. Arthritepsoriasique

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1 Les traitements biologiques dans les rhumatismes inflammatoires Dr Clio RIBBENS Service de Rhumatologie. Centre HospitalierUniversitairede Liège Nouveautés dans l'arthrite : Thérapeutiques anti-nf a.. Polyarthrite rhumatoïde (PR). Arthritepsoriasique Spondylarthrite ankylosante Physiopathologie de la PR Présentation d'antigène Lympho ~ule présentattice. d'antigène T CD4+ "Activés" Mécanismes ''Effecteurs'' Cytokines, facteurs de croissance, médiateurs Cellules nmmme et non-înununes Anticorps Inflanunationarticulaire Destructionarticulaire Manifestations cliniques précoces Manifestations plus tardives.,l'dégâts structurels -/ Atteinte fonctionnelle.,l'détérioration de la qualité de vie l

2 ,o' Evolution schématique de la PR sur 30 ans Inflanunation Handicap fonctionnel Radiographies o Durée de maladie (années) KirwanJR. JRheumalal. 999;26: Facteur rhumatoïde. Ig dirigée contre IgG Le plus souvent IgM (aussi IgA, IgG, IgD, 9B) Réaction avec IgG de lapin (Waaler-Rose) ou avec IgG humaines(test au latex) Sensibilité 70-80% Spécificité60-80% (FR+ chez 5-30% individus> 65 ans, Sjëigren,endocarditeinfectieuse,...) Critères de classification de la PR ~ Raideur matinale;:; heure ~ Arthrite;:: 3 articulations ~ Arthrite des mains } Depuis au moins 6 semaines ~ Arthrite symétrique ~ Nodules SC rhumatoïdes Sensibilité: 89% ~ Facteur rhumatoïde (FR) Spécificité: 74% ~ Atteinte radiologique typique 4 critères sur 7 nécessaires pour un diagnostic de PR Aznctt FC et a!. Arthrtttr Rheum. 987;3: Anticorps anti-peptides citrullinés Reconnaissance d'épitopes contenant la citrulline - argioine modifiée Ac anti-périnucleaires: (modification post-translationnelle IF sur muqueuse buccale humaine (lgg) par la peptidylarginine deiminase) ELISA anti-ccp (peptides citnillinés cycliques). Sensibilité80% Ac anti-kératine (anti stratum comeum): Spécificité 97% IF sur oesophage de ni! (gg) => Diagnostic précoce Reconunandations thérapeutiques dans la PR Diagnostic précoce de la PR Débuter un traitement de fond dans les 3 mois Réévaluer régulièrement l'activité de la maladie R eponseauequate ' J' ~ R eponselnauequate '. J' avecactivitéde lamaladie diminuée càdmaladieencoreactiveaprès 3 moisde traitementmaximal ~ Changer / ajouter traitement MTXnaif -MTX - autre monothérapie - combinaison Il ---- Réponse suboptimale MTX -combinaison Il - autre monotherapie -biologiques Inhibition de Cytokines Interaction Normale Neutralisation de Cytokines Cytokine Inflammatoire,..-.,.. J Monoclonal Anticorps ~;~0~e:ne.,,,,"',.:,,,;:.., ~: ~~, ~:~tt~eur Inflammatoire Signal ;:::;...~.:.,. ';:"'PasdeSignal. Activation de voies Blocage de Récepteur anti-inflammatoires _Cytokine Monoclonal AnUinflammatoire "' Antagoniste.. de Anticorps_ Recepteur -..'..'.'.,':C'''."", :. Supp~essionde Pas de Signal ;,...;:. ~.'. Cytokines Inflammatoires

