ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 3. FORME PHARMACEUTIQUE 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques FENTANYL ZENTIVA 12 microgrammes/h dispositif transdermique est indiqué : Chez l'adulte lors de douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être prises en charge adéquatement qu avec des analgésiques opioïdes. Chez l'enfant dans le traitement à long terme des douleurs chroniques sévères chez l enfant à partir de 2 ans traité par des opioïdes Posologie et mode d'administration Posologie Choix de la dose initiale La dose de départ appropriée de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique doit se baser sur l utilisation actuelle d opioïdes par le patient. Il est recommandé que FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique soit utilisé chez des patients dont il a été démontré qu ils ont développé une accoutumance aux opioïdes. Les autres facteurs à prendre en considération sont l état général actuel et le statut du patient sur le plan médical, y compris sa taille, son âge et le degré de la cachexie ainsi que le degré d accoutumance aux opioïdes. Adultes : Patients ayant développé une accoutumance aux opioïdes Pour faire passer les patients qui ont développé une accoutumance aux opioïdes d un traitement par opioïdes administrés par voie orale ou parentérale à FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique, veuillez vous reporter au schéma ci-dessous pour la Conversion des doses équi-analgésiques. Au besoin, le dosage peut ultérieurement être augmenté ou diminué par paliers de 12,5 µg/h ou de 25 µg/h pour atteindre la dose appropriée la plus faible de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique en fonction de la réponse et des besoins supplémentaires en analgésiques. Patients n ayant jamais reçu d opioïdes Chez les patients qui n ont jamais reçu d opioïdes puissants, le dosage initial normal en FENTANYL ZENTIVAdispositif transdermique ne doit pas dépasser 25 µg/h. L expérience clinique avec FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique chez les patients recevant pour la première fois des opioïdes est limitée. Dans les circonstances dans lesquelles le traitement par FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique est considéré comme approprié chez les patients qui reçoivent des opioïdes pour la première fois, il est recommandé de débuter par de faibles doses d opioïdes à libération immédiate (par exemple, morphine, hydromorphone, oxycodone, tramadol ou codéine) et d augmenter par paliers pour atteindre la dose analgésique équivalente à FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique à un débit de libération de 25 µg/h. On peut alors faire passer les patients à FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique CIS : M000/1005/004 1

2 25 µg/h. Au besoin, le dosage peut ultérieurement être augmenté ou diminué par paliers de 12,5 µg/h ou de 25 µg/h pour atteindre la dose appropriée la plus faible en FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique en fonction de la réponse et des besoins supplémentaires en analgésiques (voir aussi rubrique 4.4). Conversion des dosages équi-analgésiques 1. Calculer la quantité d analgésiques qui a été nécessaire au cours des dernières 24 heures. 2. A l aide du Tableau 1, convertir cette quantité en dose équi-analgésique de morphine orale. Dans ce tableau, toutes les doses IM et orales sont considérées, quant à l effet analgésique, comme étant équivalentes à 10 mg de morphine IM. 3. A l aide du Tableau 2 ou du Tableau 3 pour la conversion des dosages, déduire le dosage de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique correspondant au dosage équi-analgésique de morphine calculé sur 24 heures, comme suit : Le Tableau 2 concerne les patients adultes stabilisés sous morphine orale ou sous un autre opioïde à libération immédiate pendant plusieurs semaines et qui nécessitent une rotation des opioïdes (le coefficient de conversion pour passer de la morphine orale au fentanyl transdermique est d environ 150/1). Le Tableau 3 concerne les patients adultes qui ont développé une forte accoutumance aux opioïdes, qui sont depuis longtemps sous un schéma d opioïdes stable et bien toléré et qui nécessitent une rotation des opioïdes (le coefficient de conversion pour passer de la morphine orale au fentanyl transdermique est d environ 100/1). Les Tableaux 2 et 3 ne doivent pas être utilisés pour passer du fentanyl transdermique à un autre traitement par opioïdes. Tableau 1 : Conversion des dosages équi-analgésiques Dénomination du Dose équi-analgésique (mg) médicament IM* oral morphine (en supposant des administrations répétées)** hydromorphone 1,5 7,5 methadone oxycodone levorphanol 2 4 oxymorphone 1 10 (par voie rectale) diamorphone 5 60 pethidine codeine buprenorphine 0,4 0,8 (par voie sublinguale) * Sur la base d études portant sur une dose unique dans lesquelles une dose IM de chacun des médicaments de la liste a été comparée à la morphine pour établir la puissance relative. Les doses orales sont celles qui sont recommandées lorsque l on passe de la voie parentérale à la voie orale. ** Le rapport entre la puissance de la morphine orale et celle de la morphine IM se fonde sur l expérience clinique chez les patients présentant des douleurs chroniques. Référence : adapté d après Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95, avec mises à jour. Tableau 2 : Dosage de départ recommandé de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique basé sur le dosage quotidien en morphine orale 1 (pour les patients stabilisés sous morphine orale ou opioïde à libération immédiate pendant plusieurs semaines et qui nécessitent une rotation des opioïdes) Morphine orale sur 24 heures (mg/jour) Dosage de FENTANYL ZENTIVA (µg/h) < CIS : M000/1005/004 2

