ANDRIANJAFISON Francia

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1 ANDRIANJAFISON Francia PLACE DE LA CORTICOTHERAPIE DANS LA PRISE EN CHARGE DES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES : REALITES ET PERSPECTIVES A ANTANANARIVO Thèse de Doctorat en Médecine

2 2 UNIVERSITE D ANTANANARIVO FACULTE DE MEDECINE Année 2013 N : PLACE DE LA CORTICOTHERAPIE DANS LA PRISE EN CHARGE DES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES : REALITES ET PERSPECTIVES A ANTANANARIVO THESE Présentée et soutenue publiquement le 10 Janvier 2013 A Antananarivo Par Mademoiselle ANDRIANJAFISON Francia Née le 19 Août 1988 à Antananarivo Pour obtenir le grade de DOCTEUR EN MEDECINE (Diplôme d Etat) MEMBRES DU JURY Président : Professeur RAPELANORO RABENJA Fahafahantsoa Juges: Professeur RANDRIAMAROTIA Willy Professeur RANDRIA Mamy Jean De Dieu Rapporteur : Docteur RALANDISON Dimby Stéphane

3 3 SOMMAIRE Introduction... 1 Revue de la littérature... 3 A. Les rhumatismes inflammatoires chroniques Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Lupus érythémateux disséminé (LED) Arthrite juvénile idiopathique (AJI) Goutte Rhumatisme psoriasique Sclérodermie systémique Rhumatisme inflammatoire chronique indéterminé (RICI) B. Cout de la prise en charge des RIC à Madagascar C. La corticothérapie au long cours Méthodologie A. Objectifs B. Type et cadre d étude C. Population d étude D. Critères de sélection Critères d inclusion Critères d exclusion E. Paramètres à évaluer Définition des paramètres Tableau des variables Résultats A. Résultat de recrutement B. Paramètres démographiques Répartition selon l âge et le genre Répartition selon le secteur d activité et l habitation C. Aspect clinique des pathologies retrouvées... 47

4 4 1. Délai d évolution de la maladie Répartition des RIC D. Usage de la corticothérapie Avant la 1 ère consultation en Rhumatologie Durant le suivi en Rhumatologie, CHU HJRB Réponse clinique à la corticothérapie Facteurs intervenant dans la perte de vue dans la PR Complications imputables à la corticothérapie Discussions A. Aspect épidémio-clinique des RIC à Antananarivo et usage de la corticothérapie Type des RIC RIC et genre RIC et âge Profession des patients et coût de la prise en charge Les patients perdus de vue B. Usage de la corticothérapie dans la littérature et son adaptabilité dans le contexte malgache C. Les complications majeures imputables à la corticothérapie Insuffisance surrénalienne (IS) post-corticothérapie Fractures pathologiques HTA et diabète Les infections graves Suggestions Conclusion Bibliographie SUMMARY RESUME... 80

5 5 LISTE DES TABLEAUX Tableau I : Niveau d activité de la PR selon le score DAS Tableau II: Critères diagnostiques de l ACR/EULAR 2009 pour le diagnostic d une PR débutante... 6 Tableau III: Critères de New York modifiés pour la classification de spondylarthrite ankylosante Tableau IV: Critères d Amor dans le diagnostic des spondylarthropathies (12) Tableau V : Critères diagnostiques du LED selon ARA Tableau VI: Critères de classification de l AJI selon l ILAR Tableau VII: Critères de classification diagnostique selon «classification criteria for psoriatic arthritis» (CASPAR) Tableau VIII : Les critères de prédiction de l évolution vers une polyarthrite rhumatoïde (critères de Leiden 2) Tableau IX: Évaluation du coût direct des moyens diagnostiques et thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde, exprimée en fonction du SMIC malgache (salaire minimal) Tableau X: tableau des variables Tableau XI: place de la corticothérapie par rapport aux traitements de fond conventionnels... 51

6 6 LISTE DES FIGURES Figure 1: Critères ASAS dans le diagnostic d une spondylarthrite axiale Figure 2:Critères ASAS dans le diagnostic des spondylarthrites périphériques Figure 3: Image radiologique d une main de Jaccoud : déformation de la main sans lésions structurales radiologiques Figure 4: répartition de la population selon le genre Figure 5: répartition de la population selon l âge Figure 6: répartition des secteurs de travail des patients Figure 7: type de pathologies recensées Figure 8: répartition des molécules administrées avant la consultation spécialisée Figure 9: traitements de fond conventionnels utilisés Figure 10 : réponse therapeutique entre les deux premières consultations Figure 11: comparaison entre les paramètres démographiques des patients suivis et des patients perdus de vue Figure 12: comparaison des profils cliniques et évolutifs entre les patients suivis et les patients perdus de vue Figure 13: répartition des complications d une corticothérapie au long cours... 55

7 7 LISTE DES ABBREVIATIONS % Pourcent Euro µmol Micromolle Ac Anticorps ACPA Anti-citrullinated Anti-body ACR American College of Rheumatology ADA Adalimumab ADN Acide Désoxy-ribo-Nucléique AINS Anti-inflammatoire non stéroidien AIS Anti-inflammatoire stéroidien AJI Arthrite juvenile idiopathique ANA Anticorps anti-nucléaire ASAS Assessment of Spondylarthritis international Society BeST Behendel Stratagien Study CASPAR Classification criteria for psoriatic arthritis CCP Cyclic citrullin peptid CHU Centre Hospitalier Universotaire COBRA Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis CRP C reactive Protein DAS Disease Activity Score DMO Densité minérale osseuse ETN Etanercept EULAR European League Against Rheumatism EVA Echelle Visuelle Analogique FR Facteurs Rhumatoides FRAX Fracture Risk Assessment Tool g Gramme G/l Giga par Litre HAQ Health Assessment Questionnaire

8 8 HAS HLA HTA IL ILAR IMPROVED IRM IS JRB kg LES MAP mg MTX NAD NAG NF NFκB OMS PKC PR RICI SAM SMIC Spa TICORA TNF VS Haute Autorité de la Santé Human Leucocyte Antigen Hypertension artérielle Interleukin International League Against Rheumatism Induction Therapy with Methotrexate and Prednisone in Reumatoid Or Very early arthritic Disease Imagerie Par resonance magnétique Insuffisance surrénalienne Joseph Raseta Befelatanana Kilogramme Lupus erythémateux systémique Mitogen Activated Protein Milligramme Methotrexate Nombre d articulation douloureux Nombre d articulation gonflée Numération formule sanguine Nuclear Factor Kappa B Organisation Mondiale de la Santé Protein Kinase C Polyarthrite rhumatoide Rhumatisme inflammatoire chronique indéterminé Syndrome d activation macrophagique Salaire minimum interprofessionnel de croissance Spondylarthropathie Tigh Control of Rheumatoïd Arthritis Tumoral Necrosis Factor Vitesse de sedimentation des hématies

9 1 Introduction Plusieurs pathologies inflammatoires chroniques sont suivies dans le service de Rhumatologie, CHU JRB, Antananarivo, dont la plus fréquente est la polyarthrite rhumatoïde (PR). Cependant, la prise en charge des patients connaît plusieurs difficultés tant sur le plan diagnostique que thérapeutique. Sur le plan diagnostique, il existe une difficulté d accès aux consultations spécialisées : un seul centre de référence en Rhumatologie pour tout le pays, nombre très limité de rhumatologues. De leur côté, les patients ne sont vus qu à un stade tardif de leur maladie, probablement pour de raisons sociales, démographiques et surtout économiques. Par conséquent, il est difficile d établir un diagnostic étiologique d une polyarthrite chronique qui repose sur sur des subtilités cliniques et paracliniques.. Sur le plan thérapeutique, tous les soins et médicaments sont en général payants, avec un accès et disponibilité très limités aux traitements conventionnels. Par ailleurs, le coût des médicaments et des examens biologiques influence le suivi au long cours des patients, augmentant ainsi le taux de perdu de vue. Pour toutes ces raisons, et plus de son effet anti-inflammatoire immédiat, on note à Madagascar une large utilisation et souvent mal codifiée des anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC), et dont la prescription au long cours expose à de nombreux effets indésirables potentiellement graves. Nous réalisons cette étude dans le but d évaluer la place actuelle de la corticothérapie dans le traitement des RIC à Madagascar, tout en analysant l environnement de la prise en charge de ce groupe d affection. Nous essayerons de dégager les bénéfices et effets indésirables majeurs imputés à la corticothérapie, afin de pouvoir proposer un schéma de bon usage des corticoïdes, en tenant compte du contexte réel d exercice de la Médecine dans notre pays.

10 2 Pour atteindre ces objectifs, nous allons faire en premier lieu une revue de la littérature sur les rhumatismes inflammatoires chroniques et la corticothérapie au long cours, puis enchainer dans la deuxième partie avec les résultats de notre étude réalisée dans l Unité de Rhumatologie, CHU JRB Antananarivo. Nous conclurons avec la discussion et nos propositions pour un bon usage de la corticothérapie au long cours.

11 3 Revue de la littérature A. Les rhumatismes inflammatoires chroniques Ils regroupent des affections ayant en commun des manifestations articulaires évoluant depuis plus de trois mois, et dont le mécanisme physiopathologique repose sur un processus auto-immun ou auto-inflammatoire (1). Selon les manifestations cliniques et le profil évolutif, on peut classer les RIC en trois grandes catégories (2) : les rhumatismes avec atteintes structurales importantes incluant surtout la PR et la spondylarthropathie (Spa); les maladies systémiques donnant une polyarthralgie comme le lupus érythémateux systémique (LES), la sclérodermie, le rhumatisme psoriasique, l arthrite juvénile idiopathique enfin les rhumatismes divers dont la goutte, les arthrites réactionnelles et les RIC indéterminés. 1. Polyarthrite rhumatoïde a) Définition C est une affection auto-immune chronique évoluant par poussée, entrainant une destruction articulaire progressive, avec des répercussions fonctionnelles, sociales, psychologiques et professionnelles importantes. Elle se caractérise par une atteinte symétrique associant un gonflement articulaire secondaire à une synovite ou à un épanchement intra-articulaire, une douleur d horaire inflammatoire et une raideur matinale. (3) La PR est de loin la plus fréquente des RIC. Sa prévalence est de 1% en Europe, à prédominance féminine avec un sex ratio de 1/3. L âge de début de la maladie se situe entre 35 à 70 ans. La PR peut être évaluée selon son évolutivité, sa gravité structurale ou fonctionnelle, et sa durée d évolution. Selon son évolutivité, une PR peut être dite active, en rémission, évolutive ou grave. (3)

12 4 (1) Evaluation de l activité de la PR Elle est mesurée à travers le Score DAS28 (tableau I). Il s agit des critères proposés par l EULAR, dont les principaux paramètres sont le nombre d articulations douloureuses et de synovites, l appréciation globale du patient sur son état de santé, et la vitesse de sédimentation des hématies. Tableau I : Niveau d activité de la PR selon le score DAS 28 Niveau d activité Score DAS 28 PR en rémission 2,6 PR de faible niveau d activité 3,2 PR active 3,2 PR modérément active 3,2 à 5,1 PR très active 5,1 DAS: Disease Activity Score; PR: Polyarthrite rhumatoïde (2) PR sévère Elle est définie par la présence d un seul des critères suivants : Progression de lésions structurales en imagerie Présence de manifestations systémiques Handicap fonctionnelle avec un score HAQ 0,5. Ce score évalue le statut fonctionnel du patient la semaine précédente. Il concerne 8 domaines d activité de la vie quotidienne dont s habiller et se préparer, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre et attraper, préhension et autres activités. (3) PR évolutive C est une PR active avec progression structurale ou fonctionnelle dans le temps.

