REVETEMENT CUTANE Pharmacologie cutanée, action des agents physiques en thérapeutique : Emollients, dérivés de la vitamine D topiques

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1 22/04/14 LATIERE Rebecca L2 Revêtement cutané Pr Alexandra NUCCIO-LEVEQUE 8 pages Relecteur n 3 Emollients, dérivés de la Plan A. Emollients I. Le film cutané de surface II. Hydratation cutanée B. Dérivés de la vitamine D I. Métabolisme de la vitamine D II. Mode d'action de la vitamine D III. Analogues du 1,25-(OH)2-D3 : exemple du Calcipotriol (Daivonex ) IV. Utilisations dermatologiques de la vitamine D3 topique dans le psoriasis V. Stratégies d'utilisation VI.Autres analogues de la vitamine D3 utilisés dans le psoriasis VII. Utilisations des analogues de la vitamine D en dehors du psoriasis A. Emollients I. Le film cutané de surface C'est un film recouvrant l épiderme à la surface du stratum corneum (couche cornée). a. Composition Il possède un ph acide entre 4 et 6,5. Il est composé de : Kératine qui est responsable de l'imperméabilité de la peau Fraction liposoluble : TG, AG++, céramides, squalène, cholestérol Variation de sa composition selon l'âge et le sexe : elle est plus élevée chez les hommes que chez les femmes et est plus importante en début de vie, puis diminue jusqu à la puberté et réaugmente jusqu à l âge adulte pour décroître à nouveau à la sénescence Les principales zones séborrhéiques sont la face et le dos Rôles des lipides superficiels : Prévention de la croissance des germes pathogènes Maintien de l'humidité de la peau (l'eau ne peut pas traverser la fraction liposoluble ce qui limite les pertes). Fraction hydrosoluble : Provient de la perspiration cutanée (échanges gazeux par la peau) et de la sécrétion sudorale (ndcr : il faut connaître ces deux origines) 1/8

2 L eau de la peau va dissoudre : des substances inorganiques : chlorure de Na, K+, Ca++, Mg++, ions sulfates et phosphates, Cu, Fe, Manganèse des substances organiques : Composés azotés (urée, acide urique, créatinine, AA) ; Sucres et leurs dérivés (acide lactique et pyruvique) ; Protéines d origine sudorale (Ig de la sueur) ; Composés divers : vitamines, brome, iode, argent La flore cutanée : Flore résidente (germes commensaux développés aux dépens du métabolisme cellulaire de l hôte) non pathogène sauf si la peau est lésée et qu'il y a pénétration du microorganisme à l'intérieur de celle-ci : Staphylocoques Coagulase Négative : S. epidermidis (on en a tous), S. warneri, S. hominis Corynébactéries non diphtériques (dans les plis++) : C. minutissimum, C. xerosis, C. striatum, C. tenuis, Brevibacterium epidermidis (espaces IO : odeur) Propionibactéries : P. acnes+++, P. granulosum, P. avidum Levures : Malassezia furfur sur les zones séborrhéiques Très nombreuses espèces de Candida telles que C. albicans (surtout dans les plis) Flore transitoire (germes saprophytes accidentels), non physiologique, sa présence n'est pas normale contrairement à la flore résidente : S. aureus (20-40% portage nasal, taux très variable selon la profession), Bactéries Gram - ( Acinetobacter et entérobactéries), Streptocoques groupe A (pyogenes) Bactéries pathogènes opportunistes : responsables de maladies qu en cas de déficience de l hôte Variation de densité : faible sur les zones sèches et élevée sur les zones sudorales, plis (ndcr : voir cours du 11/02 pour les chiffres) Variation en fonction de l âge : chez le nouveau né on trouve S. epidermidis+++ mais pas de Candida et chez le vieillard : streptocoque et levures+++ b. Rôle du film cutané de surface Humidification : Maintien par la fraction lipidique de substances hydrosolubles hygroscopiques ou facteurs d hydratation naturelle (NMF : Natural Moisturizing Factor) au sein du stratum corneum Le NMF contient des AA libres, lactates, urée, sels minéraux Il est formé grâce à la filaggrine (ndcr : la dégradation de la filaggrine donne le NMF. Cf cours du 11/04) Protégés par les lipides de surface, les NMF sont les gardiens de l hydratation du stratum corneum et assurent la souplesse de la peau. Anti-infectieux : ph acide: (grâce à la flore bactérienne résidente qui sécrète certaines enzymes, la sueur et les kératinocytes). L'acidité du ph empêche la pullulation bactérienne La flore commensale permet de lutter contre la prolifération des germes pathogènes spécifiques de la flore transitoire par compétition. (ndcr : de ce fait, ceux qui ont une hygiène trop importante ont, paradoxalement, un risque accru de développer une infection fongique, une mycose car ils détruisent leur flore commensale avec les savons, antiseptiques ) 2/8