3 Récepteurs du NF: p55 and p75 membranaires et solubles 28-JOkD.'" / r-42kd RégionextraceIlulaire (TNF binding site) Protéolyse Protéolyse m'rt' 'T'n'fr'?Tr'r'r' Région M!M,!,!,!.hb 6!,lli ttansmembranaire p55 v p75 Région cytoplasmique Caractéristiques des anti -TNF (X Etanercept Infliximab Adalimumab Enbre/B Remicade(B> HumirafF;J Classe TNFa IgG, AI:;monoclonal IgG humaine receptor construd chimérique Liaison TNFa + TNF TNFa TNFa Lyse cellulaire? oui? Demi-vie Gours) 4,8 8-9,5 5 Administration SC IV SC Dose 25 mg 3-0 mglkg 40mg/2sem 2x/sem toutes 4-8 sem Methotrexate possible indispensable possible Remicade@(infliximab) 2S%murin ty Anticorps Remicade@ (infliximab) monoclonal 75%hmnain l Première étude de tolérance en 992 Etudesclés ATIRACf chimérique(ca2) Rcmicade / placebo chez des patients ayant une PR active avec réponse insuffisante au MTX 5 mg/sem durée moyenne de la PR 8,4 ans ASPIRE PR précoce ~ 3 mois et < 3 ans) et active ~ 0articulations sonflêes,:' 2douloureuses) et FR+ ou érosions ou CRP ;;:2 mg/dl durée moyenne de la PR 0,6 an ~80 Nombre d'articulations gonflées ~70 '6 ] 'il 40 c; 'ii 30 e os 20 <ft. 0 ~ Placebo'" Mn: ~ InftLxtmab 3 mlllkg q. wltl + Mn -«-'nftixlmab 3 mglll; q" wu'" MTX "lnfujdmab 0mlltkgq' wu'" Mn: -+-lnnlxjmab0mg/ilg q.. WU'" MTX fpo Semaine:j, Effetdutraitementp<O.00 LipsL)' P., al. NE.JM 2000; 343: :3' :g, 3.., 2.5 "c.!!! 2.0." E CRP o Semaines "-Placebo + MTX ~lntiximab 3 mgllcgq 8 wks + MTX ~ lntiximab3 mgllcgq 4 wks+ MTX -lntiximab 0mgllcgq 8 wks+ MTX "'-Intliximab 0 mglkgq 4 wks+ MTX 02. Effetdutraitementp<O.OO

4 ".S 8 Ü ~ 5 e 2.g " 9 0) ; 6..c U 3 ~ 0 fi -3 ::E Prévention de l'atteinte structurelle Dégâts radiographiques- érosions + pincement anicuwre Score de Sharpmodifiê selon van der Heijde: -Érosions articulaires -Pincement articulaire -Mains et pieds :0: nfliximab Infliximab Infliximab 3mglt<g 3mglt<g 0mg/kg q8wks q4wks q8wks +MIX +MIX +MIX.0-30 Weeks EO - 54 Weeks [.0-02 Weeks lnfiximab 0mg/kg q4wks +MIX ASPIRE: Rheumatoid arthritis ofearly onset MTX7,Smgfsem,augmentêi Smgfsemi sem4 et 20mgfsemi sem8 "PIRE + placebo infliximab 3 mglkg infliximab 6 mg/icg Signs and Symptoms Secondary Endpoints: DAS-28 at Week S4...'-' Il.. -;. 5l,.UII...,c... a.t! 4S.'"..,. il U J.2 El DI! E Ii,..,;,....u 'If"" i...".. ".. i"j.. III... Il lm... AI... s..-..., liiiiiiiim... '.. '... Rêmission(DAS< 2,6): 5%MTX 20% MTX + iniiiximab 3 mgllcg 30'0 MTX + infliximab 6 mglkg ASPIRE ASPIRE: efficacité radiologique Structural Damage Primary Endpoirat: Chan~e iravdh Modified Sh!I'JI.~~!!!'.~ Baseline to Week 54, i /,. pcla Il W M'nI... ~.,.IIMwbI...UTX ilrlllltlmbllllgot;'.itx "._~... Adalimumab (Humira~): anticorps anti-nfa. humanisé 0tMurine 2ny '_ 3rd Humanlzed Fully-Human Y Y - ~alimumab y -- ~..~.(Abbott '%.'":".., ~,,'=' ",-Ji,;..;. ) Pro_ ~).'.. ENBREL@ (etanercept) ) domaine extracellulaire p75 ),,,., Fo[gG' Traitements anti-tnf a. Rapidité d'action Parmi les répondeurs au traitement, 70% auront déjà répondu après 2 semaines avec l'infliximab 50% 70% avecl' etanr:rcept avecj'adalimumab Efficacité clinique, fonctionnelle et radiologique Quelle est la tolérance des traitements anti-tnp? Quels sont les effets secondaires? ~ Néoplasies? ~ Infections?