13 5 La gravité structurale est définie par la présence d érosions précoces en imagerie, d un syndrome inflammatoire biologique important, la présence du facteur rhumatoïde et d anticorps anti peptides citrullinés. La gravité fonctionnelle est définie par un score DAS28 et un score HAQ élevé. Selon la durée d évolution, on peut classer la PR en 3 catégories (4): PR récente évoluant moins de 6 mois PR d évolution intermédiaire entre 6 et 24 mois PR d évolution tardive si datant de supérieur à 24 mois b) Critères diagnostiques (1) PR à la phase initiale Le diagnostic de PR au stade initial est particulièrement difficile du fait de l absence de signes spécifiques de la maladie (1) (5). Il faut rassembler les éléments cliniques, biologiques et radiographiques pour pouvoir poser le diagnostic et instaurer précocement le traitement de fond. La phase de début se manifeste habituellement par une oligo ou polyarthrite bilatérale et symétrique, avec souvent une atteinte au niveau des métacarpo-phalangiennes et interphalangiennes proximales, ce tableau corrélé à un syndrome inflammatoire biologique non spécifique marqué par une augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) des hématies et du taux de protéine C réactive (CRP). Néanmoins, de nouveaux critères ont été posés par l ACR/EULAR (tableau II) en 2009 pour poser le diagnostic de PR débutante, afin de pouvoir introduire un traitement de fond précoce chez les patients susceptibles de développer la maladie. (6) (7)

14 6 Tableau II: Critères diagnostiques de l ACR/EULAR 2009 pour le diagnostic d une PR débutante Paramètres A- Atteintes articulaires 1 grosse articulation 2 à 10 grosses articulations 1 à 3 petites articulations (avec ou sans atteinte de grosse articulation) 4 à 10 petites articulations (avec ou sans atteinte de grosse articulation) Supérieur à 10 articulations (au moins une petite articulation) Score B- Sérologie FR négative et ACPA négative FR faiblement positif (1 à 3 fois normale) ou ACPA faiblement positif (1 à 3 fois normale) FR fortement positif ( 3 fois normale) ou ACPA fortement positif ( 3 fois normale) C- Durée à 6 semaines à 6 semaines 0 1 D- Syndrome inflammatoire CRP normale ou VS normale CRP anormale ou VS anormale 0 1

15 7 Les patients éligibles pour cette classification sont ceux qui présentent au moins une articulation avec synovite clinique certaine (gonflement), ou des synovites non expliquées par d autres pathologies. Un score supérieur ou égal à 6 est nécessaire pour poser le diagnostic de PR. (7) (2) Critères de suivi L activité clinique sera évaluée à travers : le nombre d articulations douloureuses (NAD) le nombre d articulations gonflées (NAG) la durée de la raideur matinale le niveau global évalué par le patient grâce à l échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur le niveau global d activité évalué par le médecin Ensuite, il y a les critères biologiques qui sont la vitesse de sédimentation et le taux de la protéine C réactive. Enfin, il y a le calcul du score DAS 28 qui est un paramètre essentiel que ce soit lors du bilan initial ou au cours du suivi du patient. c) Traitement (1) Buts Les principaux objectifs du traitement de la PR sont, en premier lieu, de contrôler l activité de la maladie, et si possible d obtenir une rémission complète. Ensuite, le traitement vise à réduire la douleur, à prévenir ou limiter les destructions articulaires, et surtout à améliorer la qualité de vie du patient. (8) (2) Moyens (a) Traitements médicamenteux Pour y parvenir, les traitements de fond ayant un effet structural doivent être instaurés très tôt, dès la confirmation du diagnostic.

16 8 En absence de contre-indication, il est recommandé d initier le traitement de fond avec le Méthotrexate en monothérapie, qui est le gold standard dans la prise en charge de la PR. La posologie est de 0,3mg/kg/semaine, en débutant avec une dose de 15mg/semaine (2). On augmente la dose par palier de 4 à 8 semaines jusqu à une dose maximale de 25mg/semaine. Les traitements de fond agissent de manière différée, et doivent donc être associés à un traitement à visée symptomatique pendant les premières semaines. Une corticothérapie peut être introduite à une dose de 0,15 mg/kg/j, sans dépasser 10mg/j, en utilisant un corticoïde à demi-vie courte par voie orale telle que le Prednisone. Une injection intra-articulaire est indiquée en cas d inflammation persistante mono ou oligoarticulaire, notamment au niveau des grosses articulations. On utilise un corticoïde retard, en privilégiant l hexacetonide de triamcinolone. L hydroxychloroquine (PLAQUENIL*) à la dose de 400 à 600mg/jour est un autre traitement d action lente, agissant sur la douleur et n ayant pas d effet structural. Comme la corticothérapie, il doit toujours être associé à un autre traitement de fond. D autres traitements de fond sont proposés en alternative en cas de contre-indications ou d intolérance au méthotrexate. Ces molécules sont : le léflunomide (ARAVA), à la dose de 20mg/jour, sans réaliser une dose de charge ou le sulfasalazine (SALAZOPYRINE) à la dose de 1g/jour, en augmentant par palier hebdomadaire jusqu à 2 à 3 g/jour. Les autres traitements de fond appartiennent à la classe des biothérapies qui agissent de manière ciblée sur la réponse immunitaire. Ils regroupent : les anti-tnf alpha : l infliximab (INF), l adalimumab (ADA), et l etanercept (ETN) les autres biothérapies en deuxième intention: abatacept, anakinra, rituximab.

17 9 (b) Traitements non médicamenteux Ils font appel aux moyens physiques comme la kinésithérapie, l ergothérapie, la balnéothérapie, ceux visant à réduire l état douloureux et à aider le patient à reprendre ses activités quotidiennes tels l exercice de rééducation et de réadaptation fonctionnelle. Ensuite, il y a l éducation thérapeutique et l entretien psychologique qui permettront au patient de connaître et de comprendre sa maladie. Par conséquent, elle favorise l amélioration de la qualité de vie du patient en le rendant acteur dans le traitement de sa pathologie à travers les exercices, les mesures d économies articulaires, et surtout l observance thérapeutique (2) (9). (3) Indications Avant la mise en route du traitement, il est primordial d évaluer la sévérité initiale de la maladie en cherchant les facteurs de mauvais pronostiques dont : Le nombre d articulation douloureuse et d articulation gonflée L intensité du syndrome inflammatoire La présence d anticorps anti-peptide citrulliné (anti-ccp) La présence de facteur rhumatoïde Présence d érosion en imagerie Un score DAS 28 3,2 Un score HAQ 0,5 Selon les recommandations de l ACR 2008, pour une PR débutante, sans signe de sévérité ni facteurs de mauvais pronostic, on introduit le méthotrexate seul comme traitement de fond, associé à une corticothérapie à courte durée et avec une dose minimale efficace. En cas d intolérance ou de contre-indication au méthotrexate, on utilise le léflunomide ou le sulfasalazine (4). Pour une PR active sévère d emblée ou avec signes de mauvais pronostic, on opte immédiatement pour l association de traitement de fond comme :

18 10 Méthotrexate avec l hydroxychloroquine, ou avec le sulfasalazine, ou avec le léflunomide Ou sulfasalazine plus hydroxychloroquine L association méthotrexate avec sulfasalazine et hydroxychloroquine peut être indiquée devant une PR sans facteur de mauvais pronostic mais avec un degré d activité assez élevé. Enfin, le recours à la biothérapie dépend de l inefficacité du traitement initial et de la gravité de la maladie (2) (4). L arrêt du traitement de fond n est pas encore uniformisé par un consensus, mais on peut y penser en cas de PR en rémission persistante au-delà de 12 mois. La première mesure à faire est de stopper les corticoïdes, ensuite de diminuer progressivement la dose de la biothérapie tout en gardant les traitements de fond classiques (10). Les moyens non médicamenteux sont toujours recommandés dans la prise en charge de la PR (2) (9). 2. Spondylarthrite ankylosante a) Définition La spondylarthropathie est un groupe de RIC, caractérisée par une inflammation du squelette axial, une atteinte asymétrique des articulations des membres inférieurs, des enthésites, des manifestations extra-articulaires typiques et la présence d une part génétique dans l étiologie de la maladie (11).Elle est le deuxième RIC le plus fréquent après la PR. Le diagnostic est souvent posé à un stade tardif de la maladie, surtout pour la spondylarthrite ankylosante.

19 11 b) Critères diagnostiques Différents critères ont été posés pour le diagnostic des spondylarthropathies, dont la spondylarthrite ankylosante est le chef de fil. Les plus utilisés sont le critère de New-York modifié (tableau III) et le critère d Armor (tableau IV). (12)

20 12 Tableau III: Critères de New York modifiés pour la classification de spondylarthrite ankylosante Critères Cliniques Caractéristiques Douleur lombaire et raideur depuis plus de 3 mois, améliorées par l exercice, mais non calmées par le repos Limitation de mobilité du rachis lombaire dans le plan sagittal et frontal Limitation de l expansion thoracique comparée aux valeurs normales corrigées pour l âge et le sexe Radiologique Sacroiléite grade 2 bilatérale ou sacroiléite grade 3 4 unilatérale La spondylarthrite est définie en présence du critère radiologique associé à au moins un critère clinique. La spondylarthrite ankylosante est probable en présence de trois critères cliniques ou en cas de présence du critère radiologique isolé. Les 4 stades de classification de Forestier permettent de matérialiser les images radiologiques de sacroiléite (1) : - Stade I: élargissement et flou de l interligne - Stade II: irrégularité des berges et aspect en «timbre de poste» - Stade III: condensation bilatérale et symétrique des sacro-iliaques - Stade IV: ankylose de l articulation sacro-iliaque

21 13 Tableau IV: Critères d Amor dans le diagnostic des spondylarthropathies (12) Paramètres Présence ou antécédents de signes cliniques Douleurs nocturnes lombaires ou dorsales et/ou raideur matinale lombaire ou dorsale Oligo-arthrite asymétrique Douleurs fessières sans précision, douleurs fessières à bascule Doigt ou orteil en saucisse Talalgie ou tout autre enthésiopathie Iritis Urétrite non gonococcique ou cervicite moins d un mois avant le début d une arthrite Diarrhée moins d un mois avant une arthrite Présence ou antécédents de psoriasis et/ou de balanite et/ou d entérocolopathie chronique Signes radiologiques Sacroiléite (stade 2 si bilatérale ou stade 3 si unilatérale) Terrain génétique Présence de l antigène B27 et/ou antécédents familiaux de pelvispondylite, de syndrome de Reiter, de psoriasis, d uvéite, d entérocolopathie chronique Score 1 2 1(2) Réponse au traitement Amélioration en 48 heures des douleurs par anti-inflammatoires et/ou rechute rapide (48 heures) des douleurs à leur arrêt 2 Un score supérieur ou égal à 6 permet de poser le diagnostic de spondylarthropathie. Enfin, il y a les critères établis par le groupe Assessment of Spondylarthritis international Society (ASAS), qui met en exergue la place de l IRM dans le diagnostic précoce des spondylarthrites axiales (figure 1) au stade dit «pré radiologique», et des spondylarthrites périphériques (figure 2).