3 II. Hydratation cutanée L'hydratation cutanée permet de lutter contre la sécheresse cutanée ou xérose +++ Cliniquement la xérose se traduit par un caractère rugueux, rêche, squameux, parfois érythémateux et fissuraire de la peau. Au niveau cellulaire elle correspond à une déshydratation du stratum corneum et/ou une mauvaise qualité de la fraction liposoluble du film cutané de surface. (c'est souvent les deux associés) Les causes de la xérose peuvent être : Constitutionnelles : atopie due le plus souvent à une mutation de la filaggrine Secondaires : Facteurs environnementaux : mode de vie, loisirs, profession Facteurs climatiques : soleil, vent, degré d hygrométrie Facteurs liés à l âge Le but des produits hydratants est donc d'apporter de l eau ou d'éviter d en perdre trop et de restaurer ou conserver un film lipidique de bonne qualité. a. Produits hydratants (Le nom des produits n'est pas à retenir) Les produits hydratants comprennent deux grands types d agents plus ou moins associés à des additifs : Les agents occlusifs Ils s opposent à la déshydratation en formant un film lipidique à la surface de la peau permettant de limiter la perte insensible en eau du stratum corneum (perspiration) par l'occlusion qu ils provoquent. Ils se présentent sous la forme de : Corps gras utilisés sous forme d émulsion = «eau dans huile» : moins de 25% d eau (effet occlusif maximal) Huiles végétales (amande douce, noisette, germe de blé) Alcools gras (stéarylique et cétylique) Cold cream; cerat Pommades: préparations de consistance ferme, composée uniquement de corps gras: hydrocarbures. Pas de conservateur. Non adaptées aux zones pileuses, aux plis. vaseline, huile de paraffine, perhydrosqualène Cires (karité, abeille, lanoline) Les agents humectants : Ce sont des agents à fort pouvoir hygroscopique (forte affinité pour l eau) augmentant la teneur en eau du stratum corneum. On retrouve parmi eux principalement : des complexes du NMF : lactate de sodium, sel de sodium, acide pyrrolidone carboxylique, urée des polyols : éthylène glycol, glycérol, propylène glycol 3/8

4 Les additifs : ils sont multiples et leur efficacité est sujette à caution. On retrouve parmi eux des vitamines (B5), des AG essentiels (acide linolénique), des extraits végétaux (aloès vera, cactus). Il faut aussi citer l'acide hyaluronique (c'est un agent humectant qui ne traverse pas la barrière dermo-épidermique car il est trop gros mais il peut quand même avoir un intérêt lors des ulcérations où la lésion atteint le derme) ainsi que les photoprotecteurs externes. b. Traitement de la Xérose Le but du traitement est d'éliminer les facteurs favorisants la xérose : Savon trop agressif (ndcr : en effet le mode d'action des savons est de former des micelles pour éliminer les lipides de surface. Or on a vu que ces lipides servent à maintenir une bonne hydratation de la peau : c'est personnes doivent donc se laver sans savon!) Cosmétique trop hydrophile Topique alcoolisé (de plus en plus rare) Les produits proposés correspondent à des agents occlusifs + humectants en proportions diverses (selon la marque et selon les produits au sein d'une même marque), de bonne qualité, mais il faut : Éviter les produits parfumés Éviter les substances sensibilisantes (lanoline, parabènes) Mode d utilisation : Après la toilette, sur une peau propre encore humide Ex dermite atopique : 1 application matin et soir, à distance des poussées inflammatoires (250 ml/sem pour un enfant 2 ans) Pour la xérose sénile : préférer les émulsions car elles sont plus occlusives B. Dérivés de la vitamine D I. Métabolisme de la vitamine D Elle appartient à la famille des STÉROÏDES. Elle possède une double origine : Alimentaire (10-25%, graisses animales) Peau (75-90%) Sous l action des UVB, la provitamine D3 de la peau (7-déhydrocholestérol) devient la vitamine D3. 30 minutes d'exposition au soleil suffisent. (donc en cabine ça ne marche pas car utilisation des UVA +++) La vitamine D alimentaire est absorbée au niveau de l'intestin grêle, puis passe au niveau systémique. Dans le sang, la vitamine D se lie à la DBP (VitD Binding Protein) permettant son transport. Pour être biologiquement active, la vitamine D3 (cholécalciférol) doit subir 2 hydroxylations : Par le foie : 25-OH-D3 PUIS par le rein : 1,25-(OH)2-D3 = vit D ou calcitriol. C'est lui qui assure la régulation de la production, le foie hydroxyle tout sans se poser de question, et le rein est capable de l'éliminer. 4/8

5 L'exposition au soleil permet d'augmenter le taux de vitamine D3 au niveau de la peau mais pas le taux de Vitamine D qui est régulé par le rein au niveau de la réaction d'hydroxylation. Ainsi, même au cours d'une exposition prolongée, il n'y aura pas d'excès de Vitamine D dans l'organisme. II. Mode d'action de la vitamine D Au niveau moléculaire Mécanisme génomique : La vitamine D se lie à son récepteur nucléaire VDR (Vit D Receptor) et ensuite le complexe vitd-r se lie à une séquence d ADN à l intérieur du noyau. Mécanisme non génomique (sur certaines cellules) : La Vitamine D et ses analogues peuvent se fixer à un récepteur de la membrane cellulaire entrainant des réponses rapides (Protéine G, activation protéine kinase C, flux calciques ) Nécessite de nouveaux récepteurs de la vitd en extranucléaire. Au niveau cellulaire Sur les kératinocytes ++ : Diminution de la prolifération des K souches indifférenciés et proliférants : EFFET ANTI- PROLIFÉRATIF +++ (traitement du psoriasis) Augmentation des K quiescents en différenciation Le K peut métaboliser lui-même la vitd et ses dérivés Sur les mélanocytes : stimulation de la mélanogénèse 5/8

