance semble bonne avec toutefois quelques cas d'arthralgies chez les patients traités. Aucune augmentation significative du risque d'infections n a été observée. Le daclizumab et le basiliximab Le daclizumab (Zenapax ) et le basiliximab (Simulect ) sont des anticorps monoclonaux antirécepteur de l interleukine 2 utilisés en transplantation d organe et actuellement évalués au cours des uvéites inflammatoires et des entérocolopathies inflammatoires. L'atacicept L atacicept est une protéine de fusion TACI-Ig qui inhibe les cytokines BAFF et APRIL, responsables de l activation des lymphocytes B et T. Cette molécule est évaluée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux systémique, avec une certaine efficacité clinique et biologique, mais sa tolérance doit être précisée. L'epratuzumab L epratuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le marqueur CD22 présent à la surface des lymphocytes B matures. Cette molécule présente une efficacité clinique et biologique, au cours du lupus érythémateux systémique, associée à une bonne tolérance. Des études dans le syndrome de Gougerot-Sjögren montrent de prometteurs résultats préliminaires. Le secukinumab Le secukinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine 17. Cette molécule est en cours d'évaluation dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis. Sa tolérance semble satisfaisante. Le sifalimumab et les autres stratégies anti-ifn α Le sifalimumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interféron α, cytokine impliquée dans plusieurs maladies auto-immunes dont le lupus. Cette molécule est en cours d'évaluation dans plusieurs maladies auto-immunes dont le lupus érythémateux systémique, la 13

14 dermatomyosite et la polymyosite avec des résultats préliminaires prometteurs. Sa tolérance semble satisfaisante. D autres stratégies «vaccinales» pourraient être intéressantes. Ainsi, l injection à intervalles réguliers de kinoïdes-ifn α permet de «fabriquer» des anticorps dirigés contre l'interféron α. Cette technique est en cours d'évaluation dans le lupus érythémateux systémique avec des résultats préliminaires encourageants. 3 Les petites molécules immunomodulatrices 3.1 Les molécules inhibitrices des kinases Le tafocitinib Le tafocitinib est un anti JAK 1/3 qui a été étudié dans la polyarthrite rhumatoïde, en monothérapie ou en association au methotrexate, avec des résultats cliniques encourageants. Pour l'instant, cette molécule n'a pas d'amm. Cette molécule est également étudiée dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, les entérocolopathies inflammatoires, les spondylarthropathies et la prévention des rejets de greffe. Des infections, des anémies (plus fréquentes en cas d association au methotrexate) et des élévations de la créatininémie ont été décrites. Des modifications des paramètres lipidiques et une augmentation des transaminases sont observées chez environ 30% des patients traités Le fostamatinib Le fostamatinib est un anti-syk qui a montré une efficacité clinique et biologique dans la polyarthrite rhumatoïde. Son évaluation est en cours dans la glomérulonéphrite lupique et le diabète de type 1. Les principaux effets indésirables décrits sont des diarrhées, une élévation réversible des transaminases, une hypertension artérielle et des neutropénies. Aucune augmentation du risque infectieux n a été montrée. 3.2 Autres molécules immunomodulatrices D'autres molécules immunomodulatrices sont en cours d'évaluation dans les maladies inflammatoires : Le pamapimod, un inhibiteur de la p38 MAP kinase, a été évalué dans la polyarthrite rhumatoïde avec des résultats décevants (efficacité inférieure au méthotrexate). 14