3 Ces plages de dosages quotidiens de morphine orale sont celles qui ont été utilisées pour la conversion en patch transdermique de fentanyl dans les essais clinique. Tableau 3 : Dosage de départ recommandé de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique basé sur le dosage quotidien en morphine orale (pour les patients qui sont depuis longtemps sous traitement opioïde stable et bien toléré et qui nécessitent une rotation des opioïdes) Morphine orale sur 24 heures (mg/j) FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique Dosage (µg/h) <44 12, Le traitement analgésique précédent doit être arrêté progressivement à partir du moment de la première application jusqu à l obtention de l effet analgésique avec FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique. Tant chez les patients qui n ont jamais reçu d opioïdes puissants que chez les patients qui ont développé une accoutumance aux opioïdes, l évaluation initiale de l effet analgésique de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique ne doit pas être effectuée aussi longtemps que le patch n a pas été porté pendant 24 heures, période durant laquelle la concentration sérique en fentanyl augmente progressivement. Titration de la dose et traitement d entretien Le patch de FENTANYL ZENTIVA doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doit être titrée individuellement jusqu à l équilibre entre l efficacité analgésique et l accoutumance. Chez les patients chez qui l on observe une nette diminution au cours des 48 à 72 heures après l application, il peut être nécessaire de remplacer le fentanyl après 48 heures. Si l analgésie est insuffisante à la fin de la période initiale d application, la dose peut être augmentée. L ajustement de la dose, lorsque cela est nécessaire, doit normalement être effectué comme suit, en passant de 25 µg/h à 75 µg/h par paliers : 25 µg/h, 37,5 µg/h, 50 µg/h, 62,5 µg/h et 75 µg/h ; ensuite, les ajustements de la dose doivent normalement être effectués par paliers de 25 µg/h, bien qu il faille prendre en compte les besoins supplémentaires en analgésiques (morphine orale 90 mg/jour FENTANYL ZENTIVA 25 mg/h) ainsi que l état douloureux du patient. Pour obtenir la dose souhaitée, il se peut qu il faille utiliser plus d un patch de FENTANYL ZENTIVA. Les patients peuvent avoir besoin, par moments, de doses supplémentaires d un analgésique à courte durée d action, en cas de douleur paroxystique. Des CIS : M000/1005/004 3

4 méthodes analgésiques supplémentaires ou différentes doivent être envisagées quand la dose de FENTANYL ZENTIVA dépasse 300 µg/h. Arrêt du fentanyl dispositif transdermique S il s avère nécessaire d arrêter le traitement par FENTANYL ZENTIVA, le remplacement par d autres opioïdes doit être progressif en commençant par une dose faible et en augmentant progressivement les doses. En effet, les taux de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du patch ; Après retrait du dispositif, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement avec une demi-vie terminale moyenne allant 22 à 25 heures. En règle générale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afin d éviter les symptômes de sevrage Des symptômes de sevrage des opioïdes (voir rubrique 4.8 Effets indésirables) sont possible chez certains patines après une conversion ou un ajustement posologique. Utilisation chez les patients âgés Les résultats des études menées après l administration intraveineuse de fentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sa demi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d être plus sensibles au principe actif que les patients plus jeunes. Cependant, les études menées avec FENTANYL ZENTIVA chez des patients âgés montrent que la pharmacocinétique du fentanyl ne diffère pas significativement de celle observée chez les patients jeunes, même si les concentrations sériques sont généralement plus élevées. Chez les patients âgés ou cachectiques, il faut assurer une surveillance soigneuse et réduire la dose, si nécessaire. Chez l enfant et l adolescent Enfants âgés de 16 ans et plus : se conformer à la posologie adulte Enfants âgés de 2 à 16 ans : FENTANYL ZENTIVA doit être administré uniquement aux enfants âgés de 2 à 16 ans tolérants aux opioïdes majeurs et recevant une dose équivalente à au moins 30 mg de morphine orale par jour. Pour calculer la dose de FENTANYL ZENTIVA à administrer à partir de la dose de morphine orale par 24 h, utiliser le Tableau 2. Dose recommandée FENTANYL ZENTIVA en fonction de la dose quotidienne de morphine orale. Tableau 2 : Doses de fentanyl par voie transdermique recommandées à titre indicatif en fonction des doses de morphine 1 Chez l enfant² Dose de morphine par voie orale (mg/24h) , Fentanyl par voie transdermique (µg/h) 1 Dans les études cliniques, ces intervalles de dose de morphine orale ont été utilisés comme base de conversion à fentanyl dispositif transdermique. ² Pour des doses de FENTANYL ZENTIVA supérieures à 25 µg/h, le rapport de conversion est le même pour l'adulte et l'enfant. Les données issues des essais cliniques sont limitées chez les enfants recevant plus de 90 mg de morphine par voie orale par jour. Dans les études menées chez l enfant, la dose de fentanyl par voie transdermique nécessaire a été calculée de la façon suivante : 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour ou une dose d opioïde équivalente correspond à un dispositif transdermique de fentanyl dosé à 12 µg/h. Cette table de conversion chez l enfant ne s applique qu au passage de la morphine orale (ou son équivalent) à FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique. La table de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d un traitement par FENTANYL ZENTIVA aux autres opioïdes en raison du risque de surdosage. L effet antalgique de la première dose de FENTANYL ZENTIVA n est pas optimal pendant les 24 premières heures. C est pourquoi, il est recommandé de poursuivre les antalgiques antérieurement utilisés pendant les 12 premières heures suivant la pose du premier patch. Pendant les 12 heures suivantes, ces antalgiques pourront être utilisés en fonction des besoins du patient. Etant donné que le pic des concentrations plasmatiques en fentanyl apparaît après 12 à 24 h de traitement, une surveillance de la survenue des effets indésirables, en particulier une hypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 h après initiation d un traitement par FENTANYL ZENTIVA ou après une augmentation de dose (voir aussi la rubrique 4.4 Mises en gardes spéciales et précautions d emploi). CIS : M000/1005/004 4