5 Causes de mortalité dans la PR RA patients Non-RA US population Effets secondaires des anti-tnp Enbrel~, Humira«>: réactions au site d'injection Remicade~ : céphalées, nausées, rash Infections des voies respiratoires supérieures "Excluding leukemia and Iymphoma Infections opportunistes Tuberculose Anticorps anti-chirnériques (HACA) et réactions perfusionnelles avec infliximab Anticorps antinucléaires et Ac anti-dna Décompensation cardiaque congestive Atteinte neurologique démyélinisante Néoplasies lymphomes? Pas d'augmentation du rique de néoplasies StandardizedIncidenceratio (Sm.) (USA) Lymphome PR 2-8 Etanercept 2,3-3,5 Infliximab 6,3 Adalimumab5,4 Cancerssolides Etanercept 0,98 Infliximab, Adalimumab,0 Patients traités Patients-années Utilisation USA Hors USA Cas BK USA Hors USA Extrapulmonaire Miliaire Tuberculose etanercept > > % 0% 34% 6% infliximab % 36% % 50"0cas TB après 3 perf 97"0 après 7 mois Recommendations en Belgique Réaliser une Rx Thorax et une IDR Si Rx Thorax anonnale => consultationen pneumologie Si Rx Thorax nonnale et IDR positive => tuberculose latente => isoniazide 5 mg/kg, max 300 mglj, mois avant le début du traitement 6-9 mois au total Contre-indications. Tuberculoseactive. Infection active aux anti- TNFa. Infections chroniques ou récurrentes Sclérose en plaques, neurite optique Lupus Décompensation cardiaque congestive Lymphome. Hépatite B

6 Ajouter Ajouter Anti-NFa en pratique clinique Algorithme pour atteindre une faible activité de la maladie ou une rémission. Ne pas commencer le traitement en cas d'infection aiguë ou chronique. Anamnèse pour histoire de tuberculose. Arrêter le traitement avant une chirurgie programmée et en cas d'infection grave Effets à long terme sur les néoplasies sont inconnus PR débutante: Traitement précoce «3 mois) MTX25 mg! sem (en 2 mois) Ajouter autre tt de fond ou conicordes ou ann-tnp Ajouter autre tt de fond ou conicoïdes ou anti-tnp Critères de remboursement des anti- TNFa. dans la polyarthrite rhumatoïde Erosions radiologiques Echec à 2 traitements de fond dont le Ledertrexate (au moins 5 mg/sem, sauf si intolérance) (et sels d'or, Salazopyrine, ou Arava) Au moins 8 synovites HAQ d'au moins 25/00 (5/60) Absence de tuberculose active EnbreJe 2 x 25 mg SC /sem Humira- 40 mg SC / 2 sem Remicade- maximum 3 mg / kg aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines Coût des traitements anti-nf Enbrelil>2 x 25 mg SC / sem / boîte de 4 A 0 25 mg /an Remicadeœ> - 55 /viale de 00 mg - 3 viales / perfusion (3 mglkg, kg) 9 perfusions / an (sem0, 2, 6, 4,22,30,38,46,54) / an - Mini-jomnée HumiraGD40 mg SC / 2 sem - 80 / boîte de 2 seringues -460 /an Spondylarthropathies séronégatives Les traitements anti-nf-a ont-ils d'autres indications? Arthropatlùes inflammatoires avec atteinte de la synoviale et de l'enthèse Oligoarthrite périphérique (MI), spondylite ou sacro-iiéite, enthésite, atteinte extra-articulaire (uvéite, atteinte digestive, psoriasis) Terrain génétique HLA B27 -Spondylarthrite ankylosante - Arthrite psoriasique - Arthrite réctionnelle -Arthrite liée aux md -Spondylarthrite indifférenciée