15 le forigerimod (Lupuzor ), qui entraîne une modulation de la réponse immunitaire, est en cours d'évaluation dans le lupus érythémateux systémique avec des résultats prometteurs; le fingolimod (Gilenya ), est en cours d'évaluation dans la sclérose en plaques; le laquinimod est en cours d'évaluation dans la sclérose en plaques, la maladie de Crohn et le lupus érythémateux systémique ; l'apilimod mésylate, qui inhibe la production d'interleukine 12 et 23, est en cours d'évaluation dans la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde et le déficit immun commun variable. 4 Les biomédicaments en pratique quotidienne 4.1 Le bilan pré-thérapeutique Ce bilan, réalisé par les médecins prescripteurs avant l'introduction du traitement, vise à écarter toute contre-indication à l'utilisation du biomédicament envisagé. Les contre indications et précautions d'emploi à rechercher avant de débuter un tel traitement sont: l'existence de signes infectieux (aigus ou chroniques) et les situations à haut risque infectieux (ulcères cutanés, sondage vésical à demeure, délabrement bucco-dentaire, perte de substance cutanée étendue...); un désir de grossesse; une affection néoplasique récente non contrôlée; une insuffisance cardiaque non équilibrée; une pathologie auto-immune ne contre indique pas, dans la plupart des cas, un biomédicament, sauf pour les anti-tnfα, qui sont contre indiqués dans différentes situations dont une sclérose en plaque. Le bilan pré-thérapeutique doit donc comporter : un examen clinique et un interrogatoire précis à la recherche de contre indications ; la vérification du carnet vaccinal et éventuellement sa mise à jour. Les vaccinations anti-pneumococcique et anti-grippale (saisonnière et H1N1) sont fortement recommandées; une consultation de dermatologie est parfois souhaitable, notamment chez des patients ayant des facteurs de risque de carcinome cutané et/ou de mélanome (photoype clair, expositions solaires répétées, antécédent de puvathérapie...); des examens complémentaires orientés en fonction des données de l'interrogatoire et de l'examen clinique. 15

16 4.2 Que faire en pratique dans certaines situations? Ce bilan, réalisé par les médecins prescripteurs avant l'introduction du traitement, vise à écarter toute contre-indication à l'utilisation du biomédicament envisagé. Le médecin traitant sera confronté en première ligne à différentes situations qui peuvent évoquer une complication iatrogène. Des recommandations pratiques ont donc été établies pour aider les praticiens à mieux gérer ces situations, en cas d'urgence et éventuellement dans l'attente d'un avis spécialisé Que faire en cas de fièvre ou de pathologie infectieuse? L apparition de signes infectieux justifie l'arrêt, au moins temporaire du traitement et la réalisation de prélèvements microbiologiques, avant de débuter toute antibiothérapie. En cas de signes de sepsis sévère, le patient doit être hospitalisé en urgence et son traitement par biomédicament doit être mentionné. Le risque infectieux peut être prévenu par la recherche et le traitement des éventuelles portes d entrée infectieuses (dentaires), ainsi que le suivi des vaccinations (grippe et pneumocoque). L éducation du patient et de son médecin traitant permet la prise en charge précoce des signes infectieux et permet de limiter le risque d infection plus sévère Que faire en cas de suspicion de tuberculose latente ou évolutive? La prescription d'un biomédicament, surtout pour les anti-tnfα, justifie la recherche systématique d'une tuberculose latente selon les recommandations de l AFSSAPS (Figure 1). Si cette recherche est positive, une antibioprophylaxie efficace permet d'éviter la résurgence d'une tuberculose sous biomédicament. Ce risque de réveil tuberculeux est assez caractéristique des anti-tnfα, mais il pourrait exister avec d'autres biomédicaments (anti IL-6, anti lymphocytes T). Ce risque est certainement beaucoup plus faible avec le rituximab, ce qui fait que cette molécule est largement utilisée dans les pays de forte endémie tuberculeuse. En cas de tuberculose latente, le biomédicament peut être débutée 3 semaines après le début de l antibioprophylaxie. Il convient d être vigilant quand il existe des signes évocateurs de tuberculose puisque dans 50% des cas, il s agit de tuberculoses extra-pulmonaires. La découverte d une tuberculose active nécessite l interruption immédiate du traitement et une antibiothérapie anti-tuberculeuse. L éventuelle reprise d'un biomédicament devra se discuter de manière collégiale multidisciplinaire après une antibiothérapie prolongée Que faire en cas d'apparition d'une hémopathie ou d une pathologie néoplasique? 16