22 14 Pour poser le diagnostic de Spa à l IRM, il faut trouver à l IRM des lésions inflammatoires actives de l articulation sacro-iliaque, telles que l œdème osseux ou des signes d ostéite à la séquence T1 gadolinium, et dont la localisation est typique, c'est-à-dire au niveau de l os sous-chondral ou péri articulaire. Manifestations axiales prédominantes (rachialgie 3 mois et âge 45 ans), avec ou sans manifestations périphériques Sacroiléite + 1 critère de SpA OU HLA B critères de SpA Critères de SpA - Lombalgies inflammatoires - Arthrite - Enthésites - Uvéite - Dactylite - Psoriasis - MICI - Réponse aux AINS - Antécédent familial de SpA - HLA-B27 - CRP élevée Figure 1: Critères ASAS dans le diagnostic d une spondylarthrite axiale

23 15 Manifestations uniquement périphériques Arthrite ou enthésites ou dactylite chez un patient 45 ans + Plus d un élément parmi: - Uveite - Psoriasis - Maladie inflammatoire chronique de l intestin - Infection pouvant être responsable d une arthrite réactionnelle - Présence de HLA-B27 - Sacroiléite à l IRM Ou uu uu Au moins 2 éléments parmi : - Arthrite - Enthésites - Dactylite - Lombalgie inflammatoire - Antécedents familiaux de spondylarthrite Figure 2:Critères ASAS dans le diagnostic des spondylarthrites périphériques c) Traitement : (11) Selon la recommandation de l ASAS/EULAR, le traitement de première ligne est constitué par l administration d'un AINS durant deux semaines en absence de contreindications, ceci associé à des moyens non pharmacologiques tels que les exercices physiques, la physiothérapie, sans oublier l éducation thérapeutique du patient. En cas d inefficacité de ce premier traitement, il est recommandé d essayer un autre AINS à pleine dose. Les traitements de fond conventionnels en rhumatologie comme le méthotrexate, le sulfasalazine, et le léflunomide n a d intérêt que dans les atteintes périphériques

24 16 prédominantes. La corticothérapie se limite aux injections intra-articulaires de cortisone sous forme de traitement d appoint. Un patient présentant un haut degré d activité de SpA, avec atteinte axiale majeure et résistant à un traitement bien conduit avec un AINS, est une indication d utilisation des anti-tnf alpha. 3. Lupus érythémateux disséminé (LED) a) Définition (13) C est une maladie auto-immune non spécifique d organe évoluant par poussée et caractérisée par d anticorps antinucléaire (ANA) et d anticorps anti-adn natif. Il atteint surtout la femme en âge de procréer, avec un sex ratio de 1 sur 9, et une forme pédiatrique dans 5 à 10% des cas. La gravité de la maladie réside sur les atteintes multiviscérales, notamment rénale. Les signes d appel sont dominés par les manifestations cutanéo- articulaires dans un cas sur deux. b) Diagnostic (1) Critère diagnostique Ils sont définis par les critères révisés par l ACR en 1997 (14) (tableau V)

25 17 Tableau V : Critères diagnostiques du LED selon ARA 1997 Critères 1. Eruption malaire 2. Eruption discoïde 3. Photosensibilité 4. Ulcérations buccales 5. Arthrite 6. Sérite 7. Atteintes rénales 8. Troubles neurologiques 9. Troubles hématologiques 10. Troubles immunologiques 11. Anticorps antinucléaires Définition -Erythème malaire fixe, plat ou surélevé -Plaques érythémateuses surélevées avec des squames kératosiques et des bouchons folliculaires ; des cicatrices atrophiques peuvent se former dans des lésions plus anciennes -Eruptions cutanées inhabituelles au soleil signalées dans les antécédents ou constatées par le médecin -Ulcérations buccales ou nasopharyngées, généralement indolores -Oligo ou polyarthrite périphérique non érosive, douloureuse, avec un gonflement ou un épanchement -Pleurésie ou péricardite -Protéinurie persistante > 0,5 g/24h ou > 3+ ou Cylindrurie de tout type -Convulsion ou psychose en absence d autres causes évidentes -Anémie hémolytique -Leucopénie 4G/l -Lymphopénie 1,5G/l -Thrombopénie 100G/l -Ac anti-adn, Ac anti-sm, Ac anti-phospholipides (présence d anticoagulant lupique, faux positif à la sérologie syphilitique) -Augmentation anormale du titre dosé par immunofluorescence, en absence de médicament pouvant induire un syndrome lupique

26 18 (2) Manifestations rhumatologiques du LED Les manifestations articulaires sont fréquentes et souvent inaugurales. Elles sont présentes dans 80% des cas au moment du diagnostic. Il s agit d une polyarthralgie bilatérale et symétrique dans les formes aigues. Elles sont parfois chroniques, réalisant trois aspects principaux : soit une synovite non destructrice et non déformante ; soit une ténosynovite associée à une rupture tendineuse, donnant l arthropathie déformante type main ou pied de Jaccoud ; soit plus rarement une arthrite déformante avec destructions articulaires (13) (figure 3). Figure 3: Image radiologique d une main de Jaccoud : déformation de la main sans lésions structurales radiologiques. c) Traitement Il vise à court terme à assurer le confort du patient, et à long terme à éviter les épisodes de poussées et à limiter les atteintes d organe. (13) Le traitement de fond repose sur l utilisation des antipaludéens de synthèse comme l hydroxychloroquine à la dose de 7mg/kg ou de chloroquine à la dose de 3,5 mg/kg, associé à un AINS à visé anti-thrombotique, dont le plus utilisé est l aspirine. Les formes sévères avec atteinte viscérale sont des indications d utilisation de corticoïde à faible dose ou en bolus. L utilisation des immunosuppresseurs est recommandée en cas d atteinte rénale ou neurologique (15).

27 19 L usage da la corticothérapie est très fréquente, notamment dans les atteintes rénales où on prescrit un bolus de méthylprednisolone, suivi d une dose journalière allant de 0,5 à 1 mg/kg par jour. 4. Arthrite juvénile idiopathique (AJI) a) Définition L AJI est une arthrite de mécanisme inconnu le plus fréquent chez l enfant. Elle est définie par l International League of Associations for Rheumatology (ILAR) comme une atteinte d au moins une articulation, durant un minimum de six semaines, et survenue avant le 16 ème anniversaire de l enfant. Sa prévalence varie de 5 à 18 sur enfants par an, dont la forme oligo articulaire est la plus fréquente. (16) b) Critères de classifications Les critères utilisés actuellement sont ceux définis par l ILAR en 1997 (tableau VI), où on distingue sept sous-groupes d arthrite selon la présentation clinique, la présence de facteur rhumatoïde (FR), et d anticorps antinucléaire (16) (17) (18).

28 20 Tableau VI: Critères de classification de l AJI selon l ILAR 1997 Forme clinique Critères Critères d exclusion Forme oligoarticulaire 1 à 4 articulations pendant les 6 premiers mois Abcde Pérsistante 4 articulations atteintes au bout de 6 mois Étendue 5 articulations atteintes Forme polyarticulaire FR négatif Forme polyarticulaire FR positif 5 articulations dans les 6 premiers mois FR doit être négatif Arthrite 5 articulations dans les 6 premiers mois de la maladie. Le FR doit être positif dans les trois derniers mois. Abcde Abce Enthésites avec arthrite Arthrite + enthésite ou arthrite ou enthésite associée à 2 des critères suivant : Douleur des sacroiliaques et/ou douleur lombaire inflammatoire Presence du HLA B27 Histoire de spondylite ankylosante, enthésite avec arthrite, sacroiléite avec maladie inflammatoire digestive, syndrome de Reiter ou uvéite antérieure aigue chez un parent du 1er degré Uvéite antérieure aigue Début chez un garçon de plus de 6 ans ade Forme psoriasique Arthrite et psoriasis ou une arthrite et au moins 2 des critères suivant : dactylite, ongles ponctués et/ou onycholyse, psoriasis chez un parent du 1er degré. Bcde

29 21 L AJI est dite indifférenciée quand aucune forme ne concorde avec la présentation clinique du patient, ou quand le patient présente des caractéristiques appartenant à une ou plusieurs catégories. Les critères d exclusion de l AJI cités dans le tableau VI sont : a. Psoriasis ou histoire de psoriasis chez le patient ou un parent du 1er degré b. Arthrite chez un garçon >6 ans, HLA B27+ c. Spondylite ankylosante, enthésite avec arthrite, sacroiléite avec maladie inflammatoire digestive, syndrome de Reiter ou uvéite antérieure aigue ou histoire d un de ces troubles chez un parent du 1er degré d. FR positif au moins 2 fois à 3 mois d intervalle e. Symptômes systémiques chez le patient. L évolution sera marquée par une rémission dans 50% des cas. La maladie persiste à l âge adulte dans 50% des cas. La complication la plus fréquente est l uvéite antérieure chronique, avec risque de cécité, survenue surtout dans les formes oligoarticulaires avec anticorps antinucléaire positif. Ensuite, il y a le syndrome d activation macrophagique (SAM), complication fatale associée à la forme systémique d AJI. Enfin, il y a les séquelles, en premier lieu le retard de croissance lié à l inflammation chronique, et aggravé par l utilisation de corticostéroïde. En second lieu l ostéoporose survient à un stade évolué du traitement associant corticostéroïde et MTX. (18) c) Traitement L objectif principal du traitement est de contrôler l inflammation chronique afin de réduire les dommages potentiels sur le cartilage des enfants en croissance. Reconnaître la maladie tôt et traiter agressivement sont les 2 éléments clés pour éviter le retentissement fonctionnel de la maladie et assurer une qualité de vie adéquate à l enfant (16) (18). Les AINS sont utilisés en première intention au stade de début pour toutes les formes d AJI.

30 22 L injection intra-articulaire de corticoïde est ensuite indiquée dans les formes oligoarticulaires résistantes aux AINS. Le traitement de choix est la triamcinolone hexacetonide à la dose de 1 mg/kg pour les grosses articulations sans dépasser 40mg. Habituellement, un maximum de 3 injections par articulation est préconisé à un intervalle minimum de 3 à 6 mois en cas réponse non satisfaisante. Les corticoïdes par voie générale sont utilisés dans la forme polyarticulaire FR positif. La dose initiale est diminuée dès que possible souvent avec l ajout d un traitement de fond (19). Parmi les traitements de fond conventionnel, le méthotrexate a une grande efficacité surtout dans les AJI débutantes, à une dose allant de 0,3 à 0,6 mg/kg/semaine par voie orale. Une administration par voie parentérale peut se faire avec une dose plus élevée que 15mg/semaine et un effet plus rapide. Le léflunomide et le sulfasalazine sont réservés aux formes polyarticulaires résistantes à la corticothérapie et au méthotrexate. Les agents biologiques sont d utilisation plus récente chez les enfants. Les anti-tnf alpha entrent en jeux dont l étanercept est le chef de fil à la dose de 0,4 mg/kg deux fois par semaine en injections sous-cutanée. Par ailleurs, l infliximab est très efficace dans les formes avancées avec uvéite chronique. (18) La surveillance clinique et biologique doit être régulière chez tout enfant sous traitement systémique. 5. Goutte a) Définition La goutte est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus anciennement connu, caractérisé par la précipitation de cristaux d urate de sodium dans l articulation. C est l arthropathie microcristalline le plus fréquent chez l homme. Sa fréquence est de 1% de la population en Europe et aux Etats-Unis (20).

31 23 b) Critères diagnostiques Le diagnostic est simple car la goutte est un des rares RIC à avoir un signe diagnostique pathognomonique. Elle se manifeste par des accès inflammatoires aigus de certaines articulations, particulièrement la 1ère métatarso-phalangienne. Le tableau clinique sera complété par la mise en évidence des cristaux d urate dans l articulation (21). Plusieurs critères de classification ont été posés dont le plus récent est celui de l ACR en 1977 où un sujet est considéré comme ayant la goutte si : A. des cristaux d urate de sodium sont présents dans le liquide articulaire B. ou des cristaux d urate de sodium sont présents dans un tophus C. ou au moins six des 11 critères suivants : 1. plus d un accès d arthrite aiguë 2. développement maximal d inflammation articulaire en 24 h 3. accès de monoarthrite 4. rougeur péri-articulaire 5. douleur ou gonflement de la 1 ère articulation métatarso-phalangienne 6. accès inflammatoire unilatéral de la 1 ère articulation métatarso-phalangienne 7. accès inflammatoire unilatéral du tarse 8. hyperuricémie 9. gonflement articulaire asymétrique d une articulation sur une radiographie 10. image kystique sous-corticale sans érosion sur une radiographie standard 11. liquide articulaire stérile lors d un accès c) Traitement Le traitement optimal de la goutte associe des mesures non pharmacologiques et pharmacologiques. La prise en charge initiale comprend le traitement de la crise de goutte, suivi par le traitement hypo uricémiant (22). Le traitement de la crise doit être administré le plus précocement pour obtenir une meilleure réponse thérapeutique. La colchicine est le traitement de choix en première intention à une posologie forte d emblée jusqu à 3 à 4mg par jour. Une diminution progressive quotidienne est ensuite préconisée pour atteindre 1 comprimé par jour, le soir.