7 Critères de calssification des spondylarthropathies de l'essg (European Spondylarthropathy Study Group) Douleur inflammatoire lombaire ou et un des critères Synovite.asymétrique.prédominant aux MI suivants Douleur fessière alternante Sacro-iliite Enthésopatlùe Histoire familiale Psoriasis Maladie inflammatoire digestive Uréthrite, cervicite, ou diarrhée < mois avant arthrite Critères diagnostiques de spondylarthrite ankylosante Critères de New York modifiés, 98-. Douleurs lomabires depuis au moins 3 mois, améliorées par l'exercice et non améliorées par le repos 2. Limitation de mobilisation du rachis lomabaire dans les plans sagittal et frontal 3. Limitation de l'expansion thoracique pour l'âge et le sexe 4. Sacro-iliite urùiatérale de grade 3-4 ou bilatérale de grade 2-4 Critère 4 + un critère clinique Traitement de la spondylarthrite AINS Effets secondaires digestifs: nausées, dyspepsie, épigastralgies, diarrhée ankylosante Salazopyrine efficace sur les atteintes périphériques, pas sur l'atteinte axiale Infliximab (Remicade@)dans la SA Etude de monothérapie versus placebo; étude randomisée multicentrique en double aveugle 70 patients avec maladie active: BASDAI ~ 4 et douleur rachidienne ~ 4 (EVA 0-0) infliximab 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6 Arrêt des traitements de fond et des corticoïdes AINS admis Evaluation de l'activité de la maladie à la semaine 2 Braun et al. Lance/ 2002; 359: Amélioration de ~ 50% du BASDAI à la semaine 2: 53 % (37-69) des patients du groupe infliximab 9 % (3-22) des patients du groupe placebo Amélioration de ~ 50% du BASDAI dès la semaine 2 chez 4% des patients sous infliximab BASDAI moyen (départ -7 semaine 2): 6,5-7 3,3 groupe infliximab 6,3-7 5,7 groupe placebo Braun et al.idncer2002: 359: Amélioration de tous les items du score BASDAI sous infliximab!q Sem 2 sign. Fatigue 6,9 4,5 p<o,oooi Douleur rachidienne 7,9 3,7 p<o,oooi Douleur articulaire périphérique 5,2 2,4 p<o,oooi Douleur des enthèses 6,0 2,8 p<o,oooi Raideur matinale 6,5 2,8 p<o,oooi Pas de diffirenees signifiea/il'esdans le groupeplacebo Améliorationdesparamètresbiologiquesousinfliximab InfIiximab(n=34) Placebo(n=35) JO Sem 2 JO Sem 2 CRP(mgll) <0,000 VS(mmlh) <0,000 Braun et al.idncet 2002: 359:

8 Etanercept la SA Etude randomisée multicentrique en double aveugle 6 semaines versus placebo puis traitement par etanercept de tous les patients 30 patients avec maladie active: BASDAI <:4 et douleur rachidienne <:4 (EVA 0-0) Etanercept 2 x 25 mg SC / semaine Arrêt des traitements de fond et des corticoïdes AINS admis Traitement par etanercept de 2 semaines au total avec suivi d'au moins 24 semaines Brandt et al. Arthritis Rheum 2003; 48: Amélioration de <:5000du BASDAI à la semaine 6: 57 % (8/4) dans le groupe etanercept 6 % (/6) dans le groupe placebo BASDAI moyen (départ ~ semaine 6): 6,5 ~ 3,5 groupe etanercept 6,6 ~ 5,8 groupe placebo Amélioration de <:50% du BASDAI après 2 semaines d'etanercept: 7% des patients etanerceptletanercept 56% des patients placebo/etanercept Récidive de la maladie après l'arrêt du traitement chez 75% des répondeurs dans les 3 mois (moy. 6 sem) chez les 25% plus tard Critères de remboursement des anti- TNF dans la spondylarthrite ankylosante SA répondant aux critères de New York modifiés - sacro-iléitc bilatérale de grade '= n ou unilatérale de grade '= m -2 sur 3 critères cliniques: lombalgie inflammatoire> 3 mois, limitation de mobilisation du rachis limitation d'ampliation thoracique Patient âgé d'au moins 7 ans BASDAI <:4 CRP supérieure à la nonne Réponse insuffisante à au moins 2 AINS <:3 mois Absence de tuberculose active l Arthrite psoriasique. Spondylarthropathie séronégative 5-3 % des patients avec psoriasis cutané Polyarthrite périphérique, souvent symétrique Arthrite érosive défonnante Atteinte typique des interphalagiennes distales Enthésite (surtout Achilléenne) Dactylite (doigt en saucisse) FR négatif; pas de nodules rhumatoïdes Distribution femme/homme / Traitements de l' arthrite psoriasique > Atteinte légère: AINS, physiothérapie, corticoïdes la > Atteinte plus sévère (facteurs de sévérité: nombre d'articulations aneintes, syndrome infianunatoire biologique, destruction radiologique, atteinte fonctionnelle) Corticoïdes Sulfasalazine(Salazopyrineil» Methotrexate (Ledertrexateil» Ciclosporine (Neoralil» Biologiques taux de TNF-a / TNF-R augmentés dans la membrane synoviale, le liquide synovial et les lésions cutanées de patients ayant une arthrite psoriasique Etanercept (Enbrel@) dans l' artluite psoriasique Etude randomisée contre placebo en double aveugle 3 mois 60 patients avec <:3 articulations gonflées et <:3 articulations douloureuses * Placebo versus etanercept 2 x 25 mg SC / semaine Prednisone max 0 mg/j et AINS admis Methotrexate admis, max 25 mg/sem, stable depuis 2 mois. Mediane 9-23 articulatiolls doulourellses Jj - J.JartiCl/lotions go,iflêes Mess. et al. Lallcet2oo0; 356:

9 Efficacité du traitement anti-tnfa avec ou - sans traitement de fond par Ledertrexate 00, -. PsARC: Psoria!ic Anhritis 87%' Response Criteria IOO 93% 80-8% III Placebo Am.liorano. d'ou moins2 80 o Etancrc:ept des 4 critères: -30% artie. 80nflees 60-30% artie. douloureuses %Patients.EVA patient 40 -EVAmOdecin 25% 23% 20 v. 2:L-IL sans MTX avec MIX Placebo Eanercepl "P<.OO McasePJet al.lonctt2000;356: '-.002 P<.OOI Efficacité du traitement anti- TNFa à 3 mois... : Critères de remboursement de l'enbrel dans l'arthrite psoriasique Atteintepolyarticulaire - Réponse insuffisante au Ledertn:xate (au moins IS mg/sem) (au moins 2 sem) - Au moins S synovites - HAQ au moins 25/00 Atteinte oligoarticulaire - Réponse insuffisante aux AINS, à la Salazopyrine et au Ledertrexate (~ 5 mg/sem) (au moins 2 sem) - Au moins 3 synovites - Au moins 2 séances de thérapie locale intra.articuaire dans la même articulation endéans 3 mois - Au moins 4/0 sur NAS (Numerical Rating Scale) Critères radiographiques Absence de tuberculose active dans les 2 cas Les thérapeutiques anti-nf en 2005 Efficacité clinique et fonction elle rapide dans la polyarthrite rhumatoide, l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite ankylosante.efficacité radiologique. Surveillance des infections (tuberculose)