5 En cas d effet antalgique insuffisant de FENTANYL ZENTIVA, il peut être nécessaire d administrer des doses supplémentaires de morphine ou d un autre opioïde à courte durée d action. En fonction des besoins antalgiques supplémentaires et de l état douloureux de l enfant, il peut être nécessaire d augmenter la posologie. Les adaptations posologiques devront être réalisées par paliers de 12 µg/h. Mode d administration Administration transdermique. Appliquer le dispositif transdermique sur une peau ne présentant ni microlésions (par exemple dues à une radiothérapie ou au rasage), ni irritation. Appliquer le patch sur une surface plane du torse ou de la partie supérieure du bras. Chez le jeune enfant, le patch doit être appliqué préférentiellement au niveau de la partie supérieure du dos pour éviter que l enfant puisse retirer le patch. La zone cutanée sur laquelle le patch est appliqué doit être glabre. Pour éliminer les poils, utiliser des ciseaux et non pas un rasoir. Si nécessaire, avant l application, la peau doit être lavée soigneusement la peau à l eau propre (sans savon, huile, lotions ou tout autre produit nettoyant pouvant irriter la peau) et parfaitement séchée. Inspecter le patch avant de l'utiliser. Les patchs découpés, divisés ou endommagés d'une manière ou d'une autre ne doivent pas être utilisés. Le dispositif sera retiré du sachet protecteur en pliant tout d'abord l'encoche (située près de l'extrémité de la flèche sur l'étiquette du sachet) puis en déchirant le sachet avec précaution. Si l'on utilise des ciseaux pour ouvrir le sachet, le faire près du bord collé afin d'éviter d'endommager le patch présent à l'intérieur. Immédiatement après avoir extrait le patch du sachet et avoir décollé la couche antiadhésive, le dispositif transdermique doit être appliqué en appuyant légèrement avec la paume de la main pendant environ 30 secondes, en s'assurant que le contact est total, en particulier près des bords. Les mains seront ensuite lavées à l eau claire. Il faut renouveler le patch au bout de 72 heures. Il faut changer de site d application lors de chaque renouvellement du patch. Il faut respecter un intervalle de 7 jours avant d appliquer un nouveau patch sur la même région de la peau. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l un des excipients. FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique est une préparation à libération prolongée indiquée pour le traitement de la douleur chronique réfractaire et est contre-indiqué dans les douleurs aiguës et dans les douleurs postopératoires car, lors d une utilisation de courte durée, on n a pas l occasion de procéder à une titration du dosage et il y a un risque de dépression respiratoire grave ou engageant le pronostic vital. Perturbation grave du système nerveux central. Dépression respiratoire sévère Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Quand un patient a présenté un événement indésirable grave, il faut le surveiller pendant 24 heures après le retrait de FENTANYL ZENTIVA ou pendant plus longtemps, en fonction des symptômes cliniques, à cause de la demi-vie du fentanyl (les concentrations sériques de fentanyl diminuent d'environ 50% au bout de 17 (13-22) heures. FENTANYL ZENTIVA doit être conservé hors de la portée des enfants avant et après utilisation. Ne pas découper les patchs de FENTANYL ZENTIVA car il n existe aucune information sur la qualité, l efficacité et la tolérance des fragments de patchs. Un patch divisé, découpé ou endommagé d'une manière ou d'une autre ne doit pas être utilisé. L utilisation de FENTANYL ZENTIVA chez les patients qui n ont jamais reçu d opioïdes a été associée à de très rares cas de dépression respiratoire significative et/ou de décès lors d une utilisation comme premier traitement opioïde. Il existe un risque d hypoventilation grave ou engageant le pronostic vital même si on utilise la dose la plus faible de FENTANYL ZENTIVA pour débuter le traitement chez les patients qui n ont jamais reçu CIS : M000/1005/004 5

6 d opioïdes. Il est recommandé que FENTANYL ZENTIVA soit utilisé chez des patients dont il a été démontré qu ils ont développé une accoutumance aux opioïdes (voir rubrique 4.2). Lorsque FENTANYL ZENTIVA est administré pour des douleurs chroniques réfractaires qui nécessiteront un traitement prolongé, il est vivement recommandé que le médecin définisse les résultats du traitement en ce qui concerne le soulagement de la douleur et l amélioration fonctionnelle conformément aux directives de prise en charge de la douleur définies à l échelon local. Le médecin et le patient doivent convenir d arrêter le traitement si ces objectifs ne sont pas atteints. Dépression respiratoire Comme avec tous les opioïdes forts, certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire sous traitement par FENTANYL ZENTIVA et les patients doivent être surveillés à la recherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister après le retrait du patch (voir rubrique 4.9 Surdosage). L incidence de la dépression respiratoire augmente avec la dose de fentanyl. Les substances agissant sur le SNC peuvent aggraver la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions). Syndrome sérotoninergique La prudence est de rigueur lorsque FENTANYL ZENTIVA est administré conjointement avec des médicaments qui affectent les systèmes des neurotransmetteurs sérotoninergiques. Un syndrome sérotoninergique pouvant engagé le pronostic vital peut se développer suite à l administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) et les médicaments qui freinent le métabolisme de la sérotonine (notamment les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)). Il peut survenir à la dose recommandée. Le syndrome sérotoninergique peut comporter des modifications de l état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il faut envisager d arrêter rapidement FENTANYL ZENTIVA. Maladie pulmonaire chronique En cas de maladie pulmonaire chronique, obstructive ou autre, le fentanyl peut induire des réactions indésirables plus graves ; chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la stimulation respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires. Dépendance médicamenteuse et potentiel de mésusage Une accoutumance et une dépendance physique et psychique peuvent apparaître après l administration répétée d opioïdes, mais ces phénomènes sont rares dans le cadre du traitement des douleurs cancéreuses. Une dépendance iatrogène après administration d'opioïdes est rare. Les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou éthylique encourent un risque accru de dépendance et de mésusage du traitement opioïde. Les patients à risque accru d'abus des opioïdes peuvent néanmoins être adéquatemennt traités par des formulations d'opioïdes à libération modifiée ; toutefois, ces patients nécessiteront une surveillance en termes de signes de mésusage, d'abus ou de dépendance. Le fentanyl peut faire l'objet d'un abus similaire à celui des autres agonistes opioïdes. Un abus ou mésusage intentionnel de FENTANYL ZENTIVA peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Augmentation de la pression intracrânienne FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique doit être utilisé avec prudence chez les patients risquant d être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens du dioxyde de carbone, par exemple les patients présentant des signes d augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience ou un coma. FENTANYL ZENTIVA sera utilisé avec précaution chez les patients atteints de tumeurs cérébrales. Cardiopathies Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier en cas d hypovolémie aiguë. Une hypotension et/ou une hypovolémie sous-jacentes symptomatiques seront corrigées avant la mise en route d'un traitement par patch transdermique de fentanyl. FENTANYL ZENTIVA peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des bradyarythmies. CIS : M000/1005/004 6

