sommaire Introduction 2-3 Le DPE dans la Recherche & Développement GSK 4-5 Le DPE dans la R&D GSK France 6-7

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1 sommaire Introduction 2-3 Le DPE dans la Recherche & Développement GSK 4-5 Le DPE dans la R&D GSK France 6-7 Un centre de développement pharmaceutique intégré 8-9 Support de développabilité aux Centre de Recherche aux Ulis Support technique aux activités industrielles du site d Evreux Le Développement des formes inhalées La Galénique Le Pilote galénique La Physique des poudres L Analyse La Documentation 26 Le Dossier d enregistrement et la mise sur le marché 27

2 Le développement pharmaceutique dans le cycle de vie du médicament Recherche Découverte molécule Développement médicament Production Commercialisation Etude maladie Identifi cation cibles Recherche Série molécules actives / cibles Identifi cation d une molécule candidat - médicament Démonstration valeur clinique Démonstration sécurité Enregistrement Optimisation Production et distribution Adaptation Evolution marchés Sélection candidat - médicament Phase I 1ère administration à l homme sain Phase II A Phase II B Phase III Preuve d effi cacité clinique sur des malades Enregistrement Lancement Extension(s) de ligne et fi n de vie Développement pharmaceutique 2

3 introduction Le Centre de Développement Pharmaceutique d Evreux (le DPE) a pour mission d assurer le passage de la molécule au médicament qui sera dans sa présentation fi nale, telle que le patient le découvrira. Il doit donc transformer les quelques milligrammes de poudre active que les chercheurs ont découverts en un médicament qui puisse, de façon industrielle, être produit avec une qualité irréprochable et distribué à des milliers de malades à travers le monde. Le DPE est spécialisé dans le développement des formes inhalées pour le traitement des maladies respiratoires. Trois sites, soit plus de 300 scientifi ques, travaillent dans ce domaine stratégique : le DPE à Evreux, Research Triangle Park aux USA et Ware en Grande-Bretagne. GSK est impliqué dans le domaine respiratoire depuis plus de 35 ans, et nous sommes aujourd hui le leader du marché respiratoire, grâce aux médicaments phares tels que Seretide/Advair, Flixotide et Serevent. 3

4 Le DPE dans la Recherche & Développement GSK La R&D GSK repose sur collaborateurs qui travaillent sur 158 projets en phase de développement clinique, représentant un investissement annuel de plus de 4 milliards d euros. «Ce sont avant tout les patients qui nous donnent l énergie de venir travailler tous les jours. Ils sont au cœur de notre activité quotidienne : c est pour eux que nous oeuvrons à être les meilleurs possibles, pour les aider à vivre mieux.» Moncef SLAOUI, Chairman R&D, GlaxoSmithKline 4

5 une equipe r&d Le DPE est totalement intégré dans la R&D GSK et développe à ce titre de nouveaux produits à l échelle internationale et à destination de tous les pays du monde. Le DPE fait parti de l organisation Développement Pharmaceutique, qui elle-même fait partie de la division Développement Pré-clinique, cette dernière rend compte directement du chairman R&D. 5

6 Le DPE dans la R&D GSK France En France, le laboratoire GlaxoSmithKline est implanté sur 6 sites et emploie personnes. En terme d opérations commerciales, la France représente la deuxième fi liale mondiale de GSK, juste derrière les Etats-Unis. 6

7 en france A cette activité commerciale importante s ajoute une activité R&D signifi - cative, avec plus de 400 personnes réparties sur trois sites : Aux Ulis : Le Centre de Recherches des Ulis se consacre à la découverte de médicaments innovants dans le domaine cardiovasculaire et les dyslipidémies. Ces vingt dernières années, 12 candidats-médicaments y ont été découverts. A Marly-le-Roi : La Direction Médicale et la direction de la Recherche Clinique ont pour vocation principale, au travers des essais cliniques, de vérifi er l innocuité et de mesurer l effi cacité du futur médicament chez l homme. A Evreux : Le DPE 7