17 L apparition d une néoplasie solide ou d une hémopathie maligne doit, dans tous les cas, conduire à l arrêt du traitement. La reprise d un biomédicament ne sera discutée qu au cas par cas, en l'absence de récidive locale ou de métastases après la fin des traitements à visée carcinologique. Dans ce cas, la discussion doit toujours se faire avec l oncologue ou l hématologue et après avoir informé le patient du rapport bénéfice / risque du traitement. Le rituximab peut être envisagé en cas d antécédent de lymphome B puisque c est une de ses indications. En cas d autres syndromes lymphoprolifératifs ou myéloprolifératifs, son utilisation doit être discutée avec les hématologues Que faire en cas de réaction allergique? Les réactions allergiques immédiates surviennent au cours de l administration du produit ou dans les heures qui suivent. Elles se manifestent par des frissons, des nausées, des céphalées, une éruption cutanée d allure urticarienne, un pic tensionnel, une sensation d oppression thoracique. Elles s observent essentiellement avec les molécules utilisées en perfusion. Les symptômes bénins cèdent le plus souvent au ralentissement ou à l interruption transitoire de la perfusion. Les formes sévères avec une baisse tensionnelle et des oedèmes des muqueuses respiratoires peuvent nécessiter une corticothérapie et des mesures de réanimation. Après une réaction sévère, la poursuite du traitement sera définitivement interdite. Les réactions d hypersensibilité retardée qui surviennent dans les jours qui suivent l administration du biomédicament s apparentent à une maladie sérique. Elles ne sont pas observées pour toutes les molécules. Elles peuvent se manifester par une fièvre, des arthromyalgies, une éruption cutanée, des céphalées et des nausées, des oedèmes de la face et des mains Elles sont rares lors de la 1 ère perfusion, mais surviennent volontiers à la reprise du traitement, après une période d interruption. Leur apparition est corrélée à la présence d anticorps dirigés contre le biomédicament. Dans les formes sévères, il convient d hospitaliser le patients, pour éliminer une infection. Ces réactions retardées contre indiquent la poursuite et la reprise du traitement en cause. Les réactions cutanées au point d injection surviennent lors de l utilisation des biomédicaments par voie sous cutanée. Il s agit de réactions inflammatoires locales au point d injection qui peuvent durer quelques jours. Elles sont surtout observées en début de traitement et disparaissent souvent progressivement. Elles ne justifient ni l arrêt du traitement, ni la réalisation d examens complémentaires. On peut proposer un anti-histaminique ou une corticothérapie locale. Quelques conseils d utilisation permettent de réduire ces réactions : laisser le produit 15 à 30 min à température ambiante avant l injection, et l injecter lentement (en 1 min environ) Que faire en cas de réaction inflammatoire paradoxale? Des réactions inflammatoires paradoxales sous biomédicament (surtout sous anti-tnfα) ont été décrites, en particulier l aggravation ou l apparition d un psoriasis, d'une uvéite ou d'une maladie 17

18 de Crohn. Ce type de réactions est beaucoup plus rare avec les autres biomédicaments. La conduite à tenir dépend de l importance des lésions, de l activité de la pathologie traitée et de la possibilité de changer de molécule. Le plus souvent, ces manifestations peuvent régresser spontanément ou avec l aide d un traitement local, et ne nécessitent pas l arrêt du biomédicament. En cas de manifestation plus sévère, il est indispensable de réévaluer l indication du traitement et/ou d envisager un changement de molécule Que faire en cas d'apparition de manifestations auto-immunes? Les biomédicaments sont indiqués dans certaines maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus), mais exceptionnellement, les anti-tnfα peuvent induire des manifestations auto-immunes. Ces effets «paradoxaux» sont plus rares avec les autres biomédicaments. Sous anti-tnfα, l apparition de signes cliniques d allure lupique (érythème des zones photoexposées, engelures, sérites ), de vascularites ou de signes de démyélinisation nécessite un avis spécialisé. Contrairement à ces signes cliniques très rares, l apparition, sous anti-tnfα, d auto-anticorps est un phénomène fréquent et précoce, quelle que soit la pathologie motivant le traitement. Ces modifications biologiques n ont, le plus souvent, aucune traduction clinique et ne semblent pas avoir de conséquence sur l efficacité du traitement Que faire en cas d'apparition de pathologie cardiovasculaire? L hypertension artérielle, les anomalies du bilan lipidique le diabète seront corrigés et l'arrêt du tabac devra être obtenu, dans la mesure du possible. En cas de symptômes d insuffisance cardiaque décompensée ou de syndrome coronarien, le traitement doit être interrompu immédiatement et le patient adressé en urgence en hospitalisation dans une unité de cardiologie Que faire en cas de désir ou de survenue de grossesse? La programmation d une grossesse doit se faire en fonction des traitements, mais aussi et surtout de l activité de la maladie. Dans l'état actuel des connaissances, les biomédicaments doivent être arrêtés avant la conception et sont contre indiqués pendant la grossesse (Tableau II). Pour les anti-tnfα, qui sont les plus utilisés, l'expérience actuelle autorise à n'arrêter le biomédicament qu'une fois la grossesse confirmée, voire si la maladie maternelle le justifie de poursuivre ce traitement jusqu'au troisième trimestre de la grossesse. Après le 6 ème mois, il faut arrêter le traitement pour éviter un passage transplacentaire périnatal de la molécule qui pourrait augmenter le risque d'infection néonatale. 18