7 Insuffisance hépatique Comme le fentanyl est transformé en métabolites inactifs dans le foie, son élimination risque d être retardée en cas de pathologie hépatique. En cas de traitement de FENTANYL ZENTIVA en présence d une insuffisance hépatique, il faut surveiller soigneusement l'apparition de signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose de FENTANYL ZENTIVA si nécessaire (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale Moins de 10 % du fentanyl sont excrétés sous forme inchangée par les reins et, contrairement à la morphine, on ne connaît pas de métabolites actifs éliminés par voie rénale. Les résultats obtenus avec le fentanyl intraveineux chez des patients souffrant d insuffisance rénale suggèrent que le volume de distribution du fentanyl peut être modifié par la dialyse. Ceci peut affecter les concentrations sériques. Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale par du fentanyl transdermique doit s accompagner d une surveillance soigneuse à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et une réduction posologique doit être envisagée si nécessaire (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Patients fébriles/exposés à une chaleur extérieure Les augmentations importantes de la température corporelle peuvent potentiellement accélérer l absorption du fentanyl. Un modèle pharmacocinétique suggère que les concentrations sériques de fentanyl peuvent augmenter d'environ le tiers lorsque la température cutané s'élève à 40 C. Par conséquent, les patients qui développent une fièvre doivent être surveillés en termes de réactions indésirables aux opioïdes, et la dose de FENTANYL ZENTIVA doit être ajustée si nécessaire. Un potentiel existe d'augmentations température-dépendantes de la quantité de fentanyl libérée du dispositif, pouvant entraîner un surdosage et un décès. Une étude de pharmacologie clinique menée chez des sujets adultes sains a montré que l'application de chaleur au dispositif de FENTANYL ZENTIVA augmentait les valeurs AUC moyennes de fentanyl de 120% et les valeurs Cmax moyennes de 61%. Il convient de recommander à tous les patients d'éviter l'exposition du site d'application de FENTANYL ZENTIVA à des sources extérieures de chaleur telles que coussins chauffants, couvertures électriques, lits d'eau chauffés, lampes de chauffage ou de bronzage, bronzage intensif, bouillottes, bains chauds prolongés, sauna et jaccuzzi chaud lorsqu ils portent le patch car, en fonction de la température, le patch pourrait libérer plus de fentanyl. Interactions avec d'autres médicaments Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4 : Une utilisation simultanée de fentanyl et d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) tels que le ritonavir, le kétoconazole, l'itraconazole, la troléandomycine, la clarithromycine, le nelfinavir, la néfazodone, le vérapamyl, le dialtiazem et l'amiodarone peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui pourrait augmenter ou prolonger les effets favorables et indésirables, et entraîner une dépression respiratoire grave. Dans une telle situation, une prise en charge et une observation particulières du patient sont justifiées. Par conséquent, une utilisation simultanée du fentanyl transdermique et des inhibiteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins d'une surveillance étroite du patient. Les patients, en particulier ceux recevant du fentanyl et des inhibiteurs du CYP3A4, seront surveillés à la recherche de signes de dépression respiratoire, et des ajustements posologiques seront effectués si nécessaire. Exposition accidentelle par transfert du patch Un transfert accidentel du patch de fentanyl sur la peau d une personne qui ne porte pas de patch (spécialement un enfant) lors du partage d un même lit ou à l occasion d un contact physique étroit avec une personne qui porte un patch peut entraîner un surdosage en opioïde chez la personne qui ne porte normalement pas de patch. Il faut dire aux patients que, si cela arrive, ils doivent retirer immédiatement le patch transféré accidentellement de la peau de la personne qui ne porte normalement pas de patch. (Voir rubrique 4.9.). Patients âgés Les résultats des études menées après l administration intraveineuse de fentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sa demi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d être plus sensibles au principe actif que les patients plus jeunes.cependant, les études menées avec le dispositif transdermique de fentanyl chez des patients âgés montrent que la pharmacocinétique du fentanyl ne diffère pas significativement de celle observée chez les patients jeunes, même si les concentrations sériques sont généralement plus élevées. Chez les patients âgés ou cachectiques, il faut assurer une CIS : M000/1005/004 7