8 Le Développement Pharmaceutique Evreux Pour réussir sa mission, le DPE repose sur : L engagement d hommes et de femmes enthousiastes Le développement et l utilisation de technologies innovantes Le strict respect des exigences réglementaires internationales. Ses atouts : Etre un centre intégré rassemblant toutes les compétences et les métiers du développement pharmaceutique Etre très proche à la fois des chercheurs des Ulis et des équipes de production industrielle d Evreux Etre spécialisé dans une technologie stratégique pour GSK : les formes inhalées. 8

9 centre integre Un centre de développement pharmaceutique intégré Le DPE rassemble en un même lieu, toutes les compétences et toutes les installations nécessaires : À la création d une forme galénique (*) nouvelle. Au développement de son procédé de fabrication. À la mise au point de ses méthodes de contrôle. À sa transposition industrielle en collaboration avec les équipes de production. L ensemble du travail réalisé est strictement documenté au sein d un dossier pharmaceutique qui sera destiné, sous la responsabilité des Affaires Réglementaires, à l enregistrement auprès de autorités de santé des marchés visés. (*) Forme galénique : forme sous laquelle se présente un médicament (comprimé, sirop, poudre à inhaler, etc.) 9

10 Support de développabilité au Centre de Recherche aux Ulis GSK possède un Centre de Recherche situé aux Ulis en région parisienne spécialisé dans la découverte de molécules actives dans le domaine cardiovasculaire et principalement les dyslipidémies. Grâce à une équipe particulièrement expérimentée dans les phases très précoces du développement, le DPE apporte son expertise lors de la phase de sélection et d identifi cation de la molécule, futur candidat-médicament. 10

11 developpabilite Ce support à la développabilité permet aux chercheurs d intégrer dans la sélection des molécules candidats-médicaments, des critères de développabilité permettant de contribuer à choisir des molécules candidats plus développables, plus industrialisables. Ces critères, pour une molécule qui est découverte le plus souvent sous forme d une poudre, sont, par exemple, l étude de sa facilité à se dissoudre dans le corps pour atteindre l endroit où elle doit agir, ou encore sa durée de conservation à température ambiante et à la lumière du jour sans perdre son efficacité, ou la facilité à l utiliser pour fabriquer un comprimé ou une solution injectable. Cette collaboration stratégique contribue à réduire le nombre d arrêts de produits en cours de développement et les délais de mise à disposition de nouveaux médicaments. 11

12 Support technique aux activités industrielles du site d Evreux Le site de GSK d Evreux, où se trouve le DPE, regroupe également des activités de production industrielles très importantes avec principalement quatre unités de production représentant environ 2000 personnes. support 12

13 technique Dans un souci de synergie et de complémentarité, le DPE met à disposition ses compétences et son infrastructure R&D pour apporter un support technique et scientifi que dans trois domaines : La Physique des Poudres. L Analyse physico-chimique. La Formulation et les technologies galéniques avec notamment la mise à disposition du pilote galénique. Par ailleurs, le DPE apporte lors de l introduction des nouveaux produits sur le site, un support technico-réglementaire ainsi qu une interface facilitatrice avec la R&D. 13

14 Le Développement des formes inhalées Après s être consacré au développement des comprimés et des suppositoires, le DPE s est progressivement orienté et spécialisé dans la mise au point des formes inhalées pour le traitement des maladies respiratoires. 14

15 Formes inhalees C est un domaine très complexe car l enjeu est de faire en sorte que de minuscules grains de molécules actives soient respirés par le patient, et non pas avalés, et puissent surtout aller se déposer délicatement et très profondément à l intérieur du poumon. Pour donner une idée de la diffi culté technique, aujourd hui seulement 10 à 20% de la totalité de la dose administrée parviennent à atteindre la cible profonde, les bronchioles. 15

16 Voici quelques étapes clés parmi les multiples études qui séparent la sélection de la molécule active de la mise à disposition du médicament qui sera commercialisé. Confi rmation de la forme physique fi nale du principe actif. Mise au point des méthodes d analyses préliminaires qui permettront d étudier les caractéristiques et de mesurer les performances des premiers lots de principe actif et de la forme galénique. Études de la stabilité du principe actif et de la compatibilité avec les excipients. Mise au point des premières formulations pour évaluations toxicologiques et études de leur stabilité. Mise au point préliminaire de la forme galénique retenue au stade laboratoire et pilote, et de son procédé de fabrication permettant de la tester dans les premières études cliniques tout d abord chez le sujet sain (Phase 1), puis une première fois chez les malades (Phase IIa). 16

