Les biothérapies en dermatologie : une avancée thérapeutique importante. Stratégie de prise en charge du psoriasis. Les lasers fractionnels en 2008

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1 K E R AT I N a c t u a l i t é s e n r e c h e r c h e d e r m a t o l o g i q u e N Les biothérapies en dermatologie : une avancée thérapeutique importante Stratégie de prise en charge du psoriasis Les lasers fractionnels en 2008 L actualité dermatologique

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3 KERATIN actualités en recherche dermatologique N 14 - FÉVRIER 2008 Directeur de publication : J. Fabre Rédacteur en chef : A. M. Schmitt Rédacteur en chef adjoint : D. Wallach Secrétaire de rédaction : A. Couffignals Centre de Recherche sur la Peau Pierre Fabre 2, rue Viguerie B.P Toulouse CEDEX 3 France Tél. : Fax. : anne.couffignals@pierre-fabre.com Comité scientifique N. Basset-Seguin (Paris) E. Delaporte (Lille) D. Dhouailly (Grenoble) MT. Leccia (Grenoble) M. Lecha (Barcelone) J. Mazereeuw (Toulouse) L. Misery (Brest) JF. Nicolas (Lyon) JH. Saurat (Genève) D. Schmitt (Lyon) G. Serre (Toulouse) N. Stavrianeas (Athènes) A. Taieb (Bordeaux) Sommaire Articles scientifiques Les biothérapies en dermatologie : une avancée thérapeutique importante A. Ammoury, C. Paul p. 4 Stratégie de prise en charge du psoriasis L. Dubertret p. 14 Les lasers fractionnels en 2008 S. Mordon p. 27 L actualité dermatologique D. Wallach p. 37 KERATIN Actualités en recherche dermatologique éditée par les Editions PRIVAT Prépresse, Art & Caractère (SIA) Lavaur - Dépôt légal : à parution - ISSN Photos de couverture : Psoriasis des paumes (Collection L. Dubertret, Paris) - Coupe histologique parallèle à la surface de la peau obtenue à une profondeur de 40 lm (Collection S. Mordon, Lille) - Impacts obtenus sur la peau avec le Pixel 2940 nm (Collection S. Mordon, Lille)

4 Les biothérapies en dermatologie : une avancée thérapeutique importante : Biothérapies dans le traitement du psoriasis ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL (Toulouse - France) Introduction Les traitements biologiques ou biothérapies sont des agents visant à bloquer ou inhiber des mécanismes effecteurs clés dans la physiopathologie de plusieurs maladies comme le psoriasis, la dermatite atopique et les lymphomes. Ces traitements ont émergé durant les 10 dernières années grâce aux progrès rapides des biotechnologies et constituent des avancées thérapeutiques déterminantes pour la prise en charge des maladies cutanées. Les biothérapies utilisées dans le psoriasis sont l objet de ce premier article. Elles comprennent deux groupes principaux d agents en fonction du mécanisme d action : i) les agents ciblant la cytokine TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha) (ex. : etanercept, infliximab, adalimumab) et ii) les agents ciblant spécifiquement les lymphocytes T et/ou les cellules présentatrices de l antigène (ex. : efalizumab, alefacept). Nous aborderons dans un second article les molécules utilisées dans d autres maladies dermatologiques comme le rituximab, l alemtuzumab ou l omalizumab. I. Mécanisme d action des traitements biologiques 1 A. Les anticorps monoclonaux Ce sont des immunoglobulines spécifiques d un antigène précis et produites à partir d un seul clone de cellules. On distingue plusieurs types : i) les anticorps monoclonaux chimériques produits par une fusion de segments d anticorps humains et murins. Les segments anticorps murins correspondent aux régions variables de l immunoglobuline et portent la spécificité antigénique. Ce type d anticorps porte le suffixe «ximab» (ex.: infliximab), ii) les anticorps monoclonaux humanisés dans lesquels seuls certains acides aminés des régions variables de l anticorps sont constitués par des séquences murines dans le but de diminuer l immunogénicité. Ce type d anticorps porte le suffixe «zumab» (ex. : efalizumab) et iii) les anticorps monoclonaux humains qui correspondent à une séquence totalement humaine produite par un organisme génétiquement modifié. Ce type d anticorps porte le suffixe «umab» (ex. : adalimumab). B. Les protéines de fusions Elles correspondent à une fusion du domaine récepteur d une protéine humaine avec les régions constantes d une IgG1 humaine. Elles sont ainsi capables de se fixer à un ligand qui peut être une cellule ou une cytokine. Ce type de molécules porte le suffixe «cept» (ex. : etanercept, alefacept). II. Utilisation pratique des traitements biologiques dans le psoriasis La prévalence du psoriasis en France est estimée entre 1,6 et 4,7 p.100 toutes formes confondues 2. Environ un quart des patients ont une forme dite modérée à sévère 3. Les limites des traitements systémiques sont principalement constituées par une toxicité spécifique d organe cumulative conduisant à des stratégies thérapeutique de rotation ou a des traitements intermittents qui ne sont pas satisfaisants chez certains patients 4. Cependant, les acquisitions récentes dans le domaine de la physiopathologie du psoriasis, et plus particulièrement le rôle clef des cellules immunitaires et celui de certaines cytokines comme le TNFα, ont permis l utilisation de 4 - Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

5 nouvelles molécules «biologiques» constituant ainsi une avancée majeure dans la prise en charge du psoriasis. Les traitements biologiques ont fait l objet d un développement clinique rigoureux à grande échelle avec une évaluation de l efficacité et de la tolérance à court terme intégrant plusieurs paramètres cliniques importants comme l effet sur la sévérité et l étendue des lésions, l effet sur la qualité de vie, l effet sur les symptômes dépressifs et sur l état général. On peut regretter que jusqu à ce jour très peu d études aient comparé les traitements biologiques avec les traitements systémiques classiques mais ce vide sera très probablement prochainement comblé. Pour l instant les traitements biologiques sont réservés en Europe aux patients présentant un échec ou une intolérance aux traitements systémiques du fait de leur coût élevé, de l absence d étude versus produit de référence et du fait de l incertitude concernant leur sécurité à très long terme dans le psoriasis. Le cadre de prescription est bien défini par l AMM : «psoriasis en plaques modéré à sévère défini par une atteinte de la surface corporelle 30% ou un retentissement psychosocial important et un échec, une intolérance ou une contre-indication à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine». a) Les inhibiteurs du TNFα Le TNFα est au cœur de la physiopathologie du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique. Les arguments en faveur du rôle-clé de cette cytokine dans la physiopathologie de la maladie reposent sur des travaux montrant : i) une augmentation des taux sériques de TNFα chez les patients atteints de psoriasis 5, ii) une augmentation des taux de TNFα au niveau des plaques de psoriasis 6, et iii) des concentrations élevées de TNFα dans le liquide articulaire et la synoviale des articulations des patients atteints de rhumatisme psoriasique 7,8. Les actions pro-inflammatoires du TNFα sont nombreuses et comprennent : 1) induction de la synthèse d autres cytokines pro-inflammatoires comme IL-1, IL-6, IL-8, Transforming Growth Factor-α, Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor et Leukaemia Inhibitory Factor, 2) stimulation de la synthèse de prostaglandine (PGE2) et leukotriène (LTB4), 3) activation des leucocytes et l assistance à leur extravasation par l intermédiaire d une augmentation d expression de molécules d adhésion comme: Sélectine-E, Vascular Cell Adhesion Molecule, et ICAM (Intercellular Ahesion Molecule), 4) stimulation de la production par les fibroblastes et les polynucléaires neutrophiles de collagénases et de métalloprotéinases matricielles, 5) régulation de l apoptose et 6) génération de la phase aigue de l inflammation Plusieurs inhibiteurs de TNFα ont été évalués et ont démontré leur intérêt dans le psoriasis cutané. Actuellement, il existe deux agents anti-tnf utilisés en Europe dans le traitement du psoriasis cutané : etanercept (Enbrel, Wyeth) et infliximab (Remicade, Schering-Plough). Par contre, l adalimumab (Humira, Abbott) est commercialisé en France seulement dans les indications polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique, mais pas encore dans le psoriasis cutané. Etanercept L etanercept est produit par des cellules ovariennes d hamster chinois. C est une protéine de fusion dimérique, recombinante, complètement humaine, associant deux domaines extracellulaires du récepteur humain p75 du TNF, à la fraction Fc d une IgG1 humaine. Ce récepteur soluble agit donc comme un leurre, fixant le TNFα soluble et transmembranaire, et inhibant de façon compétitive la liaison du TNFα à ses récepteurs cellulaires 13. Des études in vitro ont montré que l etanercept n induit pas une lyse cellulaire médiée par le complément 14. En dehors du psoriasis en plaques, l etanercept est utilisé dans le rhumatisme psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde, l arthrite chronique juvénile et la spondylarthrite ankylosante 9-11,14,15. L etanercept est administré par voie sous-cutanée, à la posologie initiale de 25 ou 50 mg (de préférence) 2 fois par semaine pendant les 3 premiers mois uniquement, puis passage obligatoire à 25 mg 2 fois par semaine pendant 3 mois. La durée maximale du traitement continu est de 24 semaines. Il s agit d une recommandation Européenne, l etanercept peut être prescrit de façon continue sans limitation de durée aux Etats-Unis. En cas de rémission le traitement peut être interrompu avant ce terme et doit l être en l absence de réponse après 3 mois de traitement. Si une rechute impose une reprise thérapeutique, elle doit être exclusivement à la posologie de 25 mg x2/semaine. Une large étude pivot randomisée réalisée en double insu contre placebo de l utilisation d etanercept en monothérapie a intéressé 486 patients atteints de psoriasis modéré à sévère (PASI médian initial : 18). Après 12 semaines de traitement, 34% des malades traités à la posologie de 25 mg x2/semaine présentaient une amélioration d au moins 75% du score PASI (PASI 75). Ce PASI 75 était obtenu chez 49% des malades traités à la posologie de 50 mg x2/semaine comparé à 4% des patients sous placebo (p<0,001). Ces résultats progressaient à la semaine 24 puisque 44% et 59% des patients traités à la dose de 25 mg x 2/semaine et à la dose de 50 mg x 2/semaine respectivement atteignaient un PASI 75. L amélioration des signes cutanés était rapide, observable dès la seconde semaine, et elle était associée à une amélioration significative de la qualité de vie. Le délai médian sans rechute était de 12 semaines sans aucun effet rebond (défini par un score PASI supérieur à 150% de celui observé au moment de l inclusion). La réponse était comparable lors de la reprise du traitement pour les patients présentant des rechutes. Aucun cas de tuberculose ou d infection opportuniste n avait été observé dans cette étude 16. Infliximab C est un anticorps monoclonal chimérique (humainmurin) de haute affinité pour le TNFα. A la différence de l etanercept, il est également capable d induire l apoptose des lymphocytes et des macrophages exprimant à leur surface la forme membranaire du TNFα sans entraîner de lymphopénie. La présence de parties d origine murine au niveau des sites de reconnaissance de l anticorps explique le développement possible, chez les patients traités, d anticorps anti-infliximab qui sont susceptibles 5 - Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