8 surveillance soigneuse des signes de toxicité du fentanyl, et réduire la dose si nécessaire (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Tractus gastro-intestinal Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent le péristaltisme des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. Il en résulte un allongement du temps de transit gastro-intestinal pouvant être responsable de l effet constipant du fentanyl. Les patients doivent recevoir des conseils sur les mesures de prévention de la constipation, et il convient d envisager l utilisation prophylactique de laxatifs. On redoublera de prudence chez les patients souffrant de constipation chronique. En présence d un iléus ou si un iléus est suspecté, le traitement par FENTANYL ZENTIVA doit être arrêté. Utilisation chez l enfant Les dispositifs transdermiques de fentanyl ne doivent pas être administrés chez les enfants n ayant jamais reçu d opioïdes (voir 4.2 Posologie et mode d administration). Il existe un risque d hypoventilation grave ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital indépendamment de la dose de fentanyl administrée (voir Tableaux 1 et 2 à la rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration). Les dispositifs transdermiques de fentanyl n ont pas été étudiés chez l enfant de moins de 2 ans. Les dispositifs transdermiques de fentanyl doivent être administrés uniquement aux enfants de 2 ans ou plus ayant déjà reçu et toléré des opioïdes (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d administration). FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique ne doit pas être utilisé chez l enfant de moins de 2 ans. Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l enfant, choisir avec prudence le site d application de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique (voir rubriques 4.2 Posologie et mode d administration, et 6.6 Précautions particulières d élimination et de manipulation ) et vérifier attentivement la bonne adhésion du dispositif. Élimination du patch Les patchs utilisés peuvent contenir d importants résidus de substance active. Par conséquent, les patchs utilisés, une fois retirés, doivent être bien pliés en deux, le côté adhésif vers l intérieur de manière à ce qu il ne soit pas exposé, puis il faut les éliminer dans le respect de la sécurité et hors de la portée des enfants, conformément aux instructions fournies dans la boîte. Allaitement Le fentanyl étant excrété dans le lait maternel, l allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FENTANYL ZENTIVA (voir aussi rubrique 4.6 Grossesse et allaitement). Myasthénie Des réactions (myo)cloniques non épileptiques sont possibles. La prudence s impose lors du traitement des patients présentant une myasthénie. Administration simultanée d'agonistes / antagonistes mélangés L'administration simulatanée de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazoncine n'est pas recommandée (voir aussi rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions L utilisation concomitante d autres produits exerçant un effet dépresseur sur le SNC peut induire des effets additifs dépresseurs, et une hypoventilation, une hypotension ainsi qu une sédation profonde, voire un coma peuvent survenir. Les substances qui ont un effet dépresseur sur le SNC sont les suivantes : les opioïdes, les anxiolytiques et tranquillisants, les sédatifs et hypnotiques, les produits pour anesthésie générale, les phénothiazines, les myorelaxants squelettiques, les antihistaminiques sédatifs, les boissons alcoolisées. En conséquence, l usage concomitant des médicaments susmentionnés exige une surveillance du patient. Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Le fentanyl, principe actif ayant une clairance élevée, est rapidement et largement métabolisé, essentiellement par l isoenzyme CYP3A4. L administration d itraconazole (un puissant inhibiteur de l isoenzyme CYP3A4) à raison de 200 mg/j par voie orale pendant 4 jours n a pas eu d effet significatif sur la pharmacocinétique du fentanyl intraveineux. Chez quelques sujets, les concentrations plasmatiques ont toutefois augmenté. L administration orale de ritonavir (l un des plus puissants inhibiteurs de la CYP3A4) a réduit de deux tiers la clairance du fentanyl intraveineux et doublé sa demi-vie. L utilisation simultanée d inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (tels que ritonavir, le kétoconazole, l'itraconazole, le fluconazole, le voriconazole ; certains antibiotiques macrolides : la troléandomycine, la clarithromycine ; le nelfinavir ; la néfazodone ; le vérapamyl, le dialtiazem et l'amiodarone) et de fentanyl transdermique peut aboutir à une augmentation des concentrations CIS : M000/1005/004 8

9 plasmatiques de fentanyl. Ce phénomène peut accentuer ou prolonger non seulement ses effets thérapeutiques mais aussi ses effets indésirables, ce qui peut provoquer une dépression respiratoire sévère. Dans ces situations, il faut intensifier les soins et la surveillance des patients. L utilisation concomitante du ritonavir ou d autres inhibiteurs puissants de la CYP3A4 et du fentanyl transdermique n est pas recommandée, à moins que le patient soit sous étroite surveillance. L utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) pourrait entraîner une diminution de la concentration plasmatique en fentanyl et une diminution de l effet thérapeutique. Ceci peut nécessiter un ajustement de la dose de fentanyl transdermique. Une fois arrêté l inducteur du CYP3A4, ses effets diminuent progressivement, et la concentration plasmatique de fentanyl peut augmenter, ce qui peut renforcer ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables et entraîner une dépression respiratoire grave. Dans cette situation, il faut surveiller étroitement et ajuster la dose si cela se justifie. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) L'utilisation du fentanyl n'est pas recommandée chez les patients qui nécessitent l'administration concomitante d'un IMAO. Des interactions sévères et imprévisibles avec les IMAO, impliquant la potentialisation des effets opiacés ou la potentialisation des effets sérotoninergiques, ont été rapportées. Un effet accru des narcotiques analgésiques a été rapporté, en particulier chez des patients en insuffisance cardiaque. Par conséquent, l'utilisation du fentanyl en concomitance avec des IMAO ou dans les 14 jours qui suivent leur arrêt doit être évitée. Médicaments sérotoninergiques L administration concomitante de fentanyl transdermique avec un médicament sérotoninergique, tel qu un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique, pathologie pouvant engager le pronostic vital. Agonistes/antagonistes mélangés L utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocine n est pas recommandée. Elles ont une forte affinité avec les récepteurs opioïdes ayant une activité intrinsèque relativement faible et donc diminuent partiellement l effet analgésique du fentanyl et peuvent induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendant des opioïdes (voir aussi 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi) Grossesse et allaitement 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.8. Effets indésirables La tolérance du fentanyl a été évaluée auprès de sujets ayant participé à 11 essais cliniques (fentanyl en double aveugle [placebo ou contrôle actif] et/ou fentanyl en ouvert [pas de contrôle ou contrôle actif]), utilisé pour la prise en charge de la douleur chronique d'origine cancéreuse ou non. Ces sujets ont pris au moins 1 dose de fentanyl et ont fourni des données de tolérance. Sur la base des données groupées de tolérance de ces essais cliniques, les réactions médicamenteuses indésirables (RMI) étaient (avec le % d'incidence) : nausées (35,7%), vomissements (23,2%), constipation (23,1%), somnolence (15,0%), sensations vertigineuses (13,1%) et maux de tête (11,8%). Les RMI rapportées avec l'utilisation du fentanyl lors de ces essais cliniques, y compris les RMI susmentionnées, et dans les rapports de pharmacovigilance, sont listées ci-après. La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit : Très fréquent ( 1/10), ( 1/100, <1/10), Peu fréquent ( 1/1 000, <1/100), Rare ( 1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000), CIS : M000/1005/004 9