32 24 Tous les AINS peuvent être prescrits en absence de contre-indication. Les plus efficaces dans une crise de goutte sont le naproxène, l indométacine et le piroxicam. Un traitement local par ponction évacuatrice suivie d une infiltration cortisonique est une alternative permettant une disparition de la douleur en moins de 48 heures. Elle est particulièrement intéressante dans les formes oligo ou polyarticulaires et chez les sujets âgés et intolérants à la colchicine et aux AINS. Le traitement hypo-uricémiant est indiqué chez les patients ayant des accès répétés, une arthropathie, des tophus, ou des lésions radiographiques. L objectif principal lors de son utilisation est d obtenir une uricémie inférieure à 360µmol/l. Il doit être commencé à distance d une crise, progressivement jusqu à la dose efficace, ceci en association avec la colchicothérapie maintenue pendant au moins six mois à dose plus faible (1 mg le soir au coucher) dans le but de prévenir les crises de goutte induites par les variations de l uricémie. Cette colchicothérapie associée sera maintenue pendant un an en cas de tophus. L allopurinol, inhibiteur purinique de la xanthine oxydase, est le traitement de référence de la goutte chronique. La dose de départ est de 100mg par jour. Cette dose sera augmentée progressivement et adaptée selon l état rénal du patient (21) (22). Dans tous les cas, une mesure hygiéno-diététique est indispensable chez tout patient goutteux. Il consiste à éviter les aliments augmentant l uricémie comme la viande, l alcool, les fruits de mer, le soda. Par ailleurs, la consommation de laitage, de café, et de vitamine C réduirait le risque de développer la goutte. 6. Rhumatisme psoriasique a) Définition Le rhumatisme psoriasique est une arthropathie inflammatoire chronique qui survient chez environ 25% des patients ayant le psoriasis, et touche autant les hommes que les femmes âgés de 30 à 50 ans. Il est classé parmi les spondylarthropathies à sérologie HLA B27 négative. Les signes articulaires ne se manifestent que des mois ou des années après les symptômes cutanés chez 80% des patients ayant cette maladie (23).

33 25 b) Critères diagnostiques Le rhumatisme psoriasique est caractérisé par des gonflements, des raideurs et des douleurs articulaires. Plusieurs classifications ont été élaborées mais la plus récente est la «classification criteria for psoriatic arthritis» ou CASPAR (tableau VII), établie à partir d une étude sur un groupe de patient présentant le rhumatisme psoriasique comparé à d autres patients ayant un autre rhumatisme inflammatoire chronique (24).

34 26 Tableau VII: Critères de classification diagnostique selon «classification criteria for psoriatic arthritis» (CASPAR) Critères Preuve d un psoriasis actuel, d un antécédent personnel de psoriasis ou d une histoire familiale : -Lésion cutanée ou lésion du scalp de psoriasis diagnostiqué par un médecin à l examen physique -Antécédent de psoriasis rapporté par le patient ou un médecin -Antécédent de psoriasis rapporté par le patient ou un médecin Atteinte unguéale -Lésions de dystrophie unguéale psoriasique à l examen clinique, incluant onycholyse, ongles ponctués ou hyperkératose -Absence de facteur rhumatoïde de préférence par dosage Elisa Présence ou antécedent de dactylite -Dactylite actuelle diagnostiquée par un médecin -Antécédent de dactylite reconnue par un médecin Radiographies des mains et des pieds montrant un aspect radiologique de construction osseuse Points Un patient répond aux critères CASPAR s il présente une atteinte rhumatologique inflammatoire (périphérique, axiale ou enthésite) et un score d au moins trois points. Bien noter que la présence d un psoriasis au moment de l observation compte pour deux points. c) Traitement Il est basé sur l utilisation des AINS et des traitements de fond conventionnels en rhumatologie, ainsi que des anti-tnf dans les formes sévères et résistantes aux traitements habituels (25).

35 27 Selon les recommandations de l EULAR en 2012, les AINS et les infiltrations locales de corticoïdes peuvent être utilisés à visée symptomatique face aux manifestations musculosquelettiques (26). Chez les patients ayant une maladie active (nombreuses articulations gonflées, lésions structurales et important syndrome inflammatoire biologique), un traitement de fond tel que le méthotrexate, la sulfasalazine, le léflunomide est indiqué à un stade précoce de la maladie. Le méthotrexate est le traitement de référence dans le psoriasis avec manifestations dermatologiques symptomatiques. Dans ce cas, l utilisation de corticothérapie par voie générale est à proscrire car elle peut déclencher une poussée de psoriasis cutané. L introduction des anti-tnf alpha est à envisager chez le patient présentant un rhumatisme psoriasique actif et en échec à au moins un traitement de fond, des enthésites actives et/ou dactylites et non répondeur aux AINS ou infiltrations. Exceptionnellement, on peut d emblée prescrire un traitement anti-tnf dans les formes sévères n ayant pas encore reçu un traitement de fond conventionnel, et cliniquement associées à des lésions dermatologiques étendues (25). 7. Sclérodermie systémique a) Définition La sclérodermie est une maladie auto-immune rare, faisant partie des connectivites. Elle est caractérisée par l accumulation de collagène au niveau de la peau, des viscères et des microvaisseaux. Il existe deux formes de la maladie : la forme localisée et la forme diffuse (27). b) Les manifestations rhumatologiques Les manifestations rhumatologiques sont fréquentes au cours de la sclérodermie, et inaugurales dans 25 à 90% des cas. Elles peuvent être des manifestations ostéo-articulaires à type d arthralgie inflammatoire, touchant les grosses et petites articulations ; des destructions osseuses des acro-ostéolyses ou destruction osseuse progressive des extrémités. Une autre particularité de la maladie est la présence de calcinoses cutanées

36 28 localisées surtout au niveau de la main. On peut aussi avoir des myalgies et tendinites secondaires à la perte de l élasticité de ces organes (27) (28). c) Traitement Il n y a pas de traitement qui peut modifier l évolution de la maladie. Cependant, le méthotrexate ainsi qu une corticothérapie par voie générale est introduite pour gérer les manifestations articulaires (27) (29). Elle est prescrite à une dose de 0,5 mg/kg par jour, et généralement poursuivi tout au long du suivi du patient. 8. Rhumatisme inflammatoire chronique indéterminé (RICI) Les RICI sont des rhumatismes périphériques qui ne répondent pas aux critères de classification des grands rhumatismes inflammatoires ou connectivites. Ils posent à la fois un problème de diagnostic étiologique et de prise en charge thérapeutique. Les rhumatismes inflammatoires inclassables sont fréquents et représenteraient au l ensemble des rhumatismes inflammatoires (30). moins 50 % de L évolution est souvent bénigne, mais il existe des facteurs prédictifs d évolution vers une pathologie précise telle que la PR et la spondylarthropathie (6) (tableau VIII) Tableau VIII : Les critères de prédiction de l évolution vers une polyarthrite rhumatoïde (critères de Leiden 2) Paramètres Age Sexe féminin Topographie Raideur matinale et EVA sur 10mm Nombre articulations douloureuses Nombre articulations gonflées CRP Facteur rhumatoïde Anticorps anti-ccp Nombre d années 0,02 Mains/pieds (petites articulations) Symétrique Atteinte des extrémités supérieures Atteinte des extrémités sup. et inf mm 90 Entre 4 et Entre 4 et Entre 5 et 50mg/L 51 mg/l Points 1 0,5 0,5 1 1, ,5 1 0,5 1 0,5 1,5 1 2

37 29 Score 3 : peu de risque de développer une PR à 1 an ; Score 6 : risque modéré; Score 8 : risque élevé ; Score 11 : PR diagnostiquée après un an. Il n existe pas encore de recommandation précise à propos de traitement de fond des RICI. L utilisation des AINS et de la corticothérapie dépend de la gravité initiale des symptômes. B. Cout de la prise en charge des RIC à Madagascar Le tableau IX montre l ensemble du cout direct des examens complémentaires de première intention pour orienter vers le diagnostic étiologique des RIC, tels recommandés par la HAS en 2008 (2), et des traitements les plus utilisés comme la corticothérapie et le méthotrexate. Tableau IX: Évaluation du coût direct des moyens diagnostiques et thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde, exprimée en fonction du SMIC malgache (salaire minimal) Désignation Coût/SMIC NF, VS, CRP, Facteur rhumatoïde et Ac anti-ccp 119% Radiographie suivant les recommandations de la HAS % Traitement : - Prednisone cp: 10 mg/j (1 mois) - Méthotrexate 12,5 mg/semaine (1 mois) - Rituximab 1g Leflunomide, ciclosporine, azathioprine, salazopyrine 1,2% 25% % Non disponible

38 30 Les radiographies nécessaires pour établir un bilan de gravité initiale sont la radiographie des mains et poignet de face, des pieds de face et de ¾ de grandeur normale, ainsi que de toute articulation symptomatique. C. La corticothérapie au long cours a) Définition Elle est définie par l administration d une dose supérieure ou égale à 7,5mg par jour de prednisone ou équivalent, sur une durée supérieure à trois mois. Son indication la plus fréquente est la PR (31). b) Les complications Elles apparaissent en générale après une utilisation prolongée et à dose élevée de corticoïde. Les complications les plus fréquentes sont liées aux propriétés pharmacologiques du médicament (32). Ce sont : Les effets liés à un hypercorticisme secondaire tels que l obésité tronculaire, le diabète et l hypertension artérielle, les dyslipidémies, l hypokaliémie, les myopathies et les ostéoporoses cortisoniques, pouvant aller jusqu à la survenue d une fracture pathologique par fragilité osseuse. un risque infectieux plus élevé secondaire à l état d immunodépression iatrogène les troubles digestifs dont le plus fréquent est l ulcère gastroduodénal les accidents de sevrage lors d un arrêt brutal du traitement c) Règles de prescription selon les recommandations Pour limiter la survenue des complications liées à la corticothérapie, il est recommandé d utiliser la dose minimale efficace et de tendre vers une posologie inférieure ou égale à 5 mg/j (33). Avant d instaurer une corticothérapie à faible dose, il est indispensable d effectuer une recherche de foyer infectieux, d évaluer les risques fracturaire et cardiovasculaire. Un

39 31 examen clinique complet et systématique s impose alors avant de débuter le traitement. Les paramètres à évaluer régulièrement avant et pendant l instauration de la corticothérapie sont le poids, la pression artérielle, les signes d insuffisance cardiaque, les œdèmes, la glycémie et la kaliémie. Chez les patients recevant une dose prolongée supérieure à 7,5 mg par jour de corticoïde, une supplémentation vitamino-calcique, ainsi que l introduction de biphosphonate est indiquée pour réduire le risque d ostéoporose cortisonique (31) (33) (34). Par conséquent, si on introduit une corticothérapie à faible dose au long cours, il est nécessaire d informer le patient des risques encourus (33).

40 32 Méthodologie Nous allons évaluer à travers cette étude la place de la corticothérapie dans la prise en charge actuelle des RIC, ce afin de proposer un schéma thérapeutique de bon usage des AIS dans notre pratique quotidienne. A. Objectifs Les objectifs de cette étude sont de : - Etudier l aspect épidémio-clinique des RIC et de la PR à Madagascar - Analyser les facteurs intervenant dans la perte de vue des patients - Evaluer la place actuelle de la corticothérapie dans la prise en charge des RIC - Identifier les complications majeures qui lui sont imputées B. Type et cadre d étude Il s agit d une étude rétrospective descriptive s étalant sur une période de trente six mois, allant de juillet 2008 en juillet Nous avons effectué notre étude à l Unité de Soins de Formation et de Recherche (USFR) Rhumatologie-Dermatologie et au service du Pavillon Spécial A (PSA) du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Joseph Raseta Befelatanana (JRB) d Antananarivo. Ces deux services étant les seuls centres de référence en rhumatologie à Madagascar. C. Population d étude Notre population source était constituée par les patients vus en consultation et/ou en hospitalisation dans le service de rhumatologie et au PSA. A partir de cette source, nous avons recruté les patients présentant des douleurs articulaires chroniques évoluant depuis plus de six semaines. D. Critères de sélection 1. Critères d inclusion Nous avons inclus dans notre étude tous les patients présentant des douleurs articulaires d allure inflammatoire, touchant plus de deux articulations périphériques et

41 33 évoluant depuis plus de six semaines et qui ont été mis sous corticothérapie dès la première consultation. 2. Critères d exclusion Ont été exclus les patients n ayant consulté qu une seule fois et qui n avaient donc pas d élément de suivi, surtout ceux qui n ont plus été revus après l instauration de la corticothérapie ainsi que ceux dont le diagnostic définitif ne fait pas partie des RIC. E. Paramètres à évaluer 1. Définition des paramètres Nous avons définis les paramètres à évaluer de la manière suivante : - Corticothérapie au long cours : posologie > à 7,5 mg/j d équivalent prednisone pendant une durée > 3 mois - Traitements adjuvants : traitement anti-ostéoporotique et/ou supplémentation vitamino-calcique - Patient perdu de vue : patient qui n avait plus consulté au bout de un an après le diagnostic - Complications de la corticothérapie évaluées : insuffisance surrénalienne, diabète, HTA, fracture pathologique, infection grave nécessitant une antibiothérapie par voie générale 2. Tableau des variables Il représente l ensemble des objectifs ainsi que les paramètres correspondants.