6 Figure 1 : Avant traitement par infliximab : patiente âgée de 68 ans, présentant un psoriasis sévère avec un PASI à 40, un BSA à 55% et un DLQI à 24. Echec thérapeutique après 200 séances de PUVAthérapie et 6 mois de méthotrexate. sous traitement, puisque seul 39% des patients développant ces anticorps avaient une réponse confirmée entre S10 et S50, alors que cette réponse était de 80% chez les patients ne produisant pas d anticorps. Aucun cas de tuberculose ou d infection opportuniste n avait été observé dans cette étude 27. de modifier sa pharmacocinétique et de neutraliser son efficacité thérapeutique 17,18. L infliximab est indiqué dans le psoriasis en plaques, le rhumatisme psoriasique 14, la polyarthrite rhumatoïde 19,20, la spondylarthrite ankylosante 21, la maladie de Crohn 22,23, et la rectocolite hémorragique Il est administré par perfusions intraveineuses, réalisées à S0, S2, S6, puis toutes les 8 semaines. Une large étude randomisée réalisée en double insu contre placebo a intéressé 378 patients atteints de psoriasis modéré à grave (médiane PASI initial : 22,9), traités par infliximab en monothérapie à la posologie de 5 mg/kg par perfusion (S0, S2, S6, puis toutes les 8 semaines jusqu à S46). Une évaluation du PASI et du NAPSI (score spécifique pour l atteinte unguéale) était réalisée. A S10, 25% des patients traités étaient totalement blanchis. La proportion de patients atteignant le PASI 75 à S10 était de 80% contre 3% dans le groupe placebo. De plus, la proportion de patients atteignant le PASI 90 était de 57% à S10 contre 1% dans le groupe placebo (p<0,001). Ces résultats étaient confirmés à S24 avec 82% des patients atteignant un PASI 75. De même, le pourcentage moyen d amélioration du score NAPSI était de 56% à S24. Cependant, le taux d échappement secondaire à S50 était de 20% (61% PASI 75 et 45% PASI 90) et était significativement associé à l apparition d une immunisation anti-infliximab. Ainsi, la présence de ces anticorps anti-infliximab peut compromettre le maintien à long terme de la réponse Adalimumab C est un anticorps monoclonal humain IgG1 qui bloque l interaction entre le TNFα et les domaines p55 et p75 du récepteur cellulaire. Comme l infliximab, il est également capable d induire une apoptose des cellules qui expriment le TNFα membranaire en présence du complément. Son caractère humanisé vise à diminuer son potentiel immunogène afin de diminuer les réactions d intolérance et d augmenter sa durée d action. Dans, la polyarthrite rhumatoïde, il est administré par voie sous-cutané à la posologie de 40 mg toutes les 2 semaines 14. Ce produit a l indication dans le rhumatisme psoriasique 28, la polyarthrite rhumatoïde 29, la spondylarthrite ankylosante 30 mais pas encore dans les atteintes cutanées. Les données des essais dans le psoriasis en plaques rapportent l obtention d un PASI 75 chez 53% des patients traités par une posologie de 40 mg toutes les 2 semaines, et 80% des patients recevant une injection hebdomadaire de 40 mg 31. De plus, l adalimumab est capable d induire une réponse clinique chez les patients présentant une rechute après un traitement par etanercept ou infliximab 32. Les données de phase III avec Humira viennent juste d être présentées au congrès de l EADV (étude CHAMPION) et au congrès de l AAD (étude REVEAL). L étude CHAMPION est une étude randomisée réalisée en double insu contre méthotrexate (7,5 mg S0 et S1, 10 mg S2 et S3 puis 15 mg S4 à S15) ou placébo. Elle a intéressé 271 patients atteints de psoriasis modéré à sévère (PASI > 10 et BSA > 10), traités en monothérapie par adalimumab à la posologie de 80 mg à S0 puis 40 mg chaque 2 semaines. Après 16 semaines, la proportion de patients atteignant le PASI 75 était de 80% contre 36% dans le groupe méthotrexate et 19% dans le groupe placebo. De plus, la proportion de patients atteignant le PASI 90 était de 52% à S16 contre 14% dans le groupe méthotrexate et 11% dans le groupe placebo (p<0,001). Le biais majeur concernant cette étude est que la dose de méthotrexate utilisée était très faible, rendant compte de l efficacité suboptimale du méthotrexate dans ce travail. D autre part, l étude REVEAL est une étude randomisée, contrôlée contre placebo. Elle a intéressé 1200 patients atteints de psoriasis modéré à sévère, traités par adalimumab à posologie initiale de 80 mg à S0 puis 40 mg chaque 2 semaines. Après 16 semaines, la proportion des patients atteignant le PASI 75 était de 71% contre 6,5% dans le groupe placebo. De plus, la proportion de patients atteignant le PASI 90 était de 45% à S16 contre 1,8% dans le groupe placebo. Par la suite, les patients atteignant le PASI 75 poursuivaient leur traitement par adalimumab jusqu à 33 semaines. A 33 semaines, les 490 patients qui ont maintenu un PASI 75 étaient randomisés entre placebo et adalimumab. A 52 semaines, 28% des patients du groupe placebo 6 - Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

7 présentaient une rechute (amélioration < 50% par rapport à la première partie de l étude) contre 5% dans le groupe adalimumab. Effets indésirables des inhibiteurs du TNFα Les effets indésirables des inhibiteurs du TNFα peuvent être divisés en effets indésirables fréquents et alors le plus souvent bénins et effets indésirables rares qui peuvent être graves : Effets indésirables fréquents Réactions allergiques (perfusion/site d injection) et développement d anticorps : Etanercept : Les réactions au site d injection sont les plus fréquentes et surviennent chez 10-20% des patients traités par etanercept. Ces réactions surviennent pendant le premier mois et diminuent progressivement pour disparaître après 2 mois. Elles sont transitoires (disparition en 2-3 jours) et comprennent : érythème, contusion, saignement, démangeaison, douleur et gonflement. Une réactivation des anciens sites d injection peut s observer dans 40% des cas, c est le phénomène de «recall» 33. Par ailleurs, la fréquence de développement d anticorps contre l etanercept est estimée à 6% mais la signification clinique reste indéterminée 34. Figure 2 : Deux semaines après la première perfusion d infliximab à la posologie de 5 mg/kg (S2). On note une amélioration clinique remarquable avec un PASI à 17, un BSA à 20% et un DLQI à 6. Infliximab : Des réactions à la perfusion peuvent survenir pendant les deux premières heures du traitement chez 10% des patients ; elles induisent rarement un choc anaphylactique 35. Le risque de réactions lors de la perfusion augmente en cas de facteurs nucléaires positifs 36 ou d anticorps anti-infliximab. Dans le dernier cas, la prise concomitante de méthotrexate est capable de réduire leur développement 37. La prise en charge des réactions dépend de leur sévérité. Lors des réactions légères à modérées, le débit de la perfusion doit être ralenti ou interrompu jusqu à disparition des symptômes couplé à un traitement symptomatique (anti-histamines, paracétamol, hydrocortisone). Par contre, la survenue de réactions sévères contre-indique l administration de l infliximab mais pas les autres inhibiteurs du TNFα 38. Effets indésirables rares Infections : Tous les inhibiteurs du TNFα augmentent le risque infectieux. Les infections sévères constituent un effet indésirable rare mais potentiellement grave, ce qui nécessite une surveillance régulière. La tuberculose est un risque potentiellement associé aux agents anti-tnfα puisque le TNFα joue un rôle central dans la défense de l hôte contre les germes intracellulaires (formation de granulomes et inhibition de la dissémination bactérienne) notamment les mycobactéries 39. Elle peut survenir dans une forme pulmonaire ou extrapulmonaire, avec parfois issue fatale. L infliximab en est le principal pourvoyeur 40 avec un risque relativement plus faible avec l etanercept 41. Selon les recommandations de l Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), le bilan préalable à l instauration d un traitement par anti-tnfα afin de dépister les patients à risque de tuberculose latente ou active doit comporter : - un interrogatoire détaillé : BCG, résultats des IDR anciennes à la tuberculine, exposition au bacille de Koch (BK), antécédents personnels et familiaux de tuberculose, notion de contage (contact étroit avec une personne souffrant de tuberculose bacillifère) ou de primo-infection ancienne non traitée, traitements antituberculeux anciens en sachant que les traitements instaurés avant 1970 étaient insuffisants, - un examen clinique à la recherche de tuberculose maladie, - une radiographie thoracique. En cas d images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un avis pneumologique avec discussion du scanner complémentaire, parfois d une fibroscopie bronchique, pourra être demandé, - une intradermoréaction (IDR) à la tuberculine à 5UI, avec lecture de la zone d induration en mm entre la 48 e et la 72 e heure. Le seuil de positivité est de 5 mm ; en dessous de 5 mm, l IDR est considérée comme négative. A partir d une induration de plus de 5 mm, l AFSSAPS considère que le patient est à risque de tuberculose latente, et doit bénéficier d un traitement anti-tuberculeux 3 semaines avant la mise sous traitement par anti-tnfα et jusqu à 3 mois. En cas d IDR phlycténulaire, une recherche systématique du BK dans les crachats et les tubages sera demandée 3 jours de suite, nécessitant une hospitalisation. 7 - Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