10 Non connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). L effet indésirable le plus grave du fentanyl est la dépression respiratoire. Tableau A : Réactions médicamenteuses indésirables chez des sujets adultes et pédiatriques Classe anatomico-fonctionnelles Fréquence Réactions médicamenteuses indésirables Affections du système Hypersensibilité immunitaire Non connue Choc anaphylactique, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques Affections du système nerveux Peu fréquent Très fréquent Peu fréquent Anorexie Sédation, insomnie, dépression, anxiété, état confusionnel, hallucinations Agitation, désorientation, euphorie Somnolence, sensations vertigineuses, céphalées Tremblement, paresthésies Affections oculaires Rare myosis, amblyopie Affections auriculaires et vestibulaires Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Affections des reins et des voies urinaires Peu fréquent Rare Peu fréquent Rare Peu fréquent Rare Non connue Très fréquent Peu fréquent Rare Très rare Hypesthésie, crises convulsives (y compris crises cloniques et crises de grand mal), amnésie, ataxie, anomalies du langage Vertiges Palpitations, tachycardie Bradycardie, cyanose Arythmie Hypertension Hypotension Vasodilatation Dyspnée Dépression respiratoire, détresse respiratoire Apnée, hypoventilation Bradypnée Nausées, vomissements, constipation Diarrhée, sécheresse de la bouche, douleurs abdominales supérieures, dyspepsie Iléus Subiléus, hoquet Flatulences douloureuses Hyperhidrose, prurit, rash, érythème Peu fréquent Eczéma, dermatite allergique, trouble cutané, dermatite, dermatite de contact Peu fréquent Très rare Spasmes musculaires Fasciculations musculaires Rétention d'urine Oligurie, cystalgie CIS : M000/1005/004 10

11 Affections du système reproducteur et du sein Troubles généraux et réactions au site d'administration Peu fréquent Peu fréquent Rare Dysfonction érectile, dysfonction sexuelle Fatigue, œdèmes périphériques, asthénie, sensation de malaise, sensation de froid Réaction au site d'application, hypersensibilité au site d'application, syndrome pseudo-grippal, sensation de changement de la température corporelle, syndrome de sevrage Dermatite au site d'application, eczéma au site d'application Tolérance et dépendance Fréquence non connue (ne peut être évaluée à partir des données disponibles) : L usage prolongé du fentanyl peut conduire à l apparition d une accoutumance et d une dépendance physique et psychique. Après le relais par FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique d autres analgésiques opioïdes ou après l arrêt brutal du traitement, les patients peuvent présenter le syndrome de sevrage des opioïdes (avec par exemple les symptômes suivants : nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons ; voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration). De très rares cas de nouveau-nés présentant un syndrome de sevrage néonatal ont été rapportés lorsque la mère utilisait le fentanyl de façon chronique durant la grossesse (voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement). Patients pédiatriques Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents traités par les dispositifs transdermiques de fentanyl a été similaire à celui observé chez les adultes. Chez l enfant, il n a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lors de l utilisation d opioïdes dans le traitement des douleurs et il ne semble pas qu il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l utilisation des dispositifs transdermiques de fentanyl chez l enfant dès 2 ans dès lors qu il est utilisé selon les recommandations définies. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez l enfant ont été la fièvre, les vomissements, et les nausées. L innocuité du patch transdermique de fentanyl a été évaluée chez 289 sujets pédiatriques (< 18 ans) qui ont participé à 3 essais cliniques pour la prise en charge de douleurs chroniques ou continues, qu elles soient ou non d origine maligne. Ces sujets ont pris au moins une dose de patch transdermique de fentanyl et ont fourni des données relatives à l innocuité. Bien que les critères de recrutement pour les études pédiatriques limitaient l inclusion aux sujets âgés d au moins deux ans, deux sujets de ces études ont reçu leur première dose de patch transdermique de fentanyl à l âge de 23 mois. D après les données d innocuité regroupées de ces trois essais cliniques chez des sujets pédiatriques, les réactions médicamenteuses indésirables qui ont été les plus fréquemment signalées (c est-à-dire dont l incidence était 10 %) étaient (avec le % d incidence) : vomissements (33,9 %), nausée (23,5 %), maux de tête (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhée (12,8 %) et prurit (12,8 %). Le Tableau B montre toutes les réactions médicamenteuses indésirables signalées chez les sujets pédiatriques traités par patch transdermique de fentanyl dans les essais cliniques susmentionnés. Les réactions médicamenteuses indésirables dans la population pédiatrique présentées dans le Tableau B ont été classées par catégorie de fréquence selon les mêmes conventions que dans le Tableau A. Tableau B : Réactions médicamenteuses indésirables chez des sujets pédiatriques dans les essais cliniques Classe de systèmes d organes Fréquence Réactions médicamenteuses indésirables Affections du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques Affections du système nerveux Anorexie Insomnie, somnolence, anxiété, dépression, hallucinations Peu fréquent Très fréquent État confusionnel Maux de tête Sensations vertigineuses, tremblement, hypo-esthésie CIS : M000/1005/004 11