42 34 Tableau X: tableau des variables Objectifs spécifiques Paramètres à évaluer Variables Méthode de collecte de données 1) Etudier l aspect Age Ans épidémio-clinique Genre Sexe des RIC et de la PR Habitation Dans la région à Madagascar d Analamanga- en dehors de la région d Analamanga Remarques Secteur d activité Durée d évolution des symptômes avant la consultation spécialisée Diagnostic retenu Délai d établissement Primaire secondaire tertiaire Mois Ouvert

43 35 du diagnostic Mois (différence entre la date de 1 ère consultation spécialisée et la date d établissement du Activité initiale de la diagnostic) maladie NAD et NAG initial Activité de la maladie à NAD et NAG 2 ème la à la 2 ème consultation consultation après l instauration de la corticothérapie Différence entre les deux Amélioration après la corticothérapie initiale Oui non Corticothérapie reçue avant et après

44 36 diagnostic : Avant voie d administration Présentation galénique Dose maximale utilisée Orale, intraveineuse, infiltration Comprimé, injectable milligramme/kilo d équivalent prednisone Durée d utilisation Après : mois voie d administration Présentation galénique Orale, intraveineuse, infiltration Comprimé, injectable

45 Dose moyenne et maximale utilisée 37 milligramme/kilo d équivalent prednisone Durée d utilisation Traitements adjuvants prescrits mois supplémentation vitaminocalcique, anti ostéoporotique

46 38 2) Evaluer les facteurs Date de début des Mois Fiche de recueil Données intervenant dans la symptômes de données à démographiques perte de vue à un an Date de la première partir des déjà évaluées par chez les patients consultation dossiers l objectif N 1 suivis pour PR Délai d évolution de la maladie avant la médicaux des patients première consultation spécialisée Activité clinique NAG et NAD de départ initiale de la maladie Présence de FR Oui/ non/ non fait Présence d anti- CCP Syndrome inflammatoire VS> 50

47 39 biologique important Prise en charge des Sous couverture médicale frais médicaux ou non Pourcentage des Nombre de patients patients ayant effectué les examens paracliniques initiaux Taux de perte de vue Nombre de patients après un an Corrélation entre les différents paramètres ci- dessus chez les patients perdus de vue

48 40 3) Evaluer la place Type de RIC Ouvert actuelle de la Modalité de corticothérapie dans prescription de la la prise en charge corticothérapie avant le des RIC suivi en rhumatologie voie d administration Orale, intraveineuse, Présentation galénique infiltration Comprimé, injectable Dose maximale utilisée milligramme/kilo Traitement adjuvant d équivalent prednisone oui/non Durée d utilisation mois après le suivi en rhumatologie

49 41 voie d administration Présentation galénique Dose maximale utilisée Traitement adjuvant Différence entre les 2 (en jour) Durée d utilisation NAD, NAG, et score DAS initiales et au cours de la 2 ème consultation Réponse au traitement Date de la 1 ère consultation Date de la 2 ème Mois

50 42 consultation Intervalle entre les deux Méthotrexate, 1 ères consultations Hydroxychloroquine, Sévérité clinique de la maladie Instauration du traitement de fond par rapport à la date de début de la corticothérapie Mois leflunomide, biothérapie Délai de mise en route du traitement de fond Molécule utilisé

51 43 4) Identifier les Type de complication HTA, insuffisance complications surrénalienne, fracture majeures pathologique, infection imputables à la grave, diabète corticothérapie Fréquence de survenue Pourcentage Délai d apparition par Mois rapport à la date de début d une corticothérapie Délai Moyen de Différence entre la date de survenue des la première prise de complications corticoïde et la date d apparition de la complication Molécule utilisée Prednisolone, prednisone, méthylprednisolone, bétamethasone Durée du traitement Mois

52 44 5) Identifier le Prescription à la phase Revue de la schéma initiale littérature thérapeutique optimal dans la Posologie initiale littérature Voie d administration Type de molécule Durée du traitement Mode de régression de la dose Réponses thérapeutiques Délai d instauration du traitement de fond

53 45 Résultats A. Résultat de recrutement Durant les 36 mois d étude, 1419 patients ont été vus en consultation et en hospitalisation dans le service. Nous avons pu retenir 50 cas parmi 142 patients appartenant au groupe cible. B. Paramètres démographiques 1. Répartition selon l âge et le genre Parmi les 50 cas colligés, nous avons retenu 12 hommes et 38 femmes (figure N 4), avec un sex ratio de 0,28, d âge moyen de 45,92 ans, avec des extrêmes allant de 13 à 75 ans, et un taux plus élevé entre 41 à 60 ans (figure N 5). 0% 0% 24% Hommes Femmes 76% Figure 4: répartition de la population selon le genre

54 à à à à à à à 80 âge Figure 5: répartition de la population selon l âge 2. Répartition selon le secteur d activité et l habitation Parmi les patients présentant un RIC, 18 (36%) travaillaient dans le secteur tertiaire, 10 (20%) dans le secteur primaire et les 22 restes (44%) étaient sans emploi (figure N 6). Seulement 13 patients sur les 50 bénéficiaient d une couverture des frais médicaux, soit 26% des patients sélectionnés. Sept patients sur 50 habitaient en dehors de la région d Analamanga

55 47 0% 20% 44% secteur primaire secteur tertiaire sans emploi 36% Figure 6: répartition des secteurs de travail des patients C. Aspect clinique des pathologies retrouvées 1. Délai d évolution de la maladie La maladie évoluait en moyenne depuis 6,3 ans avant la première consultation dans les services d étude, avec des extrêmes variant de un mois à 20 ans. 2. Répartition des RIC Nous avons recensé 31 cas (62%) de polyarthrite rhumatoïde, 7 cas (14%) de lupus érythémateux systémiques (LES), 4 cas (8%) de spondylarthropathies, un cas (2%) de goutte, et enfin 7 cas de RIC indéterminés (RICI) (figure N 7).

56 48 2% 8% 62% 14% 14% goutte spondylarthropathie LES RICI PR Figure 7: type de pathologies recensées D. Usage de la corticothérapie 1. Avant la 1 ère consultation en Rhumatologie Dix neuf patients (38%) ont reçu une corticothérapie en ambulatoire sur une durée moyenne de 7,38 mois. Les molécules prescrites étaient constitués par du prednisone chez 13 patients (66%), du prednisolone chez 4 patients (21%). Le bétamethasone était prescrit chez un patient pendant un an et dexamethasone pour un autre patient (10%) (Figure N 8). Aucun traitement préventif de l ostéoporose ni traitement de fond du RIC n était instauré avant la consultation en milieu spécialisé.

57 49 5% 5% 69% 21% dexamethasone bétamethasone prednisolone prednisone Figure 8: répartition des molécules administrées avant la consultation spécialisée 2. Durant le suivi en Rhumatologie, CHU HJRB a) Molécules utilisées et voie d administration Nous avions prescrit une corticothérapie par voie orale chez tous les patients, dont 6 (12,5%) précédés de bolus de méthylprednisolone en intraveineuse au début du traitement. Par ailleurs, 14 patients (28,5%) avaient reçu une infiltration locale de corticoïde au cours de leur traitement. b) Dose initiale prescrite La dose initiale prescrite était de 19,2 mg par jour d équivalent prednisone, suivie d une dégression progressive de la dose de 10% tous les 10 jours en moyenne. Quatre vingt-deux pourcent des patients ont gardé une corticothérapie en continue et plus de 7,5 mg/j au bout de 3 mois.

58 50 c) Traitements de fond instaurés (1) Type de molécules Un traitement de fond conventionnel était prescrit chez 42 patients (86%), dont les molécules utilisées étaient le méthotrexate, l hydroxychloroquine et/ou le léflunomide. Le Méthotrexate était prescrit chez tous les patients atteints de PR. Seuls 3% de ces derniers ont reçu du leflunomide. Tous les patients ayant le LES ont reçu de l hydroxychloroquine. Aucun patient n avait reçu une biothérapie (Figure N 9). La corticothérapie au long cours était prescrite chez tous les patients ayant la PR et les RICI, et à des degrés variables pour les autres pathologies (tableau XI) 1 100% 100% Methotrexate hydroxychloroquine 0.8 léflunomide 0.6 biothérapie % 36.30% 50% PR 3% 0% 12.50% 0% 0% RICI 0 0% 0% LES 0% 0% 0% Spa Figure 9: traitements de fond conventionnels utilisés

59 51 Tableau XI: place de la corticothérapie par rapport aux traitements de fond conventionnels PR LED Spa RICI Corticothérapie au long cours 90,30% 85,70% 25% 100% Méthotrexate 100% 0% 50% 36,30% Hydroxychloroquine 36,30% 100% 0% 12,50% Leflunomide 3% 0% 0% 0% Autres immunosuppresseurs 0% 0% 0% 0% Biothérapie 0% 0% 0% 0% (2) Délai d introduction du traitement de fond Ces traitements étaient introduits en moyenne au bout de 2,8 mois, en association avec une corticothérapie initiale. 3. Réponse clinique à la corticothérapie L intervalle entre les deux premières consultations était en moyenne 20 jours. Le nombre moyen d articulations douloureuses (NAD) au début du traitement était de 5,15 et diminué à 1,48 lors de la deuxième consultation. Parallèlement, le nombre d articulations gonflées (NAG) variait en moyenne de 2,23 au début à 0,52 lors du suivi. Le score de DAS initial était de 5,06 pour diminuer à 3,4 lors de la 2ème consultation pour la PR (figure N 10).

60 NAD NAG DAS 28 1ère consultation 2ème consultation Figure 10 : réponse therapeutique entre les deux premières consultations 4. Facteurs intervenant dans la perte de vue dans la PR a) Profil démographique Parmi les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, 24 (77%) étaient perdus de vus, dont : - 16 (67%) habitaient dans la province d Antananarivo - 17 (70,8%) n ont pas de couverture médicale - 20 (83,3%) ont pu réaliser les examens complémentaires de première intention recommandés par la HAS (Figure N 11). Comparé aux patients suivis, on note une différence significative entre les deux groupes concernant l absence de couverture médicale, avec un taux plus élevé à 71% chez les perdus de vue contre 43% chez ceux encore suivis.

61 53 71% 67% Patients suivis 71% Perdus de vue 93% 83% 43% Habitant à Antananarivo Absence de couverture médicale Réalisation du bilan initial Figure 11: comparaison entre les paramètres démographiques des patients suivis et des patients perdus de vue b) Profil clinique Les patients perdus de vue avaient initialement en moyenne 3,10 articulations douloureuses et 8,5 articulations gonflées. Leur maladie évoluait depuis 3,25 ans en moyenne. c) Profil évolutif Il n y avait pas de différence significative dans la moyenne du nombre initial d articulations douloureuses entre les patients perdus de vus et les suivis respectivement 3,5 et 4,1. Il en est de même pour la moyenne du nombre initial d articulations gonflées qui était de 8,5 pour les perdus de vue et 7,3 pour les suivis. Après la corticothérapie, une amélioration a été observée chez les patients perdus de vue, entrainant une diminution du NAD de 1,1, et une diminution du NAG de 7,5 versus 6,8 pour les patients suivis (Figure N 12).