19 L allaitement maternel n est pas recommandé sous biomédicament car la plupart des biomédicaments passent dans le lait. Des données pratiques plus approfondies sont disponibles sur le site du Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) : Que faire en cas de voyage? Les patients sous biomédicament peuvent voyager, mais certaines précautions doivent être prises, notamment en ce qui concerne les vaccinations (Tableau III) Que faire en cas de vaccinations? La gestion des vaccinations est un point particulièrement important avant de débuter le biomédicament et sous traitement (Tableau IV) Que faire en cas de chirurgie? Un geste chirurgical sous biomédicament expose au risque infectieux et/ou à un retard de cicatrisation. La durée d arrêt des biomédicaments avant une chirurgie varie en fonction de leur demi-vie et doit être au minimum de 5 fois la demi-vie du produit (Tableau V), mais aussi du type de chirurgie, des comorbidités du patient (diabète), et des autres traitements en cours (antiinflammatoires, corticoïdes). La reprise du traitement n est autorisée qu après cicatrisation complète en l'absence d infection. Lorsque le geste chirurgical ne peut pas être différé, il est recommandé : d arrêter le traitement ; de discuter une antibioprophylaxie en cas de chirurgie à risque septique ; de surveiller de façon étroite l apparition de signes infectieux en post-opératoire Que faire en cas de soins dentaires? Un biomédicament ne doit être débuté qu après traitement des éventuelles portes d entrée infectieuses bucco-dentaires. En cas de soins usuels (caries, détartrage), il n est pas justifié d interrompre le traitement, mais on peut proposer une antibioprophylaxie. En cas de soins à risque infectieux (abcès, granulome apical, extraction dentaire), il est recommandé d interrompre le traitement comme pour une chirurgie programmée et de réaliser 19

20 une antibioprophylaxie. Pour l implantologie, il n y a pas d indication formelle à arrêter le biomédicament, mais il existe au moins en théorie un risque infectieux accru. 4.3 Les principes généraux de prévention et de gestion pratique des biomédicaments La formation des médecins généralistes est indispensable, même s'ils ne sont pas prescripteurs. Cela peut être assuré par des médecins experts libéraux et/ou hospitaliers des disciplines concernées. Des échanges d'informations peuvent être organisés lors de consultations ou de réunions de formation. L'éducation thérapeutique du patient est un concept récent qui permet de responsabiliser le patient dans les démarches diagnostiques et thérapeutiques de sa maladie. Ce système est basé sur un apprentissage ainsi que des évaluations sur les acquis des patients, permettant une meilleure adhésion aux stratégies thérapeutiques et donc une meilleure observance. Le fait «d'éduquer» les patients permet aussi de réduire les effets indésirables sévères sous traitement. 5 Documents relatifs à l utilisation des biomédicaments Différents documents sont disponibles pour aider le praticien dans la connaissance des biomédicaments : Des fiches pratiques détaillées et argumentées concernant tous les biomédicaments commercialisés sont disponibles en accès libre sur le site du Club Rhumatismes et Inflammation (CRI) : Le CRI, dont l'une des fonctions majeures est d'assurer une meilleure utilisation des biomédicaments, organise des colloques et des formations (diplôme universitaire sur internet). Ce groupe scientifique a pour but d'établir avec l'has des fiches pratiques des biomédicaments dont la 1ère version sera mise à disposition en Des renseignements pour les patients et les médecins sont disponibles sur le site de la Société Française de Rhumatologie : Des courriers d information standardisés ont été développés pour les médecins traitants ayant des patients sous biomédicament. Ils peuvent faire office de compte rendu d hospitalisation pour les molécules administrées en perfusion. Des documents ont été élaborés pour les patients avec l aide de l industrie pharmaceutique, comportant des informations sur l utilisation pratique des biomédicaments, ainsi que des ressources matérielles pour la collecte des seringues et déchets médicaux. Différentes associations de patients font du partage d'information et d expérience entre patients. 6 Conclusion Les progrès de l'immunologie et des biotechnologies ont permis d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques toujours plus pertinentes. Les perspectives sont enthousiasmantes!!! 20