12 Peu fréquent Paresthésie Affections oculaires Peu fréquent Myosis Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent Vertiges Affections cardiaques Peu fréquent Cyanose Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Très fréquent Peu fréquent Dépression respiratoire Vomissements, nausées, constipation, diarrhée Douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures, sécheresse de la bouche Prurit Rash, hyperhidrose, érythème Dermite de contact, trouble cutané, dermatite allergique, eczéma Spasmes musculaires Affections du rein et des voies urinaires Rétention d urine Troubles généraux et anomalies au site d administration Œdèmes périphériques, fatigue, réaction au site d application, asthénie Peu fréquent Syndrome de sevrage médicamenteux, syndrome grippal Comme avec les autres analgésiques opioïdes, l utilisation répétée de patchs transdermiques de fentanyl peut entraîner une accoutumance, une dépendance physique et une dépendance psychologique (voir rubrique 4.4). Les symptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et tremblements) sont possibles chez certains patients après passage de leur précédent analgésique opioïde au patch transdermique de fentanyl ou si le traitement est arrêté brutalement (voir rubrique 4.2). On a signalé des cas de nouveau-nés présentant un syndrome de sevrage néonatal lorsque la mère avait utilisé des patchs transdermiques de fentanyl de manière chronique pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: Surdosage Symptômes Les symptômes d un surdosage en fentanyl consistent en une accentuation de ses effets pharmacologiques, par exemple léthargie, coma, dépression respiratoire avec respiration de Cheyne-Stokes et/ou cyanose. On peut aussi noter une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une bradycardie et une hypotension. La toxicité se traduit par les signes suivants : sédation profonde, ataxie, myosis, convulsions et dépression respiratoire, laquelle est le principal symptôme. Traitement Pour le traitement de la dépression respiratoire, il faut prendre des mesures immédiates, notamment retirer le patch et stimuler le patient physiquement ou verbalement. Ces actions peuvent être suivies par l administration d un antagoniste spécifique des opioïdes tel que la naloxone. La dépression respiratoire qui suit un surdosage peut se prolonger au-delà de la durée d'action de l'antagoniste opioïde. CIS : M000/1005/004 12

13 L'intervalle entre les doses IV d'antagoniste doit être soigneusement déterminé en raison de la possibilité d'une renarcotisation après retrait du patch ; une administration répétée ou une perfusion continue de naloxone pourrait être nécessaire. La neutralisation de l'effet antalgique peut susciter des douleurs aiguës et une libération de catécholamines. Chez l adulte, il est recommandé d utiliser une dose initiale de 0,4-2 mg de chlorhydrate de naloxone par voie intraveineuse. Au besoin, la même dose peut être administrée toutes les 2 ou 3 minutes ou être administrée en perfusion continue à raison de 2 mg dans 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %. Le débit de la perfusion doit être ajusté en fonction des injections précédentes en bolus et de la réponse individuelle du patient. Si l administration intraveineuse est impossible, le chlorhydrate de naloxone peut aussi être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. L effet apparaît plus lentement après administration intramusculaire ou sous-cutanée qu après administration intraveineuse. L effet dure plus longtemps après administration intramusculaire qu intraveineuse. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage peut persister plus longtemps que l effet de l antagoniste des opioïdes. La neutralisation de l effet antalgique peut susciter des douleurs aiguës et une libération de catécholamines. Si l état clinique du patient l exige, il faut le transférer en unité de soins intensifs. Si l'état clinique le justifie, la liberté des voies respiratoires doit être vérifiée et maintenue, par exemple à l'aide d'une canule oropharyngée ou d'une sonde endotrachéale, et une oxygénothérapie administrée avec assistance ou contrôle respiratoire le cas échéant. Un maintien adéquat de la température corporelle et de l'apport de liquides doit être assuré. En cas d hypotension sévère ou persistante, il faut envisager la possibilité d une hypovolémie et traiter le patient par un apport liquidien parentéral approprié. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Adultes FENTANYL ZENTIVA assure une libération systémique de fentanyl en continu pendant les 72 heures de la période d administration. Le fentanyl est libéré à un débit relativement constant. La libération du médicament s explique par le gradient de concentration entre la matrice et la peau, où la concentration est faible. Après la première application de FENTANYL ZENTIVA dispositif transdermique, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stables pendant le reste de l intervalle de 72 heures entre l application de deux patchs successifs. Les concentrations sériques de fentanyl atteintes dépendent de la taille du dispositif transdermique. Dans toutes les situations pratiques, la concentration sérique d équilibre est atteinte après la deuxième application de 72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d un patch de même taille. Un modèle pharmacocinétique suggère que les concentrations sériques en fentanyl peuvent augmenter de 14 % (de 0 à 26 %) si un nouveau patch est appliqué après 24 heures au lieu de 72 heures comme recommandé. Distribution Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 84 %. Biotransformation Le fentanyl est un médicament dont la clairance est élevée, et il est métabolisé rapidement et largement, principalement par le CYP3A4 au niveau du foie. Son principal métabolite, le norfentanyl, est inactif. La peau ne paraît pas métaboliser le fentanyl délivré par voie transdermique. Ceci a été déterminé grâce à un essai sur des kératinocytes humains et dans des études cliniques qui ont montré que la dose libérée par le système dans la circulation systémique était, pour 92 %, du fentanyl non modifié. CIS : M000/1005/004 13