62 54 Patients suivis 7.3 Perdus de vue Délai moyen d'évolution de la maladie (année) NAD moyen initial NAG moyen initial Différence NAD moyen avant et Différence NAG moyen avant et après corticothérapie après corticothérapie Figure 12: comparaison des profils cliniques et évolutifs entre les patients suivis et les patients perdus de vue 5. Complications imputables à la corticothérapie a) Types de complications recherchées Les effets indésirables imputables à la corticothérapie évalués dans notre étude étaient : - le diabète - l hypertension artérielle (HTA) - l insuffisance surrénalienne - la fracture à basse énergie - et les infections graves b) Fréquence des complications Nous avons observé 12 cas (24%) d effets indésirables majeurs dont : 3 cas (27%) d insuffisance surrénalienne, 3 cas (27%) d HTA, 2 cas de fractures à basse énergie, 2 cas d infection grave nécessitant une hospitalisation pour antibiothérapie par voie parentérale, et deux cas de diabète (Figure N 13).

63 55 18% 9% 28% insuffisance surrénalienne hypertension artérielle infection grave 18% 27% fracture pathologique diabète Figure 13: répartition des complications d une corticothérapie au long cours c) Circonstances de survenue des complications Ces complications étaient survenues en moyenne au bout de 13 mois de corticothérapie. Pour les cas d insuffisance surrénalienne : - deux ont reçu un traitement au long cours par bétamethasone et dexamethasone - un patient a arrêté brutalement la prednisone après 5 ans de traitement Pour les cas de fractures: - Les patientes étaient âgée de 65 et 72 ans, et ont fait des chutes fréquentes - Toutes ont reçu une supplémentation vitamino-calcique et un traitement antiostéoporotique avant la chute.

64 56 Discussions La corticothérapie a révolutionné la prise en charge des maladies auto-immunes depuis la découverte de la cortisone et son utilisation en thérapeutique en Le mode d action des glucocorticoïdes est complexe : - un effet génomique à l origine de l activité anti-inflammatoire et métabolique : les corticoïdes agissent classiquement via un récepteur localisé dans le cytosol appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. En l absence d hormone glucocorticoïde, ce récepteur est maintenu dans le cytoplasme sous la forme d un complexe avec d autres protéines. En présence de glucocorticoïdes, ce complexe est dissocié, En arrivant dans le compartiment nucléaire, le récepteur pour les glucocorticoïdes peut entraîner une régulation génomique en agissant sur certains gènes par deux différents mécanismes : Interaction directe des régions régulatrices de l ADN à l origine de transactivation de certains gènes ou de transrépression de certains gènes. Ce processus est surtout à l origine des effets métaboliques de la corticothérapie, donc des ses principaux effets secondaires ; Interaction du récepteur des corticoïdes avec d autres facteurs de transcription comme NFκB, l activateur de la protéine 1 et ceci via des interactions protéines-protéines gênant ainsi l interaction de la protéine avec son site de fixation sur l ADN provoquant alors une transrépression. Cette deuxième voie de l effet génomique de la cortisone est à l origine de son effet anti-inflammatoire car elle permet la répression de l expression des gènes de l IL6 et l inhibition de la voie NFκB, tous les deux étant au centre des mécanismes du processus de l inflammation. La translocation du récepteur des glucocorticoïdes avec l acide nucléique nécessite 10 à 30 mn, alors que la transcription nécessite 5 à 120 mn. - un effet non génomique : cette voie cible certaines protéines intracellulaires comme les kinases incluant les MAP kinases, PI 3-kinases et les PKC. Les glucocorticoïdes peuvent aussi altérer la fonction de certaines protéines membranaires comme sur les

65 57 canaux ioniques. Ils peuvent aussi agir sur des récepteurs protéiques membranaires. Cet effet non génomique de la corticothérapie n est possible sans utiliser une forte dose de glucocorticoïdes, au moins 30 mg d équivalent prednisone par jour. De plus, son effet est rapide mais de durée d action plus courte que l effet génomique. A travers ces modes d action de la cortisone, nous pouvons en tirer l intérêt de la corticothérapie dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques : - Son activité anti-inflammatoire est bénéfique devant ce groupe de pathologies se manifestant par des douleurs articulaires de type inflammatoire - Sa rapidité d action permet d obtenir un confort clinique rapide - Son action immunosuppresseur peut ralentir voir arrêter le processus physiopathologique à l origine de la maladie - De ce fait, on note une large utilisation de la corticothérapie dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques, particulièrement dans la PR. Cependant, la transrepression génomique est également à l origine de nombreux effets secondaires d ordre métabolique, limitant l usage de la corticothérapie. Notre travail a ainsi comme objectif d évaluer le bénéfice/ risque de l usage de la corticothérapie puis de proposer le schéma thérapeutique et le bon usage de la corticothérapie suivant le profil des patients, le type de pathologies inflammatoires chroniques et le contexte d exercice de la Médecine à Madagascar. Le résultat de notre étude peut se résumer comme suit : nous avons retenu 50 cas de RIC avec une moyenne d âge de 45,92 ans et une nette prédominance féminine. Parmi les cas recensés, la PR représentait 62% de l ensemble, parmi lesquels 77% étaient perdus de vue un an après le diagnostic. Sur les différents paramètres analysés, nous pouvons retenir que l absence de couverture médicale constitue le premier facteur de perte de vue des patients. En effet, 44% des patients retenus étaient sans emploi, et 36% travaillaient dans le secteur primaire. Pour la prise en charge avant la consultation spécialisée, les symptômes évoluait en moyenne 6,3 ans avant la première consultation en Rhumatologie, et 38% d entre eux

66 58 avaient déjà reçu une corticothérapie en ambulatoire. Après leur première consultation en rhumatologie, 96% des patients avaient reçu une corticothérapie par voie orale avec une dose initiale moyenne de 19,2 mg par jour, accompagnée d une dégression progressive de la dose de 10% tous les dix jours. La réponse thérapeutique évaluée en moyenne après 20 jours était marquée par une nette amélioration de l état clinique des patients, comme l atteste la diminution moyenne du nombre d articulations douloureuses de 3,97, du nombre d articulations gonflées de 1,71, et une diminution de 1,66 du score DAS 28. Un traitement de fond conventionnel était introduit en moyenne au bout de 2,8 mois. Nous avons observé 24% de complications majeures liées à la corticothérapie dont 28% d insuffisance surrénalienne, 27% d HTA, 18% de fracture pathologique et d infections graves, et 9% de diabète. Les patients qui ont eu une fracture avaient tous reçu un traitement de fond de l ostéoporose. Devant ces bases fondamentales expliquant l effet anti-inflammatoire et les effets métaboliques de la cortisone, et devant ces données de notre étude reflétant la réalité dans la pratique rhumatologique à Madagascar, la partie qui suit est une analyse et explication du schéma thérapeutique que nous adoptons actuellement. Par la suite, nous en tirerons des propositions de recommandation de bon usage de la corticothérapie dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques. A. Aspect épidémio-clinique des RIC à Antananarivo et usage de la corticothérapie 1. Type des RIC Dans notre étude, la PR était la plus fréquente des RIC, de l ordre de62% des pathologies recensées. Il en est de même dans la littérature, concernant la répartition des RIC. La PR demeure de loin la plus fréquente que ce soit en Afrique, dans les pays européens comme la France ou dans les pays orientaux (35) (36) (37). La pathologie qui suit la PR varie entre le LES dans notre étude, alors que celle la plus décrite dans la littérature est la spondylarthropathie. Cette différence serait probablement liée à des facteurs génétiques

67 59 (présence du gène HLA B27) puisque la prédisposition aux agents infectieux (shigelle, salmonelle, et campylobacter, ) favorisant la survenue de la Spa est la même pour notre pays et en Afrique. En effet la prévalence du gène HLA B27 est plus fréquente dans la population blanche, mais nous ne pouvons pas faire la comparaison sur ce fait car nous ne disposons pas de données reflétant le statut génétique de la population en général. Toutefois, l estimation de la prévalence des RIC dans notre pays reste difficile à évaluer car nous n avons pas de liste suffisamment exhaustive de toutes les pathologies, notamment des pathologies inflammatoires chroniques. Aussi, la prescription d une cortisone comme médicament anti-inflammatoire pourrait être justifiée par la fréquence de la PR parmi les RIC. 2. RIC et genre Dans notre étude, on notait une nette prédominance féminine des RIC, avec un sex ratio de 0,28. Ce qui ne diffère pas des données de la littérature où les femmes sont toujours plus fréquemment atteintes des RIC (35) (38). Cependant, on note chez les femmes une plus grande fragilité osseuse liée à une ostéoporose post-ménopausique. L instauration d une corticothérapie au long serait alors plus délicate chez elles, nécessitant avant d initier le traitement une évaluation du risque fracturaire que nous allons voir plus tard dans le chapitre des complications liées à la corticothérapie. 3. RIC et âge Dans notre étude, l âge moyen des patients était de 45,9 ans, avec une plus forte prévalence des RIC entre 41 à 60 ans, ce qui concorde avec les données de la littérature. En effet, Hubert Roux notait un âge moyen de début des RIC entre 30 à 60 ans. Il mentionne aussi que l âge moyen de début, pour la PR serait plus bas dans la race noire que dans la race blanche (36). Cependant, l âge du patient pourrait avoir une influence dans sa prise en charge, limitant l usage de la corticothérapie au long cours dans le traitement. En effet, bien que la PR en soi constitue déjà un facteur de risque cardiovasculaire, l adjonction d un corticoïde pourrait décompenser une pathologie sous jacente longtemps ignorée et non traitée. D où l intérêt de la recherche systématique d une comorbidité et des facteurs de risque cardiovasculaire avant et pendant le traitement.

68 60 4. Profession des patients et coût de la prise en charge Quarante quatre pourcent (44%) des patients retenus dans notre étude étaient sans emploi, et 36% travaillaient dans le secteur primaire alors que le coût direct de la prise en charge initiale de la maladie s élève à 148% du salaire minimal du pays. Dans la littérature, Anne-Christine Rat et Marie-Christophe Boissier évoquaient que le coût de la prise en charge de la PR demeure très élevée même dans les pays développés (39), avec un coût direct variant entre 1812 et par an. Ces moyennes n apportent qu une approximation car une telle estimation dépend du pays, des soins et des structures économiques. Ce qui rend difficile la comparaison entre notre étude et celles dites dans la littérature, cette difficulté vient aussi du fait que les méthodes utilisées sont très hétérogènes (40). Cette évaluation médico-économique est incontournable car elle constitue un élément important dans la prise de décision pour avoir une balance entre l optimisation du traitement du patient d une part et l existence de ressources limitées d autre part. Elle permettra au rhumatologue de choisir la stratégie la plus efficace avec un coût le plus intéressant. Ce qui justifie l usage très fréquent du corticoïde dans le traitement des RIC dans notre étude. Du fait de leur propriété anti-inflammatoire rapide, leur efficacité justifiée sur le plan fonctionnel et structural, ainsi que la rapidité de leur délai d action, les corticoïdes sont des molécules d accès facile, cliniquement et économiquement très pertinent dans notre pratique. Nous en faisons ainsi une large prescription dans la prise en charge initiale des RIC débutants, en attendant les effets thérapeutiques des autres traitements de fond. Néanmoins, l utilisation au long cours de la corticothérapie ouvre encore à d autres discussions comme nous pouvons le voir plus loin. 5. Les patients perdus de vue Dans notre étude, 77% des patients ayant la PR étaient perdus de vue au bout de un an de traitement. Nous avons évalué plusieurs paramètres dont l aspect clinique initial et le profil évolutif de la maladie, ainsi que les situations socio-économiques et géographiques des patients. Nous avons pu constater que la non-adhésion du patient à son traitement était surtout liée à une absence de couverture médicale et la présence d une amélioration clinique rapide après l initiation d une corticothérapie. L éloignement géographique par