17 etapes cles Dernières étapes de la mise au point de la présentation fi nale, transposition de son procédé de fabrication au stade industriel permettant de tester dans les études cliniques pivotales (Phase IIb et Phase III) un produit qui doit être totalement représentatif de celui qui sera commercialisé. Fabrication, contrôle et suivi en stabilité des lots qui seront décrits dans les dossiers d enregistrement. Rédaction des dossiers d enregistrement réglementaires requis tout au long du développement puis pour l enregistrement fi nal du produit auprès des autorités de santé des différents pays. Toutes ces étapes ne sont pas séquentielles, mais sont tactiquement planifi ées de façon à réduire au maximum le temps de développement. Ces étapes clés sont associées à une multitude d autres études qui permettent une compréhension la plus exhaustive possible du principe actif, de la formulation et du procédé de fabrication. 17

18 La Galénique Le passage de la molécule à la présentation fi nale du médicament pour les formes inhalées, c est avant tout la création d une forme galénique. Cette forme sera la présentation physique du médicament que verra le malade. La forme galénique comprend une formulation et un système d administration. Formulation : association du principe actif et des excipients (ex : lactose) Système d administration : sert à aider le patient à prendre le médicament. Aujourd hui, il existe deux grandes catégories de systèmes d administration de formes inhalées : Les systèmes pressurisés, communément appelés aérosols (ou MDI = Metered Dose Inhaler). Les systèmes à poudre non pressurisés (ou MDPI = Metered Dose Powder Inhaler). 18

19 galenique Le galéniste conçoit les nouvelles formulations, choisit les meilleurs excipients, et met au point les procédés de fabrication aux différents stades de développement : laboratoire, pilote (10% de l échelle industrielle) et industriel. Enfi n, il fabrique l ensemble des produits requis pour mener toutes les études de développement pharmaceutique, toxicologique et clinique. Le développement galénique des formes inhalées fait appel non seulement à des pharmaciens, mais également à des ingénieurs, des universitaires, des spécialistes des procédés, et des spécialistes de la physique des matières. 19

20 Le Pilote galénique Le Pilote galénique et la technologie des procédés constituent l un des pôles clés dans le développement des formes inhalées. Dans cette usine miniature, le DPE développe les procédés de fabrication et fabrique les produits qui seront utilisés dans les essais cliniques chez l Homme. Pour les formes inhalées, la fabrication comprend quatre grandes étapes : La micronisation la réduction de la taille des particules de principe actif. Le mélange des différents excipients avec le principe actif. Le remplissage dans le système d administration. Et l assemblage. 20

21 le pilote Sur les équipements du pilote permettant de fabriquer des MDI et les MDPI, le DPE développe diverses techniques de mesures qui capturent automatiquement de nombreuses informations pour mieux comprendre et maîtriser la qualité de la fabrication de ses produits. Après avoir développé les procédés de fabrication dans le pilote, il faut ensuite s assurer qu ils seront utilisables à grande échelle et que le nouveau médicament pourra être fabriqué à des millions d exemplaires dans plusieurs usines à travers le monde. Cette étape critique, la transposition industrielle, est réalisée en collaboration avec les experts des sites de production industrielle. 21

22 La Physique des poudres La caractérisation physique et physico-chimique des poudres est l une des activités essentielles du Développement Pharmaceutique. Elle intervient à tous les niveaux et tout au long du développement d un nouveau médicament : depuis la sélection de la meilleure molécule candidate lors de l étape de Développabilité jusqu à la mise au point du médicament fi nal lors de l évaluation et la sélection de la forme galénique et de son procédé de fabrication. La plupart des produits intervenant dans le développement des formes inhalées sont à l état solide. Ils interagissent entre eux, et de ce fait, leurs propriétés physiques natives ainsi que les résultats de leurs interactions physico-chimiques ont un impact direct sur la performance du médicament développé. Les principaux objectifs de cette caractérisation sont : La sélection de la molécule la plus adaptée au développement pharmaceutique. La compréhension de la stabilité de l état solide par des techniques physico-chimiques. La compréhension des propriétés physiques des principes actifs telles que la mesure de la taille des particules ou de leurs formes. Le développement de méthodes d évaluation physique pour caractériser les principes actifs associés aux excipients ou en contact avec divers composants. 22