8 TABLEAU 1 Médicament Adalimumab Alefacept Efalizumab Etanercept Infliximab (Humira ) (Amevive ) (Raptiva ) (Enbrel ) (Remicade ) Type de molécule Anticorps Protéine de fusion, Anticorps Protéine de fusion, Anticorps monoclonal humain, recombinante, monoclonal, recombinante, monoclonal, anti-tnfα anti-cd2 recombinant humaine, anti-tnfα chimérique, humanisé, anti-tnfα anti-cd11a Mode d action -Inhibiteur du TNFα -Inhibition de Inhibition : -Inhibiteur du TNFα -Inhibiteur du TNFα soluble et l activation et de -de l activation des soluble et soluble et transmembranaire la prolifération lymphocytes T naïfs, transmembranaire transmembranaire -Lyse des cellules des lymphocytes T -de la migration des -Pas de lyse cellulaire -Haute affinité pour le exprimant le TNFα, mémoires lymphocytes T activés, médiée par TNFα avec formation médiée par -Apoptose des -de la réactivation le complément de complexe stable le complément lymphocytes T des lymphocytes T -Lyse des cellules mémoires mémoires exprimant le TNFα, médiée par le complément Dose 80 mg 15 mg 0,7 mg/kg mg pendant 5 mg/kg puis 40 mg puis 1 mg/kg 3 mois puis 25 mg pendant 3 mois Voie d administration Sous-cutanée Intramusculaire Sous-cutanée Sous-cutanée Intraveineuse Fréquence 1 injection 1 injection chaque 1 injection 2 injections S0, S2, S6 puis chaque 2 semaines semaine pendant chaque semaine chaque semaine chaque 8 semaines 12 semaines Effets indésirables -Douleur et -Douleur et -Syndrome -Réactions locales -Réactions liées réaction locale réaction locale pseudogrippal au site d injection à la perfusion -Anémie -Lymphopénie -Thrombopénie -Infections : -Infections virale -Dyslipidémie -Frisson -Lymphocytose voies respiratoires -Infections des voies -Céphalée -Myalgie -Rebond supérieures, respiratoires -Infections des voies -Toux -Réactions paradoxales bronchites, cystites, hautes et basses respiratoires hautes -Nausée infections cutanées -Troubles digestifs -Infections urinaires -Prurit -Réactions allergiques, -Réactions -Rash, prurit auto-anticorps, d hypersensibilité -Nausée, vomissement prurit, fièvre retardée et diarrhée -Fatigue -Fièvre -Elévation des transaminases D autres infections sérieuses ont été rapportées notamment avec l infliximab et comprennent des septicémies secondaires à Listeria Monocytogenes 42 et l histoplasmose 43. Dans le cadre de l infection au VIH des infections opportunistes disséminées ont été rapportées chez les patients séropositifs 44. Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs : Au cours des essais cliniques, la fréquence des lymphomes est apparue supérieure en comparaison au placebo. Cependant, l incidence était rare, et la période de suivi des patients du groupe placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par un anti-tnfα. De plus, il existe un risque accru de développer un lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l évaluation du risque. Par ailleurs, les études de cohorte rhumatologiques n ont pas montré d incidence accrue de néoplasie solide chez les patients traités par un anti-tnfα. Toutefois, des précautions supplémentaires doit être toujours prises notamment chez les patients tabagiques et ayant reçu un traitement immunosuppresseur ou PUVAthérapie puisque le risque de développer des tumeurs malignes ne peut pas être écarté 34,35. Selon les NICE guidelines de la British Society for Rheumatology (BSR), les anti-tnfα sont contre-indiqués dans les états cancéreux et pré-cancéreux sauf en cas de carcinome basocellulaire et en cas de cancer diagnostiqué et traité il y a plus de 10 ans (avec une très haute probabilité de guérison totale) 45. Une autre attitude est d'appliquer les critères de non-inclusion des études cliniques de phase 2 et 3, c'est-à-dire de contre-indiquer les anti-tnfα en cas d'antécédent de néoplasie de moins de 5 ans, sauf s'il s'agit d'un cancer in situ du col utérin ou un carcinome cutané (mélanome exclu). Dans l'état actuel des connaissances, cette dernière attitude semble raisonnable, mais il n'est pas justifié de l'appliquer de façon «mathématique» mais plutôt d'envisager une réflexion au «cas par cas». En pratique, chez tout patient justifiant un traitement par anti-tnfα, il faut évaluer le risque personnel et 8 - Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

9 TABLEAU 2 Médicament Adalimumab Alefacept Efalizumab Etanercept Infliximab (Humira ) (Amevive ) (Raptiva ) (Enbrel ) (Remicade ) Efficacité dans - PASI 75 : - PASI 75 : - PASI 75 : - PASI 75 : - PASI 75 : le psoriasis 80% à la dose 28% après un cycle 27% à 12 semaines 49% à la dose de 80% à 10 semaines de 40 mg de 12 semaines - PASI 75 : 50 mg, à 12 semaines - PASI 90 : chaque semaine, - PASI 75 : 44% à 24 semaines - PASI 75 : 57% à 10 semaines à 12 semaines 71% après 2 cycles 34% à la dose de - PASI 75 : - PASI 75 : de 12 semaines 25 mg, à 12 semaines 75% à 50 semaines 53% à la dose de 40 mg chaque 2 semaines, à 12 semaines Bilan avant début -Hémogramme -Hémogramme -Hémogramme -Hémogramme -Hémogramme du traitement et plaquettes et plaquettes et plaquettes et plaquettes et plaquettes -VS, CRP -Taux de CD4 -Sérologie VIH -VS, CRP -VS, CRP -Bêta-HCG sériques -Sérologie VIH -Radiographie -Bêta-HCG sériques -Bêta-HCG sériques -ACAN et si positif -Radiographie du thorax et -ACAN et si positif -ACAN et si positif anti-dna du thorax et intradermoréaction anti-dna anti-dna -Transaminases intradermoréaction -Transaminases -Transaminases -Electrophorèse des -Electrophorèse des -Electrophorèse des protéines sériques protéines sériques protéines sériques -Sérologies : -Sérologies : -Sérologies : VHB, VHC, VIH VHB, VHC, VIH VHB, VHC, VIH -Radiographie -Radiographie -Radiographie du thorax du thorax du thorax -Intradermoréaction -Intradermoréaction -Intradermoréaction à la tuberculine à 5UI à la tuberculine à 5UI à la tuberculine à 5UI -En fonction -En fonction -En fonction de la clinique : de la clinique : de la clinique : panoramique dentaire, panoramique dentaire, panoramique dentaire, radiographie radiographie radiographie des sinus, ECBU, des sinus, ECBU, des sinus, ECBU, avis cardiologique avis cardiologique avis cardiologique Bilan au cours Pas de surveillance -Hémogramme Hémogramme Pas de surveillance -Avant chaque perfusion : du traitement biologique et plaquettes et plaquettes biologique Hémogramme, systématique avec taux de CD4 1 fois par mois les systématique VS, CRP, nécessaire en chaque semaine trois premiers mois nécessaire en transaminases, labstix. complément de puis tous les complément de la -Radiographie la surveillance 3 mois ensuite surveillance médicale pulmonaire médicale attentive attentive du patient chaque 6 mois du patient à la à la recherche de -Surveillance recherche de signes signes d appel jusqu à 6 mois après d appel motivant motivant la réalisation arrêt de l infliximab la réalisation d un bilan ciblé d un bilan ciblé AMM -Polyarthrite Non disponible -Psoriasis en plaques -Psoriasis en plaques -Psoriasis en plaques rhumatoïde en Europe : -Rhumatisme -Rhumatisme -Rhumatisme utilisé dans le psoriasique psoriasique psoriasique psoriasis en plaques -Polyarthrite -Polyarthrite -Spondylarthrite aux états unis rhumatoïde, rhumatoïde et ankylosante spondylarthrite spondylarthrite ankylosante ankylosante et arthrite chronique -Crohn et rectocolite juvénile hémorragique Coût mensuel Prix non disponible Prix non disponible mg 2 fois par 5 mg/kg (< 60 kg) : semaine : coût HJ 50 mg 2 fois par 5 mg/kg (> 60 kg) : semaine : coût HJ Coût par succès Prix non disponible Prix non disponible mg 2 fois par 5 mg/kg (< 60 kg) : semaine : mg 2 fois par 5 mg/kg (> 60 kg) : semaine : Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