69 61 rapport au centre de référence ne constitue pas un facteur de mauvaise observance thérapeutique. De même, il n y a pas d influence de l activité et des facteurs pronostiques initiaux de la maladie dans le maintien thérapeutique. Dans la littérature, Van den Bemt BJ et al (41) constataient que même dans les pays à haut revenu, le taux d adhésion du patient à son traitement reste faible, variant de 30 à 80%. Les raisons de l arrêt du traitement peuvent être involontaires (oubli, faute de moyens financiers ou inaccessibilité du médicament dans le milieu où vit le patient, par éloignement géographique du centre de référence) ou volontaire suite à la décision propre du patient à arrêter son traitement (42). Elles sont regroupées en cinq catégories selon l OMS (43) : facteurs socio-économiques, facteurs liés au patient, au traitement et à la condition dans laquelle le patient vit, enfin les facteurs liés au système de santé. Selon Garcia Popa Lisseanu et al (44), les facteurs favorisant la mauvaise observance thérapeutique lors des pathologies chroniques dans les pays à faible revenu sont : les problèmes financiers, la peur des effets indésirables du traitementet la difficulté à l accès aux soins. Ces deux derniers problèmes relèvent d un manque de connaissance de leur maladie par le patient (45). Dans les études citées précédemment, les problèmes économiques demeurent la principale cause de non adhésion des patients à leur traitement. Cependant, on ne peut pas faire une comparaison directe entre ces études et la notre du fait de la différence des méthodes utilisées pour le recueil des données. Pour les études citées dans la littérature, une enquête a été réalisée pour recueillir directement les informations auprès des patients. Cette dernière méthode est particulièrement intéressante pour connaître le ressenti du patient concernant ce traitement. Pour leur confort, même le nombre de médicament à prendre pourrait interférer dans l observance thérapeutique des patients. Les mesures hygiéno-diététiques propres à la corticothérapie tels lerégime hyposodé et sans sucre peuvent constituer des facteurs diminuant la motivation des patients à suivre leur traitement. A part ces raisons, la peur des effets indésirables déjà évoquée ci-dessus ainsi que le sentiment de dépendance aux corticoïdes pourraient leur donner une idée qu abandonner le traitement dès le début serait le mieux à faire, puisqu ils jugent ce genre de traitement plus inconfortable et inquiétant que nécessaire. Si le prix très accessible de la cortisone constitue un argument de taille pour la prescription de cette molécule, une bonne information du patient sur la nécessité de

70 62 poursuivre le traitement est primordiale. En effet, le patient doit être conscient que l amélioration des symptômes ne signifie pas guérison. L éducation thérapeutique dans la prise en charge des pathologies chroniques tient ici toute son importance. B. Usage de la corticothérapie dans la littérature et son adaptabilité dans le contexte malgache Il existe plusieurs schémas concernant l utilisation des AIS dans les RIC, dont le plus documenté est dans la polyarthrite rhumatoïde. De ce fait, la question qui se pose est : quel schéma thérapeutique optimal va-t-on adopter dans notre pratique quotidienne, compte tenu du contexte réel de notre pays? Nous allons donc comparer nos résultats avec ceux obtenus à travers quelques grandes études concernant la prescription des corticoïdes. Dans notre étude, la dose initiale prescrite était en moyenne de 19,2 mg/j d équivalent prednisone, suivie d une dégression de 10% tous les dix jours, pour garder ensuite une posologie de 7,5mg par kg pendant une durée plus de trois mois. Dans la littérature, l étude COBRA («Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis» ou traitement combiné des PR récents), réalisée en 1997,, propose l association d un traitement de fond habituel (méthotrexate et sulfasalazine) avec une forte dose initiale de corticothérapie. Dans cette étude multicentrique, randomisée et contrôlé, la dose de cortisone utilisée était de 60mg par jour d équivalent prednisone, en diminuant rapidement la dose jusqu à 7,5 mg par jour sur une période de 7 semaines. Cette dose sera maintenue pour les 6 prochaines semaines. Cette étude a permis de mettre en évidence une nette évolution structurale, avec un ralentissement des lésions radiologiquesaprès un an de traitement. (46) (47) (48) Par ailleurs, Kirsten Wevers-de Boer et al proposaient un autre schéma lors d une étude intitulée IMPROVED. Il s agit d une étude clinique multicentrique contrôlée concernant la PR et les rhumatismes inflammatoires indéterminés (49). Ils prescrivaient

71 63 une dose initiale de prednisone de 60 mg/ jour, dose diminuée jusqu à 7,5 mg / jour sur une période de 7 semaines, et maintenue pendant 4 mois. Ce traitement était administré chez des patients naïfs aux traitements de fond habituels et à la corticothérapie. Ce qui diffère de notre étude sur le fait que 38% de nos patients ont déjà reçu une corticothérapie avant leur consultation en rhumatologie. L efficacité est démontrée au quatrième mois du traitement par une rémission de la maladie avec un DAS inférieur à 1,6 chez 58% des patients ayant la PR et 65% des patients présentant un rhumatisme indéterminé. Une autre étude appelée BeST ou Behendel Stratagien Study réalisée de 2000 en 2002, comparait 4 groupes de patients atteints de PR qui diffèrent dans le traitement de fond évalué. Le premier groupe était traité avec un traitement de fond conventionnel en monothérapie, le deuxième avec l adjonction progressive d un autre traitement de fond à dose optimale, le troisième groupe correspond à l association du méthotrexate + sulfasalazine à une forte dose de prednisone de 60mg par jour, et enfin le quatrième groupe recevait un traitement de fond associé à un anti-tnf alpha type infliximab. Le mode de dégression de la dose de cortisone rejoint celui de l étude COBRA. La corticothérapie sera arrêtée au bout de 40 semaines si le score DAS44 (ancienne version du score DAS28, diffèrent de celui-ci par le nombre d articulation concernée) est inférieur à 2,4 durant au moins 28 semaines (50) (51). L ajustement thérapeutique était effectué tous les trois mois afin d obtenir un faible niveau d activité de la maladie définie par un score DAS44 2,4. Cette réponse était obtenue au bout des trois premiers mois chez le troisième groupe traité par traitement de fond + prednisone et le quatrième groupe traité par infliximab. Du fait de l inaccessibilité de la biothérapie dans notre pays, l usage de la corticothérapie s avère être la solution idéale pour atteindre les objectifs décrits dans les études précédentes. Dans leur étude, C. Fiehn et al (52) donnaient une dose initiale de 20 mg/jour de prednisone, diminuant de 5mg/ jour toutes les semaines jusqu à atteindre 10mg par jour. Puis, ils diminuent la dose par palier de 2,5 mg par semaine pour garder une dose finale de 2,5 mg par jour. Le traitement de fond associé était soit du Méthotrexate 25mg par semaine, soit du Leflunomide. Leurs patients ne recevaient ni corticothérapie ni traitement

72 64 de fond auparavant. La réponse clinique était évaluée par le score DAS28 au bout de 16 semaines de traitement. Celle-ci est marquée par la diminution du score de 5,36 au départ à 2,58 lors de l évaluation. A partir de ces études, nous pouvons conclure que la corticothérapie a une place certaine dans la prise en charge initiale des RIC et de la PR en particulier. Elle est toujours présente dans tous les schémas thérapeutiques, la différence réside dans la posologie initiale, la méthode de diminution de la posologie et dans la durée du traitement. A part le mécanisme anti-inflammatoire, l efficacité radiologique des corticoïdes s explique par leur inhibition de la production de cytokine favorisant l action des ostéoclastes. C est pourquoi le prednisone ralentit considérablement la destruction articulaire dans les arthrites chroniques. Par ailleurs, elles sont différentes sur le mode d escalade thérapeutique et le traitement de fond associé, mais tout en gardant une corticothérapie à une dose minimum efficace. Ils ont comme mêmes objectifs de maîtriser la maladie afin de pouvoir arrêter la corticothérapie. En ce qui concerne les recommandations, la HAS propose une dose de 0,15mg/kg par jour de corticoïde, et de 0,2 mg/kg par jour lors des poussées (2) Cette recommandation s applique surtout aux polyarthrites débutantes, ce qui ne concorde pas avec notre pratique par le fait que nos patients sont vus à un stade tardif de leur maladie, obligeant les médecins à leur donner une dose relativement élevée pour obtenir une meilleure réponse thérapeutique. La diminution de la dose de 10% est difficilement applicable dans la pratique. Certes, des comprimés de prednisone 1mg sont disponibles dans le marché malgache mais ils coutent beaucoup plus chers que les comprimés de 5 mg. Suivre à la lettre la dégression posologique de 10% tous les 10 jours augmenterait également le nombre de comprimés à prendre, ce qui risque d être inconfortable pour le patient. Il est préférable et plus pratique de manipuler les comprimés de 5 ou 20 mg et avoir une échelle standardisée dans la diminution des doses.

73 65 L EULAR propose une dose de 7,5 mg par jour si le traitement excède 3 mois, tout en respectant les mesures adjuvantes à la corticothérapie (34). Cette dose et durée de corticothérapie est la même que celle dans notre étude, bien que les autres mesures ne soient suivies en totalité. Ce qui pourrait induire les mêmes efficacités, mais une plus grande prévalence des complications. Pour la corticothérapie en injection intra-articulaire, 14 patients (28,5%) en ont reçu une dans notre étude. Dans la littérature, les infiltrations locales de corticoïde trouvent leur place dans l étude TICORA (Tigh Control of Rheumatoïd Arthritis) une stratégie thérapeutique visant à obtenir un contrôle strict de l activité de la maladie. Elle consiste à introduire un traitement de fond habituel par voie orale, associée à une injection intraarticulaire de Triamcinolone Acétonide à la dose de 40 mg par mois sur une articulation, avec un maximum de 3 articulations pour chaque suivi médical. Sur ce point, les patients étaient divisés en deux sous-groupes : le premier est un groupe témoin vu tous les 3 mois, et le second constituant le groupe d étude était suivi tous les mois. Ce deuxième groupe recevait plus de corticothérapie, et présentait plus d efficacité par rapport au premier groupe, avec 82% de bonne réponse thérapeutique définie par un score DAS inférieur à 2,4 et/ou une diminution de plus de 1,2 de ce score, après 18 mois de traitement (50) (53). Dans notre étude, l injection intra-articulaire de cortisone n a pas été faite de façon systématique. Elle a été utilisée comme traitement d appoint pour des manifestations articulaires focalisées de PR sous traitement de fond. C. Les complications majeures imputables à la corticothérapie La corticothérapie a prouvé son efficacité sur le plan fonctionnelle et structural, liée une propriété anti-inflammatoire rapide qui découle de son mode d action génomique, mais ce molécule est aussi responsable de diverses complications non négligeables. Dans notre étude, 24% de nos patients ont présenté des complications majeures dont : 3 cas (27%) d insuffisance surrénalienne, 3 cas (27%) d HTA, 2 cas de fractures à basse énergie, 2 cas

74 66 d infection grave nécessitant une hospitalisation pour antibiothérapie par voie parentérale, et deux cas de diabète. 1. Insuffisance surrénalienne (IS) post-corticothérapie Elle est l une des complications les plus fréquentes dans notre étude, de l ordre de 27% des cas recensés. Selon Bernard Goichot, bien que considérée comme la cause la plus fréquente d IS, peu d étude décrit l incidence réelle de cette complication de la corticothérapie (54). G. Pugnet et al ont effectué systématiquement un test au Synacthène chez 100 patients à la fin d un traitement de 5 mg/j de prednisone ou équivalent. La posologie initiale moyenne de corticoïdes était de 65,5 mg par jour d équivalent prednisone sur une durée moyenne de 33 mois. A la fin de son étude, il a trouvé deux cas d insuffisance surrénalienne aigüe liée à une corticothérapie prolongée et à forte dose initiale (55). Une étude similaire a été réalisée par John R. Kirwan et al chez 139 patients atteints de PR (56). Il a pu retrouver 4 cas d IS lié à l arrêt trop rapide du traitement. En effet, la survenue de ces complications est identique à notre situation où un des trois cas avait eu un arrêt brutal d une corticothérapie à forte dose au long cours. La fréquence de l IS en fonction de la molécule utilisée ne faisait l objet d aucune étude. Le nombre de patient inclus dans notre étude et celles de la littérature ne permet cependant pas de comparer la prévalence directe de cette complication. La dégression progressive de la dose est une règle à respecter pour limiter les syndromes de sevrage des corticoïdes. Il serait alors plus intéressant de prescrire des comprimés sécables de 5 ou 20 mg de prednisone, qui est plus maniable et disponible dans la pratique quotidienne. De plus, pour un usage au long cours, préférer un corticoïde pourvu d un effet minéralo corticoïde et ayant une courte demi-vie comme le Prednisone. 2. Fractures pathologiques Dans notre étude, nous avons observé deux cas de fractures pathologiques chez des patientes âgées de 65 et 72 ans, toutes deux des chuteuses fréquentes. Déjà que la corticothérapie constitue l une des principales causes d ostéoporose chez les jeunes, ces patientes étaient exposées à plusieurs risques de fracture telle leur âge et la ménopause, et les chutes fréquentes. Depuis la première utilisation des glucocorticoïdes dans la