6 Sur les fibroblastes : Diminution de la prolifération des fibroblastes donc Diminution des dépôts de collagène Augmentation de l'activité des collagénases Sur les cellules tumorales (rôle pas encore prouvé) : Rôle antitumoral Prévention des carcinomes cutanés et des mélanomes Sur la barrière cutanée : Augmentation de la perte trans-épidermique en eau Accélération du turn-over des cellules au niveau du stratum corneum III. Analogues du 1,25-(OH)2-D3 : exemple du Calcipotriol (Daivonex ) Ils sont responsables des mêmes effets sur la prolifération et la différenciation que la vitamine D mais ont l'avantage d'être 100 à 200 fois moins hypercalcémiant. Etudes toxicologiques : Affinité équivalente pour le récepteur de la VitD Affinité moindre pour la D Binding Protein (rappel : transport de la VitD dans le sang) Stimulation moindre de l'absorption intestinale Inhibition moindre de la PTH (ndcr : parathormone = enzyme qui intervient dans le métabolisme du calcium et qui permet de le fixer sur les os. Ainsi le calcium est + fixé, donc moins dans le sang : la calcémie baisse) Faible stabilité métabolique Pharmacocinétique : Ce qui est absorbé est très rapidement métabolisé dans le sang en métabolite inactif Application cutanée : 1% seulement est absorbé : le reste persiste dans l épiderme C'est le médicament topique idéal (dosé à 50μg/g) IV. Utilisations dermatologiques de la vit D3 topique dans le psoriasis Effets biologiques : Action sur la prolifération et la différenciation kératinocytaire (anormales dans le psoriasis) Action immunosuppressive sur les lymphocytes T Indications selon les études cliniques : Études contrôlées en double aveugle contre placebo ou autre traitement local Psoriasis en plaques et du cuir chevelu : A distance d une poussée ; pour un psoriasis < 40% de la surface corporelle Contre-indication si psoriasis pustuleux ou érythrodermique Deux applications par jour sans dépasser 100g/semaine 6/8

7 Enfants et femmes enceintes : Enfants : c'est possible à partir de 2 ans en théorie et à court terme, avec cependant une quantité max de 45g/m 2 /semaine Femmes enceintes : c'est CI, même s'il n'y a pas de tératogénicité chez l'animal, et également CI pendant l'allaitement. Effets secondaires : Locaux : Irritation lésionnelle ou péri-lésionnelle Eczéma de contact au propylène glycol (pommade, lotion) Dermite faciale par transfert sur le visage (normalement on ne doit pas l'appliquer sur le visage) Arrêt imposé dans 1-2% des cas Pas d atrophie cutanée à long terme (à l'inverse des dermocorticoïdes) Systémiques : Hypercalcémie/calciurie (si traitements prolongés à forte dose) Phototoxicité si le traitement est débuté en cours de photothérapie UVB (ndcr : les K sont la plus importante protection vis-à-vis des UVB, or la VitD affine la couche des K en empêchant leur prolifération) Contre-indications : Grossesse, allaitement Hypercalcémie Psoriasis > 40% surface corporelle V. Stratégies d'utilisation Association avec les dermocorticoïdes : Meilleure efficacité en association que seuls Augmentation de la tolérance à court et long terme Corticothérapie de week-end Association avec photothérapie : Appliqué après les séances ou au moins 2 heures avant et dès le début du traitement UV Autres associations : Ciclosporine Soriatane VI.Autres analogues de la vitamine D3 utilisés dans le psoriasis Tacalcitol (Apsor ) Calcitriol (Silkis ) Association aussi avec les dermocorticoïdes Dipropionate de métaméthasone + calcipotriol = Daivobet : à ne pas confondre avec le Daivonex (dans Daivobet il y a un B comme Bi deux molécules) et Xamiol pour le cuir chevelu. 7/8

8 VII. Utilisations des analogues de la vitamine D en dehors du psoriasis Il s'agit d'utilisations des dérivés de la VitD pour des indications non validées, hors AMM : Troubles de la kératinisation : Ichtyoses Pityriasis rubra pilaire Kératodermies palmo-plantaires Maladie de Darier Porokératose actinique Autres indications dermatologiques à évaluer Lymphomes T cutanés Sclérodermie (via l'inhibition des dépôts collagéniques) Prurigo (effet anti-prurigineux?) NdCR : ce cours fait un peu le catalogue On a pas pu vraiment faire autrement Good Luck!! 8/8