10 familial de néoplasie et rechercher une anomalie élémentaire selon les facteurs de risque. Différents examens peuvent donc se discuter selon le contexte, en précisant qu ils font partie pour la plupart d un suivi régulier de sujets à risque néoplasique, en particulier pour les examens gynécologiques : - examen sénologique et gynécologique (frottis cervical), - mammographie (systématique après 50 ans), - radiographie du thorax +/- scanner thoracique, - hémoccult +/- coloscopie, - surveillance cutanée en cas de risque de mélanome ou d'autres cancers cutanés, - examen ORL en cas d éthylotabagisme important. Auto-immunité : Tous les anti-tnfα sont susceptibles d induire la formation d auto-anticorps de type lupique notamment des anticorps anti-nucléaires, anti-dna natifs et anti-cardiolipides. Malgré, la fréquence élevée de cette positivité d auto-anticorps (jusqu à 50% des patients), les lupus induits par les anti-tnfα sont peu fréquents, en général peu sévères et régressent après arrêt du traitement 34,35. Insuffisance cardiaque : Les anti-tnfα doivent être évités chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (grade 3 ou 4/FE < 50 %). Par contre, ceux qui présentent une atteinte modérée à légère, incitent une évaluation préthérapeutique avec nécessité d arrêter le traitement en cas d apparition de nouveaux symptômes ou d aggravation de symptômes pré-existant 34,35. Pathologies démyélinisante : L infliximab, ainsi que l etanercept peuvent être associées au développement ou à l aggravation de pathologies démyélinisantes. L aggravation d une sclérose en plaque sous infliximab de même que la survenue d au moins 4 cas de démyélinisation avec l etanercept ont été observés 46. Hépatite : L innocuité des anti-tnfα chez les patients atteints d hépatite chronique B ou C n est pas connue. Cependant, l utilisation de l etanercept en adjuvant à l interféron et à la ribavirine n a pas présenté une détérioration des tests hépatiques ou de la charge virale 47. Dans les hépatites B chroniques, les recommandations récentes exigent un traitement antiviral avant de débuter un traitement immunosuppresseur (par anti-tnfα ou autre) 48. Autres réactions : Plusieurs observations font état d autres effets indésirables survenant dans le cadre des anti-tnfα comme : cellulite à éosinophile au site d injection d etanercept 49, vasculite sous etanercept ou infliximab 50, aggravation d un lupus érythémateux subaigu sous infliximab 51, érythème polymorphe ou éruption lichénoïde sous infliximab 52, apparition d un psoriasis sous etanercept ou infliximab 53, dermatite granulomateuse interstitielle sous etanercept ou infliximab 54 et pelade sous etanercept 55. murin, l efalizumab a secondairement été humanisé pour réduire son potentiel immunogène. Pour cela, l essentiel des séquences d ADN codant pour la molécule a été remplacé par des séquences humaines et seules environ 3% des séquences d origine murines, qui confèrent sa spécificité anti-cd11a à la molécule, ont été conservés 56. L efalizumab bloque de façon ciblée et réversible la sous-unité CD11a de la molécule LFA-1 (Leukocyte Function-Associated Antigen-1). Ce blocage inhibe l interaction entre le LFA-1 du lymphocyte T et les différentes ICAM (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3) présentes sur les cellules présentatrices de l antigène, les cellules endothéliales, les kératinocytes et les fibroblastes. Ainsi, il en résulte un blocage des 3 étapes-clés du processus physiopathologique du psoriasis 57 : - inhibition réversible de l activation des lymphocytes T naïfs, - inhibition réversible de la migration des lymphocytes T circulants activés vers le derme, - inhibition réversible de la réactivation des lymphocytes T mémoires et, par conséquent, de la cascade pro-inflammatoire. En revanche, il n induit pas de déplétion lymphocytaire, mais plutôt une recirculation de ceux-ci, souvent à l origine d une hyperlymphocytose sous traitement. L efalizumab est indiqué uniquement dans le psoriasis en plaques. Il est administré par voie sous-cutané, à la posologie de 1 mg/kg, 1 fois par semaine. Toutefois, la Figure 3 : Blanchiment complet des lésions de psoriasis à la 6 e semaine (après deux perfusions d infliximab). b) Efalizumab C est est un anticorps monoclonal, recombinant de type IgG1 produit par les cellules ovariennes d hamster chinois. Développé initialement comme un anticorps 10 - Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

11 posologie initiale est diminuée à 0,7 mg/kg afin de réduire la fréquence des syndromes pseudo-grippaux. Quatre grandes études de phase III intéressant plus de 2000 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévères ont été publiées Globalement, l efalizumab apparaît moins efficace à 12 semaines en comparaison avec les inhibiteurs du TNFα puisque 27% des patients atteignaient un PASI 75 après 12 semaines de traitement en monothérapie par efalizumab à la posologie de 1 mg/kg contre 4% seulement dans le groupe placebo. Toutefois, il semble qu une durée plus longue de traitement permette d améliorer la réponse clinique puisque 20% des patients qui n ont pas obtenu un PASI 75 après 12 semaines, l ont obtenu après 12 semaines supplémentaires (S24) contre 7% du groupe placebo 60,61. Le traitement par efalizumab est indiqué pour une durée initiale de 12 semaines, et peut être poursuivi chez les patients répondeurs. En l absence d une réponse clinique après 3 mois de traitement, une reprise rapide par un traitement antipsoriasique d action rapide comme la ciclosporine est nécessaire afin d éviter un rebond. La durée de rémission après arrêt du traitement est variable. L arrêt du traitement peut être associé à une rechute ou un rebond. La rechute est une perte de 50% de l amélioration du PASI obtenu entre le début du traitement et la semaine 12 ; elle est observée chez 86% des patients qui avaient un PASI 75 à 12 semaines avec un délai médian de récidive de 67 jours. Par contre, le rebond est un score PASI > 125% du score PASI initial, une érythrodermie ou une poussée pustuleuse généralisée ; il est observé chez environ 14% des patients au cours des 3 mois suivant l arrêt avec un délai médian de 36 jours. Par ailleurs, une éruption cutanée localisée peut s observer au cours du traitement par efalizumab. Cette éruption appelée «Localized Mild Breakthrough», est le plus souvent transitoire, bien contrôlée par l adjonction d un traitement topique et représente histologiquement une dermatose neutrophilique dermoépidermique ; elle est constituée par des papules, inflammatoires prédominant sur le tronc, le cou et les plis, survenant dans les 4 à 8 semaines après le début du traitement 62. Il n y a pas d augmentation du risque infectieux ni de la fréquence des cancers ou lymphome dans la population étudiée dans les études cliniques 63. Cependant une alerte de la FDA a été publiée en 2006 concernant la possible survenue d infections sévères et de tuberculose chez les patients traités au long cours par efalizumab (cf. site FDA). Le même degré de prudence s impose que pour les anti-tnfα par précaution. c) Alefacept : C est une protéine de fusion recombinante composée de la sous-unité terminale du LFA-3 et du fragment Fc humain d une immunoglobuline IgG1. Le LFA-3 exprimé sur les cellules présentatrices de l antigène, sert comme ligand du CD2 exprimé sur les lymphocytes T matures et les cellules «Natural Killers» (NK). L interaction entre le LFA-3 et le CD2 agit comme un signal de co-stimulation important pour la prolifération et l activation des lymphocytes T 64,65. L alefacept inhibe l interaction entre ces deux molécules, permettant ainsi d obtenir une réponse clinique favorable puisque les plaques de psoriasis montrent une prédominance de lymphocytes T mémoires CD45RO+ exprimant fortement le CD2. Il semble par ailleurs qu il existe un autre mécanisme d action expliquant l immunosuppression de l alefacept 66. Il agit comme un pont entre le CD2 fortement exprimé sur les lymphocytes mémoires CD45RO et le récepteur FcgIII (CD16) exprimé sur les cellules NK. Cette interaction induite par l alefacept favorise une apoptose des lymphocytes T mémoires induite par une libération enzymatique par les cellules NK. L alefacept n est pas commercialisé en France, mais il est indiqué dans le psoriasis en plaques aux Etats-Unis. Il est administré par voie intramusculaire à la posologie de 15 mg 1 fois par semaine pendant 12 semaines. Si le patient a besoin d un autre cycle de 12 semaines, une fenêtre thérapeutique de 12 semaines est exigée avant le début du second cycle. Une surveillance du taux de CD4 est nécessaire avant le début du traitement et chaque semaine pendant le traitement. Un taux de CD4 < 250 cellules/ml impose une interruption du traitement jusqu à ce que le taux devienne > 250 cellules/ml. Trois grandes études évaluant l efficacité et la tolérance de l alefacept ont été publiées Globalement, l alefacept apparaît moins efficace en comparaison avec les inhibiteurs du TNFα et avec l efalizumab. Une large étude randomisée, réalisée en double aveugle contre placebo, montrait que 21% des patients traités en monothérapie par alefacept à la posologie de 15 mg en intramusculaire 1 fois par semaine ont obtenu un PASI 75 à 14 semaines contre 5% dans le groupe placebo 69. Toutefois, il semble que des cycles supplémentaires d alefacept permettent d améliorer la réponse clinique avec un profil de tolérance similaire à un seul cycle 70. De même, la combinaison de l alefacept avec la photothérapie UVB semble améliorer la réponse clinique avec un profil de tolérance toujours favorable 71. Il n a pas été observé d infections opportunistes ni de toxicité dans les études cliniques. Par contre, 3 cas de lymphomes ont été rapportés 68. Conclusion Le choix d un traitement biologique dépend du type du psoriasis, des facteurs de comorbidité, de la préférence du patient et/ou du prescripteur et de la localité d administration du traitement. L etanercept peut être considéré en première ligne dans le cadre d un psoriasis stable et surtout lorsqu il est associé à un rhumatisme psoriasique non contrôlé. L infliximab est avantageux dans les circonstances cliniques nécessitant un contrôle rapide de la maladie (ex. érythrodermie, idées suicidaires, etc ) et ceci grâce à son action rapide et le taux de réponse clinique élevé. Par contre, chez les patients à haut risque de tuberculose latente ou de pathologies démyélinisantes, l efalizumab doit être considéré en première intention Kératin 2008 ; 14 : 4-13 / ALFRED AMMOURY, CARLE PAUL