75 67 polyarthrite rhumatoïde (PR) sévère, l ostéoporose cortisonique est considérée comme la plus fréquente des complications liées à ce traitement (57). Dans la littérature, K. Briot (58) décrit l intérêt d évaluer ces risques fracturaires chez tout sujet débutant une corticothérapie au long cours à partir de 7,5 mg par jour, et surtout chez les patientes en post-ménopause. Cette évaluation devrait se faire en premier lieu par une mesure de la densité minérale osseuse (DMO) (59).La diminution de la DMO mesurée au fémur est fortement prédictive du risque de fracture du fémur surtout après 65 ans. Mais la densitométrie a ses limites liées à sa mauvaise sensibilité. Elle ne peut identifier toutes les femmes qui sont susceptibles d avoir une fracture, et les valeurs de référence sont faites pour les femmes d origine caucasienne. De plus, cette technique n est pas disponible chez nous, ce qui nous oblige à utiliser d autres moyens d évaluation de risque fracturaire par des scores cliniques. Il convient d adopter la méthode d évaluation de FRAX reposant sur des critères cliniques simples comme l âge, l antécédent personnel de fracture, la présence de facteurs de risque de chute. La simplification de cette méthode nécessite l utilisation d un logiciel automatique en ligne, facilement accessible dans notre pratique. Complétant l évaluation clinique des risques fracturaires, l administration précoce et systématique d une supplémentation vitamino-calcique pourrait limiter la survenue de ces accidents. Cette supplémentation avant le début de la corticothérapie pourrait être envisagée si le risque fracturaire est élevé, et ce avant d avoir recours aux anti-ostéoporotiques qui coûtent chers. 3. HTA et diabète Dans notre étude, leur nombre était respectivement de 3 cas et 2 cas. Dans la littérature, leur prévalence est de 6 à 25% pour le diabète (60), celle de l HTA est mal définie. Leur mécanismes de survenue repose sur des troubles métaboliques dont une forte rétention hydrosodée etune augmentation de la glucogenèse. Afin de les prévenir, le respect d une mesure hygiéno diététique s impose, mettant en évidence un régime hyposodé et sans sucre (31). Cette mesure serait plus abordable dans notre pays du fait de notre habitude alimentaire à consommer des glucides à métabolisme lent. La survenue de ces deux complications serait aussi limitée par un dépistage systématique des facteurs de

76 68 risques cardio-vasculaires, en se basant sur l évaluation régulière des paramètres cliniques comme le poids, l indice de masse corporelle, la tension artérielle, les antécédents cardiovasculaires du patient, ainsi que par des paramètres biologiques comme la glycémie et le profil lipidique du patient. 4. Les infections graves Dans notre étude, nous avons recensé 2 cas d infection pulmonaire grave parmi nos patients cibles. En effet, cette complication survient en partie de l état d immunosuppression qu induit la maladie. La sensibilité aux infections sera accrue par l admission d une corticothérapie et/ou par une biothérapie (31). La hantise concernant les pathologies infectieuses est la tuberculose pulmonaire. En effet, notre pays est une zone de forte endémicité de cette maladie, nécessitant un dépistage par la recherche des bacilles tuberculeux dans les crachats associé à un examen de radiographie du thorax systématique. A part les infections bactériennes, les autres mesures de prévention primaires sont à prendre en compte comme un déparasitage systématique. En absence de contre-indication, les vaccinations peuvent être effectuées pour limiter les infections virales habituellement bénignes.

77 69 Suggestions Malgré les effets indésirables de la corticothérapie au long cours, la prescription d un corticoïde en association avec un traitement de fond conventionnel dans les RIC, notamment dans la PR, a démontré son efficacité dans de nombreuses études récentes. Celle-ci est prouvée sur l évolution structurale et fonctionnelle de la maladie. Vue cette efficacité et son accessibilité, nous pouvons classer la corticothérapie au long cours parmi les traitements de fond des RIC. Le délai d évolution assez tardif des RIC chez nos patients justifie l administration d une corticothérapie à dose plus élevée que dans celles mentionnées dans les recommandations concernant surtout la prise en charge des polyarthrites débutantes (recommandations HAS, EULAR ). Aussi, par rapport à ces recommandations, nous disposons encore d une grande marge concernant la posologie initiale. En effet, nous ne prescrivons que 19,2 mg par jour de prednisone, alors que celle décrite dans les autres études vont jusqu à 60 mg par jour. Pour mieux gérer les effets bénéfiques et les complications de la corticothérapie, nous suggérons : - Avant le début du traitement : un dépistage systématique des facteurs de risque cardiovasculaire : - une surcharge pondérale : poids, périmètre abdominale, - tabagisme, l alcool - hypertension artérielle - antécédent personnel de diabète, - antécedent familial d évènement cardiovasculaire précoce - recherche d une dyslipidémie, d une hyperglycémie,

78 70 une évaluation des risques fracturaires à travers l indice FRAX. Certes, il serait difficile d avoir un accès à l internet en milieu hospitalier, mais il faudrait au moins évaluer - l âge du patient, - le sexe, - le poids et la taille (une faible masse corporelle exposerait à l ostéoporose) - Un antécédent de fracture à basse énergie après l âge de 50 ans - Un antécédent parental de fracture de l extrémité supérieur du fémur - Le tabagisme et l alcoolisme - La prise de glucocorticoïde - La présence d une pathologie comme la polyarthrite rhumatoïde une supplémentation vitamino-calcique peut précéder le début du traitement si le risque de fracture est élevé un dépistage de tout foyer infectieux surtout pulmonaire par une radiographie du thorax Pour une bonne application de ces mesures, un formulaire prédéfini sous forme de check list serait nécessaire pour ne rien omettre des éléments à évaluer. - Pendant le traitement, nous proposons une dose initiale de 0,5 mg/kg par jour une diminution de la dose par palier de 2,5mg par semaine jusqu à 7,5 mg par jour (ce qui correspond à une diminution par semaine de ½ comprimé de prednisone à 5 mg) une supplémentation vitamino-calcique de 800 mg par jour de vitamine D + 1g de calcium. le respect des autres règles hygiéno diététiques est aussi indispensable que les mesures médicamenteuses (régime désodé, sans sucre, )

79 71 une éducation thérapeutique du patient pour améliorer son adhésion au traitement - Après le traitement Le mode de suivi peut se faire par un contrôle espacé de trois mois au maximum, en évaluant tous les paramètres cités ci-dessus évaluer les mesures proposées ci-dessus à travers une étude prospective effectuée après un an, puis après cinq ans.

80 72 Conclusion La corticothérapie est largement prescrite dans notre pratique quotidienne dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques. Ces derniers sont surtout représentés par la polyarthrite rhumatoïde dans notre série. La prise en charge de ce groupe d affections est difficile tant sur le plan diagnostique que thérapeutique. L évaluation des rapports cout/ efficacité et qualité/prix doit toujours être dans les reflexes du praticien avant toute prescription, en particulier dans un pays en voie de développement comme Madagascar. La prescription d une corticothérapie au long cours n échappe pas à cette règle, objet de notre travail. Malgré la fréquence des complications, la corticothérapie au long cours reste au centre de nos moyens thérapeutiques du fait de leur efficacité et de leur coût accessible pour nos patients. Le respect des règles de prescription conduit à un bon usage des corticoïdes au long cours. Le renforcement de l éducation thérapeutique des patients et la formation des médecins constituent des moyens abordables pour limiter ces complications. Nous avons proposé des règles simples de bonne prescription dans notre travail, en évaluant des paramètres cliniques avant, pendant et après une corticothérapie au long cours.

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87 79 Name and first name: ANDRIANJAFISON Francia Thesis title: Use of corticosteroids in the management of chronic inflammatory rheumatic diseases: reality and perspectives in Antananarivo Heading: Medicine Number of page: 72 Number of table: 11 Number of figures: 13 Number of references: 61 SUMMARY Corticosteroids are one of the principal treatment of chronic arthritis, especially rheumatoid arthritis. We aim with this study to evaluate the role of corticosteroids in the treatment of chronic inflammatory rheumatism and to identify its adverse effects. Materials and Methods: We have conducted a retrospective study of patients followed in the Rheumatology care unit of Befelatanana hospital at Antananarivo from July 2008 to July We have assessed the prescription of corticosteroids before and after the consultation in rheumatology and the frequency of adverse effects caused by corticosteroids such as diabetes, hypertension, adrenal insufficiency and pathological fracture. Results: We have identified 50 cases of chronic arthritis. Rheumatoid arthritis was the most common of all about 62%. Non adherence to treatment was observed in 77% of the patients with rheumatoid arthritis after one year. Prednisone was prescribed in 96% of patients. We have identified long-term corticosteroid adverse effects in 24% of patients. Adrenal insufficiency was the most common of them. We have noticed a decrease DAS28 score of 1.66 between two consultations. Conclusion: Despite the adverse effects of corticosteroids therapy, it is still essential in the management of chronic arthritis in low-income countries such as Madagascar. Keywords: chronic arthritis, corticosteroid, complications. Director of thesis: Professor RAPELANORO RABENJA Fahafahantsoa Assisted by: Doctor RALANDISON Dimby Stéphane Author s address: Lot IVF 19 Behoririka Antananarivo 101

88 80 Nom et prénoms : ANDRIANJAFISON Francia Titre de thèse: PLACE DE LA CORTICOTHERAPIE DANS LA PRISE EN CHARGE DES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES : REALITE ET PERSPECTIVES A ANTANANARIVO Rubrique : Médecine Nombre de pages : 72 Nombre de tableaux : 11 Nombre de figures : 13 Nombre de références bibliographiques : 61 RESUME La corticothérapie est au centre des moyens thérapeutiques des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment la polyarthrite rhumatoïde. Le but de ce travail est d évaluer la place actuelle de la corticothérapie dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques à Antananarivo, d identifier les effets indésirables majeurs qui lui sont imputées et de proposer un guide de bon usage de ce médicament. Matériel et méthode : Nous avions effectué une étude rétrospective des dossiers de patients présentant une polyarthralgie d allure inflammatoire, évoluant depuis plus de six semaines et mis sous corticothérapie, suivis dans le service de Rhumatologie, CHU JRB, Antananarivo entre juillet 2008 et juillet Nous avons évalué la prescription de corticothérapie avant et après la consultation en rhumatologie, ainsi que le devenir des patients. Les complications évaluées étaient l insuffisance surrénalienne, le diabète, l HTA et la fracture pathologique. Résultats : Nous avons retenu 50 cas de rhumatismes inflammatoires chroniques dont 62% de cas de polyarthrite rhumatoïde et parmi lesquels 77% étaient perdus de vue au bout d un an de traitement de suivi. Le prednisone était prescrit chez 96% des patients, donnant une diminution initiale du score DAS28 de 1,66 entre les deux premières consultations.. Nous avons observé des complications liées à la corticothérapie chez 12 patients (24%) et l insuffisance surrénalienne était la plus fréquente. Conclusion : Malgré les effets indésirables qui lui sont imputés, la corticothérapie reste un très bon médicament anti-inflammatoire.. L utilisation rationnelle du produit et le respect des ses propriétés pharmacodynamiques dans les modalités de prescription fait de la corticothérapie un traitement de fond incontournable et adaptée aux réalités de prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques à Madagascar. Mots clés : rhumatismes inflammatoires chroniques, corticothérapie, complications. Directeur de thèse : Professeur RAPELANORO RABENJA Fahafahantsoa Rapporteur de thèse : Docteur RALANDISON Dimby Stéphane Adresse de l auteur : Lot IVF 19 Behoririka Antananarivo 101