23 La compréhension des effets des procédés pharmaceutiques tels que la micronisation (procédé qui consiste à réduire la taille des particules d une poudre), le mélange ou le remplissage des dispositifs d administration utilisés. L aide au choix des formulations et des procédés par la maîtrise des propriétés des mélanges avec les excipients comme le lactose utilisé pour les systèmes à poudre. physique Les technologies mises en œuvre pour atteindre ces objectifs sont complexes et font appel à des équipements souvent très innovants nécessitant un niveau d expertise important. 23

24 L Analyse L objectif de l analyse est de mettre au point des méthodes spécifi ques, robustes et discriminantes permettant de caractériser la performance et la qualité des nouveaux médicaments et de leur procédé de fabrication qui serviront à choisir la meilleure forme galénique. Ces méthodes, après avoir été scientifi quement validées, sont mises en œuvre d une part pour suivre, évaluer et prendre des décisions lors des différentes étapes des mises au point, et d autre part pour contrôler les médicaments à l issue de leur fabrication ou encore de façon régulière au cours des études de stabilité. 24

25 analyse Les études de stabilité servent à déterminer la date de péremption des nouveaux médicaments ainsi que les précautions de conservation éventuelles qui seront communiquées aux patients. Ces études doivent reproduire toutes les conditions climatiques (humidité, température) à travers le monde car nous développons des produits pour les malades du monde entier. Les caractérisations analytiques permettent de définir des spécifications. Elles constituent une sorte de carte d identité à laquelle chaque lot du futur médicament, lorsqu il sera fabriqué sur un site industriel, devra se conformer avant de parvenir aux malades. Pour sélectionner la meilleure forme galénique, il est important d évaluer de très nombreuses possibilités en parallèle, ce qui prend beaucoup de temps et mobilise beaucoup de personnes. Certaines techniques d évaluation, comme celle mesurant la dose de molécule active délivrée, sont faites au moyen d automates d analyses. Cela permet de tester beaucoup plus de produits, et de gagner du temps sur le développement pharmaceutique, car il faut toujours penser aux malades qui attendent les nouveaux médicaments. 25

26 La Documentation et l Assurance qualité Tous les médicaments fabriqués doivent être de très haute qualité pour que nous soyons sûrs de leur fi abilité. Une fois tous les tests et les procédés de fabrication développés et scrupuleusement validés pour qu ils soient parfaitement fi ables, la façon de réaliser ces fabrications et ces tests est décrite dans des documents offi ciels. De même, tous les résultats et toutes les étapes doivent être notés et enregistrés au fur et à mesure dans des dossiers afi n de pouvoir suivre à la trace l histoire du développement du produit. On appelle cela la traçabilité. documentation L équipe d Assurance Qualité accompagne chacune des étapes de développement pour conseiller les développeurs et garantir le respect de la réglementation. Lorsque les lots de médicaments pour essais cliniques sont fabriqués et contrôlés, cette même équipe d Assurance qualité s assure que tout est conforme. On sait alors qu on peut avoir confi ance, les produits fabriqués peuvent être libérés et expédiés dans les hôpitaux pour être utilisés dans les essais cliniques. 26

27 dossier Le Dossier d enregistrement et la mise sur le marché Pour avoir le droit de mettre à disposition des patients notre nouveau médicament, nous devons présenter son processus de développement, décrire comment il sera fabriqué et contrôlé, et comment nous pourrons garantir sa qualité et son effi cacité tout au long de ses années d utilisation. Nous décrivons tout cela dans un dossier d enregistrement qui rassemble le résultat de toutes nos années de travail. Ce document contient plusieurs milliers de pages. Ce dossier est envoyé aux autorités de santé des différents pays, où il sera relu et évalué par des experts qui jugeront la qualité de notre travail. En général, ils nous posent de très nombreuses questions auxquelles nous devons répondre. Cela peut prendre beaucoup de temps et, à la fi n, ils nous donnent ou non l autorisation de fabriquer et de mettre notre nouveau médicament sur le marché. 27

28 DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE EVREUX 28