14 Elimination Une fois que FENTANYL ZENTIVA est retiré, la concentration sérique en fentanyl diminue progressivement, atteignant 50 % après environ 17 heures (de 13 à 22 heures) à la suite d une application de 24 heures. A la suite d une application de 72 heures, la demi-vie moyenne est de 20 à 27 heures. L absorption continue de fentanyl à partir de la peau explique que le médicament disparaît du sérum plus lentement qu après une perfusion IV, la demi-vie apparente étant dans ce cas d environ 7 heures (de 3 à 12 heures). Le fentanyl est métabolisé principalement dans le foie. Dans les 72 heures qui suivent l administration IV de fentanyl, environ 75 % du fentanyl sont excrétés dans les urines, essentiellement sous la forme de métabolites, avec moins de 10 % sous la forme active inchangée. Environ 9 % de la dose sont retrouvés dans les selles, essentiellement sous forme métabolisée. On estime que, dans le plasma, la fraction non liée de fentanyl est en moyenne de 13 à 21 %. Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières Les résultats des études menées après l administration intraveineuse de fentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sa demi-vie prolongée chez les personnes âgées, qui peuvent être plus sensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude portant sur le patch transdermique de fentanyl, la pharmacocinétique du fentanyl n était pas significativement différente chez les sujets âgés en bonne santé par rapport aux sujets plus jeunes, bien que les pics de concentration sérique avaient tendance à être plus bas et la demi-vie était en moyenne plus longue (environ 34 heures). Il convient de surveiller étroitement les patients âgés pour détecter des signes d intoxication au fentanyl, et, si nécessaire, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2). Dans la population pédiatrique, la clairance ajustée au poids corporel (l/h/kg) s avère être 82 % plus élevée chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et 25 % plus importante chez les enfants de 6 à 10 ans comparée à celle observée chez les enfants de 11 à 16 ans dont la clairance est probablement similaire à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour déterminer la posologie. Insuffisance hépatique Une étude a évalué la pharmacocinétique d une seule application d un patch transdermique de fentanyl à 50 µg/h chez des patients atteints de cirrhose hépatique. Bien que, chez ces patients, la t max et la t 1/2 n étaient pas modifiées, la C max plasmatique moyenne et les valeurs des ASC étaient augmentées respectivement d environ 35 % et 73 %. Il convient de surveiller étroitement les patients atteints d insuffisance hépatique pour détecter des signes d intoxication au fentanyl, et, si nécessaire, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale Les données provenant d une étude dans laquelle du fentanyl a été administré par voie IV à des patients bénéficiant d une transplantation rénale suggèrent que la clairance du fentanyl pourrait être diminuée chez ces patients. Si des patients atteints d insuffisance rénale reçoivent des patchs transdermiques de fentanyl, il convient de les surveiller étroitement pour détecter des signes d intoxication au fentanyl, et, si nécessaire, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.4) Données de sécurité préclinique In vitro, on a observé avec le fentanyl, tout comme avec les autres analgésiques opioïdes, des effets mutagènes dans un essai sur culture de cellules de mammifères, uniquement à des concentrations cytotoxiques et avec une activation métabolique. On n a pas observé de signes de mutagénicité du fentanyl lors d études in vivo sur des rongeurs et lors d essais sur des bactéries. Dans une étude de carcinogénicité menée sur des rats, d une durée de deux ans, le fentanyl n a pas été associé à une incidence accrue de tumeurs à des doses sous-cutanées allant jusque 33 µg/kg/jour chez les mâles et 100 µg/kg/jour chez les femelles. Étant donné les concentrations plasmatiques maximum tolérées chez le rat, l exposition globale (ASC0-24 h) atteinte dans cette étude était < 40 % de celle qui serait vraisemblablement atteinte en clinique au dosage le plus élevé de patch transdermique de fentanyl, 100 µg/h. Le fentanyl a été évalué pour rechercher des effets sur le développement fœtal chez le rat et chez le lapin. Certains tests sur des rates ont montré une diminution de la fertilité et une mortalité des embryons ainsi que des retards transitoires dans le développement. Ces résultats ont été expliqués par une toxicité maternelle et non par un effet direct du médicament sur le développement embryonnaire. Ces modifications ont été observées à des concentrations plasmatiques à l état stable (Css, rat / Css, humain = 1,1) et à des expositions quotidiennes (ASC0-24, rat / ASC0-24, humain = 1,5) respectivement équivalentes et légèrement supérieures à celles que l on observe en clinique après l utilisation d un patch à 100 µg/h. Aucun effet n a été observé chez le lapin, où la concentration plasmatique maximum atteinte était 6,6 fois plus élevée que la concentration plasmatique de fentanyl à l état stable chez l être humain. Le ratio d exposition quotidienne (ASC4-24, lapin / ASC0-24, humain = 1,1) était équivalent à celui observé en clinique après l utilisation d un patch à 100 µg/h. Aucun effet tératogène n a été démontré. CIS : M000/1005/004 14

15 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients 6.2. Incompatibilités 6.3. Durée de conservation 6.4. Précautions particulières de conservation 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur 6.6. Précautions particulières d élimination et de manipulation 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 11. DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CIS : M000/1005/004 15

16 ANNEXE IIIA ETIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES Fentanyl.2,063 mg Pour un dispositif de 3,75 cm 2 libérant 12,5 microgrammes de fentanyl par heure. Chaque dispositif de 3,75 cm² contient 2,063 mg de fentanyl. 3. LISTE DES EXCIPIENTS 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU CIS : M000/1005/004 17

17 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant Fabricant 12. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 13. NUMERO DE LOT 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L ABSENCE D EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE CIS : M000/1005/004 18

18 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES NATURE/TYPE Plaquettes / Films 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. AUTRES CIS : M000/1005/004 19

19 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 2. MODE D ADMINISTRATION 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE 6. AUTRES CIS : M000/1005/004 20

20 ANNEXE IIIB NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR Dénomination du médicament Encadré Sommaire notice 1. QU EST-CE QUE FENTANYL ZENTIVA 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? Classe pharmacothérapeutique Indications thérapeutiques Les patchs favorisent le soulagement des douleurs importantes et de longue durée. Adultes et adolescents âgés de 16 ans et plus : FENTANYL ZENTIVA est utilisé pour le traitement des douleurs intenses et prolongées qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques forts. Enfants âgés de 2 à 16 ans : FENTANYL ZENTIVA est utilisé pour le traitement à long terme des douleurs intenses et prolongées et doit être administré uniquement aux enfants et adolescents de 2 ans ou plus ayant déjà été traités par d'autres analgésiques forts. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER FENTANYL ZENTIVA 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Contre-indications N'utilisez jamais FENTANYL ZENTIVA 12 µg/h, dispositif transdermique dans les cas suivants: si vous êtes allergique (hypersensible) au fentanyl ou à l un des autres composants contenus dans FENTANYL ZENTIVA 12 µg/h, DISPOSITIF TRANSDERMIQUE, si vous souffrez d une douleur de courte durée, par exemple après une opération chirurgicale, si vous avez des perturbations graves du système nerveux central (cerveau et moelle épinière), par exemple un traumatisme crânien, si vous souffrez de difficultés respiratoires, si votre respiration est anormalement lente et faible, et si vous ressentez une somnolence inhabituelle, si votre enfant souffrant de douleurs est âgé de moins de deux ans, si votre enfant n a pas reçu de traitement par des antidouleur puissants tels que la morphine. CIS : M000/1005/004 21