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14 Stratégie de prise en charge du psoriasis LOUIS DUBERTRET (Paris - France) Le progrès principal dans la prise en charge du psoriasis n'est pas un nouveau médicament mais une véritable révolution dans la relation médecin malade. Cette révolution consiste à évaluer de façon beaucoup plus précise les besoins de chaque patient, à éduquer chaque patient de façon à le faire participer au choix thérapeutique et ainsi, d'ajuster de façon individuelle et beaucoup plus efficace, la stratégie thérapeutique. Evaluation de la gravité du psoriasis Dans les maladies mettant en jeu la vie, c est le médecin qui, à l aide de marqueurs scientifiquement évalués, établit une échelle de gravité et en informe le patient pour le convaincre de se traiter. Dans les maladies mettant en jeu la qualité de la vie, et le psoriasis en est le prototype, seul le patient peut évaluer le retentissement de la maladie sur sa qualité de vie, et donc sa gravité. Il y a un accord parmi les spécialistes européens du psoriasis pour accepter la proposition du Professeur Christopher Griffiths sur la façon d évaluer la gravité du psoriasis, en considérant par ordre d importance décroissante: a) Le retentissement sur la qualité de la vie, b) La résistance du psoriasis aux différents traitements, c) L étendue des lésions. Seule une évaluation adéquate de la gravité du psoriasis permet d évaluer avec le patient les indications des traitements disponibles en terme de rapport efficacité/ contraintes/effets secondaires (de façon intéressante, les contraintes d un traitement sont de plus en plus assimilées à de véritables effets secondaires). Ainsi dans les maladies retentissant sur la qualité de vie, c est au médecin d entrer dans le scénario du patient pour comprendre petit à petit, avec l aide de ce dernier, quel scénario thérapeutique peut s intégrer de la façon la moins négative possible dans le scénario de vie du patient. C est dire que les maladies retentissant sur la qualité de la vie ne peuvent être soignées que par une approche globale centrée sur le patient et non sur la maladie, ce qui représente à soi seul une véritable révolution, au sens propre, de la relation médecin/malade. Cette révolution est au c?ur d un progrès majeur dans l observance thérapeutique et donc dans la qualité et l efficacité des soins. Les quatre étapes de la prise en charge thérapeutique Les quatre étapes de la prise en charge thérapeutique sont le questionnement, les explications, la négociation et la prescription. a) Le questionnement Il a pour but d aider le patient à prendre de la distance par rapport à son affection, de la considérer comme un élément extérieur à lui-même, mais retentissant de façon étroite sur sa vie quotidienne. Il permet de recueillir les informations qui permettront d ajuster les explications à la culture et à la mentalité du patient, et d évaluer dans quel contexte vont se dérouler les étapes de négociation et de prescription. Le questionnement porte sur l état de santé général, les traitements en cours, l opinion du patient sur le psoriasis en général et sur son psoriasis en particulier, sur les médicaments et les traitements qu il a déjà reçus. Il porte sur l ancienneté et l évolution du psoriasis et sur son caractère familial ou non, sur l existence 14 - Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET

15 ou non d une atteinte articulaire présente ou passée. Il porte sur le retentissement du psoriasis sur les différents aspects de la vie quotidienne, et sur les variations de ce retentissement au cours de l année ou selon les activités. Cela permet de mieux cerner la demande thérapeutique du patient. Il est important également d évaluer si le patient retire des avantages indirects du fait de son psoriasis, comme c est le cas dans la plupart des maladies chroniques et comment s organise sa vie avec, malgré ou autour de son psoriasis. b) Les Informations : Elles doivent être données sur le psoriasis et sur les traitements. Elles ont pour but de permettre au patient de comprendre la stratégie thérapeutique générale, traitement d attaque et traitement d entretien, de lui faire comprendre qu il existe beaucoup de possibilités thérapeutiques qui comportent toutes des effets secondaires ou des désagréments et donc une incidence sur sa vie quotidienne, mais que lui seul possède les informations qui permettront de mettre en place une stratégie qui permettra d améliorer sa qualité de vie. Les informations porteront sur le psoriasis: c est une maladie génétique, multigénique révélée et non provoquée par des facteurs d environnement: maladies infectieuses, changements de saisons, stress, médicaments, irritations cutanées, bref par tout ce qui accélère le renouvellement cutané. La plaque de psoriasis est la conséquence d un renouvellement trop rapide de la peau, lorsque la peau commence à peler elle est le siège d une inflammation qui agresse la peau et entretient la maladie. Le seul fait de gratter la peau, ou d arracher les squames accélère le renouvellement de la peau et cinq minutes de grattage suffisent à réactiver le psoriasis pendant deux semaines. La lutte contre les démangeaisons est donc un élément capital du traitement du psoriasis. Le psoriasis n est pas contagieux. Il ne met pas en jeu la santé physique. C est une maladie dont la gravité dépend du retentissement des lésions sur la qualité de la vie. C est donc le patient et lui seul, qui sait si son psoriasis est grave et donc si ce psoriasis peut relever ou non de traitements majeurs, c est-à-dire de traitements nécessitant Psoriasis des paumes une surveillance rapprochée et comportant des risques potentiels pour la santé. Tous les traitements ont pour but et pour conséquence de freiner le renouvellement de la peau. Si donc on arrête un traitement dès que les plaques ont disparu la rechute est rapide. Il est essentiel donc de continuer à se traiter lorsque les lésions ont disparu. Six mois après la disparition d une plaque de psoriasis, la peau reste tout à fait anormale au niveau microscopique. C est pourquoi on continue habituellement le traitement un an après que les lésions aient disparu. Le but du traitement est d améliorer la qualité de la vie. C est pourquoi seul le patient peut réellement en évaluer l efficacité. Le patient n est pas condamné à se soigner de façon continue, mais peut ne se soigner qu à certains moments de l année ou ne soigner que certaines localisations en fonction de son équation personnelle entre la gêne entraînée par la maladie et celle entraînée par le ou les traitements. Ces bases posées, la seconde partie de la phase des explications va porter sur chacun des traitements locaux et généraux disponibles en expliquant leur technique d utilisation, les contraintes dans la vie quotidienne, les effets secondaires et la stratégie de la surveillance. c) La Négociation C est la phase la plus importante de la prise en charge thérapeutique. Elle évolue de consultation en consultation au fur et à mesure que, à travers questionnement et explications, le malade est de mieux en mieux informé et est donc capable de dialoguer d égal à égal, mais avec un point de vue évidemment différent et complémentaire, avec son médecin. L objectif de la négociation est de trouver le meilleur compromis entre les contraintes, vécues par le patient, liées à la maladie et liées aux traitements, et les données objectives, connues du médecin, sur les rapports bénéfices/risques de chaque traitement, association thérapeutique et succession de traitements. Comme dans toute bonne négociation, chacun doit sortir, le médecin et le patient, de cette négociation en ayant le sentiment d avoir exprimé et fait accepter concrètement, dans la décision prise, son point de vue. C est la condition de l observance thérapeutique. d) La Prescription C est le contrat qui conclue la négociation. Idéalement, ce contrat devait être signé par le médecin et par le malade, témoignant ainsi de la participation de chacun. La prescription n est en aucun cas «une ordonnance». LES TRAITEMENTS LOCAUX Indications Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou associés les uns aux autres dans les psoriasis limités et stables. Ils peuvent être associés aux traitements généraux pour en diminuer la posologie, faire face à une poussée passagère ou augmenter leur efficacité dans certaines localisations. Certains traitements locaux sont surtout 15 - Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET

16 utiles pour faire face à une situation de crise et seront utilisés pendant des temps relativement courts, d autres ne développent leur efficacité qu au long cours et se présentent plus comme des traitements de fond. Un même traitement local peut être utilisé quotidiennement en traitement d attaque et de façon progressivement plus espacée en traitement d entretien. Nous manquons cruellement de traitements locaux bien adaptés aux traitements d entretien du psoriasis et surtout des psoriasis étendus. L hydratation cutanée Il a été montré par Eugène Farber que l hydratation cutanée pouvait aller jusqu à freiner de 50% le renouvellement épidermique d une plaque de psoriasis Un bon excipient peut entraîner une amélioration du PASI de 60% comme l ont montré certaines études de traitements locaux contre placebo. Les cosmétiques (et donc les excipients) ont des activités biologiques différentes sur l épiderme. L activité biologique des cosmétiques est encore mal connue et les excipients n ont pas tous la même efficacité anti-psoriasique. L hydratation cutanée faite juste avant la photothérapie, augmente la transparence de la couche cornée et donc le risque d accident phototoxique. Les goudrons Très efficaces, mais malheureusement malpropres et malodorants, ils ont été interdits en France sans véritable argumentation ni toxicologique ni épidémiologique. Le dioxyanthranol ou anthranile L anthranile n interagit pas avec l ADN, n est ni mutagène ni carcinogène et elle agit en bloquant la respiration mitochondriale et en inhibant la voie des pentoses. Ceci provoque une diminution drastique de l énergie disponible pour la cellule avec une action sélective sur les cellules ayant une forte activité mitotique et mitochondriale, ce qui est le cas des kératinocytes psoriasiques. Contrairement à tous les pays européens, nous n avons pas de préparations satisfaisantes de Dioxyanthranol en France et nous sommes forcés de passer par des préparations magistrales, sur lesquelles il doit être clairement indiqué «Préparation magistrale remboursable à usage thérapeutique» pour permettre un remboursement. La qualité de la préparation magistrale doit être contrôlée, ce qui est facile en observant simplement la couleur de la préparation qui doit être jaune très claire. Toute trace de marron indique que le dioxyanthranol est oxydé et qu il s est transformé en dimères qui sont salissants et inactifs. Appliqué sur la peau, le Dioxyanthranol est irritant et ce d autant plus quand on est en zone de peau fragile, région génitale, plis, cou et visage. Le Dioxyanthranol tache le linge, puisque au contact du linge et de l air il va s oxyder progressivement, et l on voit apparaître en quelques heures des tâches marrons, difficiles à faire disparaître. L efficacité du dioxyanthranol utilisé selon une bonne stratégie est équivalent à celle de la PUVA. Les corticoïdes locaux La corticothérapie locale reste le traitement local de référence dans le psoriasis dans de nombreux pays. Elle est encore le traitement local de référence pour la plupart des essais thérapeutiques concernant de nouveaux traitements locaux. Cette situation paradoxale est la conséquence de ce que la corticothérapie locale a été longtemps le seul traitement local disponible et que ce traitement est relativement peu coûteux. Chacun a pu constater qu avec une corticothérapie locale bien faite un petit nombre de patients bénéficiait de rémissions prolongées, permettant l arrêt progressif du traitement local mais que la plupart des patients deviennent cortico-dépendants, et qu il existe un effet rebond fréquent après l arrêt d une corticothérapie locale. Chez certains patients la corticothérapie locale au long cours semble entretenir la maladie. Il existe des psoriasis cortico-entretenus. De façon intéressante, les différentes régions du corps ne répondent pas de la même façon à la corticothérapie locale. Les zones pileuses sont en général cortico-sensibles. La corticothérapie locale dans le psoriasis, comme dans toutes les maladies chroniques, est contre indiquée de façon prolongée au niveau du visage. En pratique : La corticothérapie locale dans le psoriasis est utilisée essentiellement pour faire face à des situations d urgence où un blanchiment doit être obtenu rapidement sans que l on ait à tenir compte de l efficacité à long terme: mariage, départ en vacances etc... La corticothérapie locale peut être utilisée également comme starter en association avec un autre traitement, dont l effet thérapeutique met plus longtemps à se manifester: Daivonex, rétinoïdes locaux, rétinoïdes donnés par voie générale, Méthotrexate. La corticothérapie locale est contre-indiquée en association avec les photothérapies du fait du risque de rebond à l arrêt de la corticothérapie locale malgré la photothérapie. La corticothérapie locale reste un traitement quasi constamment efficace et presque dénué d effets secondaires au niveau du cuir chevelu. Les effets secondaires de la corticothérapie locale sont bien connus. Il faut insister sur la possibilité de provoquer ou de révéler une insuffisance surrénale chez de rares patients ayant une sensibilité très particulière et pour l instant mal comprise. Les dérivés de la vitamine D Ce sont, par ordre de mise à la disposition des patients, le Calcipotriol (Daivonex ), le Tacalcitol (Apsor ), et, dans certains pays le Calcitriol (Silkis ). Les dérivés de la vitamine D ont tous une activité anti-psoriasique intéressante, égale ou légèrement inférieure aux corticoïdes de classe II, sur trois mois de traitement. Des études comparatives dans des situations plus proches de la réalité, c est-à-dire sur un an, entre corticoïdes locaux et dérivés de la vitamine D n ont pas été réalisées. L avantage majeur des dérivés de la vitamine D est l'absence de rebond ou de tachiphylaxie ce qui permet de les utiliser de façon très libre voire irrégulière. Ils possèdent tous un potentiel irritant pour certains patients sans que l on en comprenne exactement les mécanismes, ni que l on puisse le prévoir. Actuellement, le produit le plus efficace est le Daivonex en pommade, utilisé matin et soir et c est également la stratégie d utilisation la plus souvent irritante. Les risques de trouble du métabolisme phospho-calcique semblent exceptionnels avec les dérivés de la vitamine D utilisés par voie topique, si les conditions d utilisation 16 - Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET

17 conseillées sont respectées. Ces molécules améliorent la qualité de vie de 30 à 40%, des patients. Des efforts restent à faire a) vers la mise au point de forme galénique améliorant l efficacité et la tolérance b) vers des formes restant tout à fait efficaces à une application par jour c) vers une connaissance toujours meilleure des possibilités d association. L association des dérivés de la vitamine D avec la corticothérapie locale est association la plus intéressante. On peut mettre l'un des médicaments le matin l'autre le soir. À on peut utiliser une association toute faite particulièrement commode, le Daivobet. Les dérivés de la vitamine D peuvent être associés, de façon tout à fait bénéfique, aux photothérapies (application après traitement pour éviter la photo-destruction), aux traitements par les rétinoïdes sous réserve d une bonne tolérance cutanée, au Méthotrexate et à la Ciclosporine. En pratique : Il s agit du traitement local de fond le plus commode du psoriasis, lorsque la tolérance est bonne et que les contraintes d application ne sont pas trop lourdes pour le patient. Ce sont des molécules très intéressantes en association avec les autres traitements locaux et les autres traitements généraux. Les rétinoïdes topiques L utilisation de rétinoïdes topiques dans le traitement du psoriasis est limitée le caractère irritant de ces molécules avec la possibilité d entraîner un phénomène de Koebner. Récemment, l étude systématique d un nouveau dérivé des rétinoïdes, le Tazarotène (Zorac ) a permis de préciser les modalités de son application au traitement du psoriasis. Le traitement doit être commencé, pendant environ six semaines, par l association au Zorac d une corticothérapie locale de force 1. Cette stratégie limite l irritation provoquée par le Zorac, et le Zorac diminue l effet atrophogénique des corticoïdes et supprime l effet rebond lié à l arrêt brutal d une corticothérapie locale forte. Le problème majeur comme avec tous les rétinoïdes topiques est l irritation cutanée. La solution est la même qu avec tous les rétinoïdes topiques, il faut éduquer les patients à mettre le moins possible de produit et à ajuster la fréquence des applications en fonction de la tolérance. Certains patients commencent à une fois par semaine. Comme avec les autres rétinoïdes, il y a une accoutumance progressive qui permet, après quelques semaines, d aboutir à une application tous les jours. Cela nécessite une discipline stricte. C est dire l intérêt de l association corticothérapie locale et Tazarotène qui fait gagner du temps. Le laser pulsé à colorant Il a été montré récemment que l'utilisation de laser pulsé à colorant à dose purpurogénique était capable, vraisemblablement du fait d'une destruction sélective d'une micro circulation particulièrement altéré, de blanchir de façon extrêmement durable des plaques de psoriasis. Ce traitement n'est que transitoirement efficace dans des plaques récentes. Par contre il semble être quasi définitivement efficace dans les plaques extrêmement anciennes, épaisses et résistantes à tous les traitements locaux et généraux. Les cures thermales Le soleil et la mer améliorent 70% des psoriasiques et en aggravent 10%. Nous n avons pas d évaluation rigoureuse du bénéfice des cures thermales. On ne sait pas, dans les cures thermales, la part d efficacité liée à la détente psychologique et à la thérapie de groupe qu elles représentent, au rituel de l utilisation de l eau thermale ou aux qualités propres de telle ou telle eau thermale. Un certain nombre de patients (25%?) tirent un réel bénéfice de la cure sur le plan de leur qualité de vie. On ne sait pas non plus comment se situe le bénéfice d une cure par rapport à un séjour à la mer et au soleil. Enfin, nous ne disposons d aucune information permettant de supposer que des cures coûteuses et non prise en charge par la sécurité sociale comme les cures à la Mer Morte ont un intérêt particulier par rapport aux cures disponibles en France. LES TRAITEMENTS GENERAUX Indication Les traitements généraux sont indiqués lorsque le psoriasis retentit de façon importante sur la qualité de vie et que les traitements locaux sont trop peu efficaces ou trop contraignants. D'après une étude récente réalisée par le club français du psoriasis, 30% des psoriasis ont besoin d'un traitement général. Les traitements généraux peuvent être associés à des traitements locaux, soit temporairement pour gagner du temps, soit pour avoir un résultat meilleur sur quelques zones limitées et résistantes, soit pour faire face de façon temporaire à une poussée de psoriasis et éviter ainsi de devoir augmenter les doses du traitement général, soit enfin, pour augmenter l efficacité de doses faibles et bien tolérées d un traitement général. Les traitements généraux sont les photothérapies, les rétinoïdes, le méthotrexate, la ciclosporine et de façon exceptionnelle, l azathioprine, le mycophénolate mophétyl, l hydroxyurée, la photophérèse extra corporelle. Les dérivés de l'acide fumarique ne sont pas encore disponibles en France. Les photothérapies La photothérapie du psoriasis consiste à utiliser les propriétés biologiques des ultraviolets B solaires à des fins thérapeutiques. La PUVA n est pas une photothérapie. C est une chimiothérapie photo - activée par les UVA. Les psoralènes photoactivés deviennent des molécules intercalaires de l ADN, puissamment photo mutagènes, et photo carcinogènes chez l animal. La Photothérapie UVB La Photothérapie UVB est de loin la plus ancienne. Il s agit de l utilisation du rayonnement naturel solaire, dont on sait qu il améliore dans 70% des cas les psoriasis. Leur utilisation en association avec les goudrons en Angleterre et avec le Dioxyanthranol aux Etats-Unis sous forme de cures de trois à quatre semaines, a été pendant plus de 60 ans le traitement de référence des psoriasis étendus. Les cures sont réalisées à raison de trois à cinq séances par semaines. La dose de départ dépend du phototype, la vitesse d augmentation des doses dépend de 17 - Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET

18 la vitesse d induction du bronzage et les effets secondaires aigus sont identiques aux coups de soleil. L effet carcinogène au long cours est considéré comme faible, voire négligeable pour beaucoup d auteurs américains, bien qu aucune étude épidémiologique rigoureuse n ait pu évaluer de façon précise ce risque. Sur le plan biologique les UVB sont beaucoup moins photo mutagènes que la PUVAthérapie et les lésions faites dans l ADN sont beaucoup plus faciles à réparer que celles qui sont provoquées par la photo activation intra-cellulaire des psoralènes. Les sujets à risque pour la photo-carcinogénèse UVB sont vraisemblablement les mêmes que ceux pour les expositions solaires. Ils sont pour l instant mal identifiés, mais des progrès devraient être faits dans les années qui viennent. La Photothérapie UVB peut être utilisée en traitement d attaque et pour certains en traitement d entretien. On ignore pour l instant s il existe une dose maxima, au-delà de laquelle cette thérapeutique doit être définitivement arrêtée. On ignore également si la Photothérapie UVB peut être encore proposée à des patients ayant atteint la dose cumulative maximale de PUVAthérapie. La Photothérapie UVB peut être associée de façon tout à fait efficace avec les dérivés de la vitamine D par voie topique, ainsi qu a des rétinoïdes topiques. Dans ces deux derniers cas, le traitement local doit être fait le soir après la Photothérapie. L association photothérapie UVB en traitement d attaque et d entretien aux rétinoïdes au long cours est de plus en plus en vogue aux Etats-Unis. Il serait certainement utile de développer, pour la Photothérapie UVB seule ou associée aux rétinoïdes, le même effort en épidémio-cancérologie que celui qui a été réalisé, il y a 25 ans pour la PUVAthérapie. Les UVB peuvent être utilisés de deux façons. Soit les UVB à large spectre, les moins efficaces ou la Photothérapie avec des UVB à spectre étroit, centrés sur 311 nanomètres et disponible grâce aux tubes Philips TL01. Cette dernière photothérapie à spectre étroit a tendance à se développer du fait de son efficacité proche de celle de la PUVAthérapie. Le 8 méthoxypsoralène peut être remplacé, si le patient souffre de nausées, par le 5 méthoxypsoralène (psoraderm V). La dose est alors de 1,2 mg/kg et la prise des comprimés se fait trois heures avant le traitement. En dehors de la diminution des nausées observées avec le 5 méthoxypsoralène, les deux médicaments 8 MOP et 5 MOP ont les mêmes effets secondaires aigus et chroniques. Le but de la montée des doses est d avoir toujours la même dose d UVA au niveau de la couche basale de l épiderme, quelque soit l épaississement de la couche cornée et le bronzage induits par le traitement. Une cure de PUVAthérapie est de trois séances par semaine pendant deux mois, puis d une séance par semaine pendant un ou deux mois. Il est essentiel de ne pas faire de traitements chroniques pour limiter la toxicité cumulative chronique de ce traitement. La PUVAthérapie dans le psoriasis est donc uniquement un traitement d attaque. Des rémissions prolongées supérieures à un an après la cure sont observées chez 30% des patients et le blanchiment est obtenu chez 70% des patients. - Les effets secondaires : La PUVAthérapie peut provoquer des effets secondaires aigus ou chroniques. Les effets secondaires aigus sont des accidents phototoxiques, survenant deux à trois jours après une irradiation excessive. Cet accident photo toxique n a donc rien à voir avec le coup de soleil. Il est beaucoup plus tardif et beaucoup plus durable. A côté de ces accidents phototoxiques, Psoriasis généralisé. La PUVAthérapie La photo activation dans la peau des psoralènes (P) par les UVA (PUVA) a été un progrès thérapeutique majeur pour un grand nombre de dermatoses étendues chroniques et en particulier pour le psoriasis. Les protocoles de PUVAthérapie sont différents pour chaque dermatose traitée. Dans le cas du psoriasis, le protocole de base est parfaitement standardisé: si on utilise le 8 méthoxypsoralène (Méladinine), il faut prendre deux heures avant les séances la quantité de Méladinine immédiatement inférieure à la dose de 0,7 mg/kg, en sachant que les comprimés sont de 10 mg. Les comprimés doivent être pris avec quelques aliments pour en favoriser l absorption. Des lunettes filtrant les UVA doivent être portées dès la prise des comprimés jusqu à la nuit les jours des séances d irradiation. Cela est essentiel pour prévenir l apparition ou éviter l aggravation rapide d une cataracte par photo fixation des psoralènes sur les protéines du cristallin. Les lunettes utilisées peuvent être des lunettes de soleil à forte capacité de filtration UVA ou, mais cela est beaucoup plus coûteux, des verres incolores Orma UVX de chez Esilor Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET

19 on observe parfois en cours de traitement et de façon imprévisible, sans que cela soit relié clairement à un surdosage, des altérations des plexus nerveux du derme superficiel qui se traduisent par des douleurs à type d élancements violents extrêmement proche des douleurs observées dans le zona. Ces douleurs peuvent atteindre de grands territoires cutanés et sont extrêmement pénibles et insomniantes. Ces douleurs guérissent en règle générale en cinq semaines et nécessitent, bien sûr, un arrêt complet du traitement. Le port de sous-vêtements serrés pour éviter les frôlements cutanés et la codéine peuvent être d une grande aide. Si ce traitement est insuffisant, il faut utiliser le Rivotril en commençant par une goutte le soir et en augmentant très progressivement jusqu à une dose maximale de 5 gouttes en fonction de la tolérance et de l efficacité. Les antalgiques majeurs peuvent quelquefois être nécessaires. Les effets secondaires chroniques sont un vieillissement cutané accéléré en particulier au niveau du visage. Il est essentiel pendant le passage en cabine de protéger le visage avec un linge et de prescrire dès la prise des comprimés, l application d écrans de protection UVA/UVB d indices élevés pour éviter la phototoxicité supplémentaire provoquée par les UVA naturels au niveau du visage. Les effets secondaires chroniques les plus sévères sont les cancers spinocellulaires cutanés en particulier, chez les sujets ayant déjà été traités de façon chronique par les UVB, par le Méthotrexate, ou par l Arsenic. Le risque est, bien sûr, encore augmenté chez les patients ayant déjà eu un baso ou un spinocellulaire. Il faut noter que ce risque carcinogène est particulièrement important au niveau des régions génitales masculines et qu il est donc de règle de les protéger par un vêtement pendant les séances. La toxicité cumulative liée au caractère photomutagène et photocarcinogène des psoralènes photoactivés fait que la PUVAthérapie ne peut être utilisée que de façon limitée au cours de la vie. Il ne faut donc pas dépasser pour une peau de type 1 une dose cumulative de 1000 joules, pour une peau de type 3, 1500 joules, et pour une peau de type 4 ou 5, 2000 joules. Ces données sont approximatives et des tests devraient bientôt être disponibles pour permettre d évaluer quantitativement à quel point la PUVAthérapie a perturbé les capacités de réparations de l ADN des cellules cutanées. Enfin l apparition de lentigines doit faire arrêter définitivement la PUVAthérapie bien que l on ne connaisse pas le risque associé à cette apparition. Contrairement aux UVB, la PUVAthérapie doit donc être réservée à un traitement de crise ou à un traitement général de première intention chez un patient n ayant eu jusqu à présent qu un traitement local. La PUVAthérapie a d autant plus de chance d être efficace que le soleil lui-même est efficace. Les patients rapidement blanchis par PUVAthérapie (avant 18 séances) ont plus de chance d avoir une rémission prolongée que les patients relativement résistants au traitement. C est dire l importance d une bonne stratégie thérapeutique, les erreurs les plus fréquentes étant une dose insuffisante de Méladinine et une montée trop timide des irradiations dans l espoir louable d éviter les effets secondaires, mais avec comme conséquence un échappement au traitement lié au bronzage et à l épaississement de la couche cornée. Comment diminuer les effets secondaires de la PUVAthérapie? Plusieurs progrès majeurs ont permis de diminuer les effets secondaires de la PUVAthérapie. - La balnéo-puvathérapie Avec cette technique, au lieu d ingérer les psoralènes, le patient prend un bain dans de l eau à 37 C, contenant une solution de 8 méthoxypsoralène. Après dix minutes dans ce bain, la concentration de psoralène est la même dans la baignoire et dans l épiderme avec une quasi-absence de passage systémique. Le visage et les yeux ne contiennent aucune molécule de psoralène. Par contre, la photomutagenèse au niveau épidermique reste la même et les risques carcinogènes identiques. - Les associations thérapeutiques. Différentes associations thérapeutiques permettent d augmenter l efficacité de la PUVAthérapie et donc de diminuer le nombre de séances de façon tout à fait significative. La première technique est la prise de rétinoïdes par voie orale, à une dose inférieure à 1/2 mg/j/kg. Ce traitement est commencé quinze jours avant la PUVAthérapie. Une fois le patient blanchi et la PUVAthérapie arrêtée, certains arrêtent les rétinoïdes, mais bien souvent leur poursuite se justifie pour retarder les rechutes. D autres traitements peuvent potentialiser l efficacité de la PUVAthérapie. On les utilise tous les soirs et jamais directement avant la séance. Il s agit des dérivés de la vitamine D et des rétinoïdes locaux, en particulier pour accélérer le blanchiment de zones bastions. Les rétinoïdes Lorsque le psoriasis nécessite un traitement systémique, l acitrétine et l étrétinate sont les traitements de fond par excellence. Ils sont malheureusement contre-indiqués chez la femme fertile, du fait de la nécessité d une contraception pendant toute la durée du traitement, mais également dans les deux ans suivant l arrêt du traitement. Les rétinoïdes utilisés par voie générale sont l étrétinate (Tigason ) et l acitrétine (Soriatane ). L acitrétine est le métabolique principal de l étrétinate. L étrétinate et l acitrétine ont le même profil thérapeutique dans les premiers mois du traitement, mais n ont pas les mêmes effets secondaires au long cours. De plus, certains patients sont plus sensibles à l une ou l autre molécule. Il est donc particulièrement dommageable que ces deux molécules ne restent pas disponibles pour les patients dans tous les pays. L efficacité des rétinoïdes se manifeste lentement alors que leurs effets secondaires apparaissent, pour une dose donnée, dans les quinze premiers jours du traitement. Lorsque la dose est diminuée du fait des effets secondaires, ces derniers disparaissent dans les quinze jours suivant la modification de la dose. Les études thérapeutiques ont montré que la dose maxima bien tolérée par un patient était, pour ce patient, la dose la plus efficace. En effet, avec un traitement d attaque proche du mg/kg/j, le taux de blanchiment (PASI 95%) est de 25%, alors qu avec un début à faible dose et l augmentation progressive vers la dose maxima bien tolérée, le taux de blanchiment est de 40%. Les rétinoïdes sont donc la seule famille de médicaments existant actuellement dans la pharmacopée dont la posologie est choisie en fonction non pas de l efficacité mais 19 - Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET

20 de la tolérance et donc de la qualité de vie du patient. Les effets secondaires sont en effet essentiellement bénins mais parfois très inconfortables du fait de la fragilisation des épithéliums et des phanères provoquée par ces molécules. Les règles de prescription sont donc particulièrement simples. On commence habituellement à 10 mg/j en mangeant, puis les doses sont augmentées par paliers de 5 ou 10 mg tous les quinze jours ou tous les mois, jusqu à trouver la dose maxima tolérée, c est-à-dire le plus souvent la dose entraînant une chéilite supportable. Si cette dose est dépassée, le patient diminue la posologie jusqu à retrouver la dose maxima bien tolérée. L efficacité est jugée sur l amélioration cutanée observée trois mois après avoir atteint la dose maxima parfaitement bien tolérée. Il faut savoir que pour chaque patient l activité des rétinoïdes passe par trois phases en fonction de la dose: à très faibles doses ils n ont pas d efficacité thérapeutique, puis on atteint la dose d efficacité thérapeutique si elle existe. Si on dépasse cette dose, les rétinoïdes peuvent fragiliser la peau au point d entraîner une aggravation du psoriasis par un phénomène de Koebner. La fenêtre thérapeutique entre inefficacité et intolérance peut se situer à 5 mg près. Il est toujours possible avec les rétinoïdes, du fait de leur longue demi-vie, d ajuster le traitement 5 mg par 5mg, en variant le nombre de comprimés pris les jours pairs et les jours impairs, par exemple. Les rétinoïdes peuvent provoquer de violents maux de tête, une tristesse, voire une dépression, une diminution de la libido. La surveillance biologique La surveillance biologique est tout à fait simple puisqu il suffit de faire un dosage des transaminases, du cholestérol et des triglycérides avant le traitement, au bout d un mois de traitement puis tous les trois mois. L acitrétine a tendance à augmenter plus souvent les triglycérides alors que l étrétinate augmente plus souvent le cholestérol. Les troubles lipidiques sont d autant plus fréquents que le patient est obèse, diabétique ou abuse de l alcool. Seule une augmentation importante des triglycérides est une contre-indication à commencer le traitement. Par contre, une augmentation modérée des triglycérides ou une hypercholestérolémie incitent simplement à surveiller tous les mois le bilan lipidique et à insister auprès du patient pour la mise en place d un régime. En cas d augmentation progressive du cholestérol, la décision sera fonction du résultat thérapeutique : régime seul, hypolipémiant ou arrêt des rétinoïdes. L acitrétine n est qu exceptionnellement hépato-toxique, mais peut provoquer, assez souvent, en particulier chez les patients obèses ou abusant d alcool, une augmentation des transaminases à deux ou trois fois la normale. Dans ces situations, il est important de renforcer la surveillance biologique (surveillance mensuelle), de demander aux patients de supprimer l alcool et l excès de sucre, de faire un régime pour maigrir La surveillance osseuse Cette surveillance se pose dans deux contextes différents: chez l enfant et chez l adulte. Chez l enfant les rétinoïdes sont remarquablement efficaces, mais le traitement doit toujours être surveillé en collaboration avec le médecin généraliste ou le pédiatre, pour être certain qu il n existe pas d altération de la courbe de croissance. Chez l adulte, le risque est celui de calcification des insertions tendineuses. La présence d hyperostoses est plus fréquente chez les psoriasiques que chez les sujets normaux, mais il est certain que chez certains sujets, les rétinoïdes peuvent favoriser le développement d hyperostoses parfois spectaculaires. La surveillance systématique semble d un très mauvais rapport coût/bénéfice. Par contre, dans les traitements prolongés au-delà de cinq ans ou en cas d apparition de calcifications douloureuses (épine calcanéénne, par exemple), il semble légitime de pratiquer une scintigraphie osseuse et des radios dirigées sur les zones éventuelles d hyper fixation. En cas d hyperostose, il est alors possible d en surveiller tous les deux ou trois ans l évolution. L indication à arrêter alors les rétinoïdes est très discutée et doit être envisagée cas par cas en fonction du bénéfice thérapeutique observé par le patient. Certains patients présentant des hyperostoses non douloureuses, clairement reliées au traitement, refusent de l arrêter du fait du bénéfice thérapeutique observé. De rares patients sont sous rétinoïdes depuis plus de 20 ans maintenant, et se pose le problème des effets secondaires potentiels au très long cours. La vigilance reste essentielle pour ces patients. Certains d entre eux présentent une atrophie du derme, mais difficile à interpréter car ces patients utilisent également de temps à autre un peu de corticothérapie locale. Ces observations ont amené à la réalisation d une étude faite sur cinq ans, à la recherche de l apparition d une ostéoporose sous traitement par les rétinoïdes. Sur cette durée, aucune variation significative n a été observée. Pour les traitements au très long cours, dépassant vingt ans, mon attitude est de faire une densitométrie osseuse afin de vérifier que cette dernière est dans la normale, en fonction de l âge du patient. Les fortes doses Les rétinoïdes peuvent se donner à fortes doses, proches d 1 mg/kg/j dans deux circonstances: La première est le psoriasis pustuleux. Dans cette indication, l acitrétine ou l étrétinate peuvent être remplacés par l acide 13cis rétinoïque (Roaccutane) chez la femme voulant envisager une grossesse. En effet, l effet anti-inflammatoire recherché: l inhibition de la migration des polynucléaires neutrophiles, est le même avec l acide 13cis rétinoïque qu avec l acitrétine. Dès que la poussée est contrôlée (7 à 10 jours) on baisse les doses à 25 g/j le plus souvent. La seconde est le rhumatisme psoriasique. Les rétinoïdes à fortes doses, proches d 1 mg/kg/j, entraînent une amélioration fonctionnelle dans environ 2/3 des cas, au prix d effets secondaires cutanés ou muqueux importants. Le rapport efficacité/effet secondaire du Méthotrexate est en général plus favorable dans cette indication qui reste donc exceptionnelle. L enfant Chez l enfant, les rétinoïdes ne doivent pas être donnés à une dose supérieure à 1/2 mg/kg/j, et entraînent plus souvent que chez l adulte un œdème cérébral avec cépha Kératin 2008 ; 14 : / L. DUBERTRET