Principales espèces en pathologie humaine

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1 Aspergilloses

2 Définition Les aspergilloses sont des mycoses cosmopolites le plus souvent pulmonaires, provoquées par un champignon filamenteux (moisissure) du genre Aspergillus 2 types d aspergilloses Infections aspergillaires (développement de champignons filamenteux du genre Aspergillus) Aspergilloses allergiques (Aspergillus = allergène) Principales espèces en pathologie humaine Aspergillus fumigatus (80 à 90 % des infections humaines) A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus

3 Infections aspergillaires = Pathologies opportunistes Aspergillus = moisissures banales. A l'état saprophytique (dans la nature ou sur milieu de culture) ils sont caractérisés par un mycélium rampant producteur de filaments dressés renflés à l'extrémité (vésicule) et porteurs de phialides (en forme de bouteille) qui produisent de très nombreuses spores filament dressé, vésicule, phialide et spores réalisent la tête aspergillaire Aspergillus : ne deviennent pathogènes que dans certaines conditions conditions locales favorables (bronchite, aspergillome, sinusite aspergillaire) conditions générales favorables (aspergillose invasive)

4 EPIDEMIOLOGIE Champignons cosmopolites Saprophytes Spores très communes dans l air Aérobiologie Le champignon émet des spores de petite taille (< 3 µm) Spores inhalées se déposent dans les alvéoles Importance de l exposition Mode de contamination Le plus souvent : voie de pénétration aérienne (atteinte pulmonaire et sinusienne) Plus rarement : atteinte superficielle (conduit auditif externe, surinfections de lésion cutanées)

5 PHYSIOPATHOLOGIE (1) Sujet sain Epuration muco-ciliaire Elimination en 24 heures (conditions physiologiques) Rôle des médiateurs de l inflammation Rôle +++ de la fonction macrophagique et phagocytaire Destruction des spores si elles parviennent au niveau des alvéoles Pathogénie si : altération muco-ciliaire (bronchite aspergillaire) perte de la fonction macrophagique et phagocytaire (aspergillome, aspergillose invasive) dysrégulation de la réponse inflammatoire (aspergillose «allergique»)

6 PHYSIOPATHOLOGIE (2) Frequence d aspergillose Aspergillose invasive Aspergillose chronique nécrosante Aspergillome ABPA Sinusite allergique Frequence d aspergillose Déficit immunitaire Hyperréactivité immunitaire

7 PHYSIOPATHOLOGIE (3) Frequence d aspergillose Envahissement Vasculaire Nécrose Dissémination Inflammation chronique Fibrose Frequence d aspergillose Déficit immunitaire Hyperréactivité immunitaire

8 Facteurs favorisants Terrain favorisant (facteurs liés à l hôte) Immunodépression : infections graves chez les patients immunodéprimés (aspergillose invasive) - aplasie médullaire, neutropénie, leucémie, - drogues cytotoxiques ou immunodépressives, corticoïdes, rôle adjuvant des antibiotiques, Facteurs locaux : infections localisées - cavité résiduelle, - cathéters, prothèse valvulaire cardiaque Circonstances favorisantes (facteurs liés à l environnement) Exposition professionnelle (agriculteur) Exposition accidentelle (travaux dans ou près d un hôpital) Influence saisonnière?

9 Classification des aspergilloses Exposition aux spores d Aspergillus (poumon & sinus) Colonisation des voies aériennes (poumon & sinus) sans maladie associée = colonisation Aspergillose invasive (< 3 mois) Aigue (evolution < 1 mois) Subaiague/chronique nécrosante (1-3 mois) Aspergillose chronique (>3 months) Chronique cavitaire pulmonaire (CCPA) Aspergillome pulmonaire Chronique fibrosante pulmonaire Chronique invasive sinusienne Aspergillome maxillaire (sinus) Allergique Bronchopulmonaire allergique (ABPA) Alvéolite allergique extrinsèque (EAA) Asthme avec sensibilisation fongqiue (SAFS) Sinusite aspergillaire allergique (Rhinosinusite fongique à éosinophiles) D après David Denning

10 DIAGNOSTIC CLINIQUE Infections aspergillaires Aspergillose invasive Développement d Aspergillus dans le parenchyme pulmonaire Fréquemment mortelle Facteur de terrain immunodépression, neutropénie, corticoïdes, transplantation Signes cliniques Fièvre inexpliquée rebelle aux antibiotiques Symptomatologie pulmonaire - toux, hémoptysie, dyspnée, douleur thoracique Dissémination sanguine ou par infiltration du voisinage Atteintes viscérales, atteinte de la plèvre ou de la paroi thoracique Possibilité de généralisation avec localisations rénale, cérébrale, hépatique, cardiaque

11 Signes radiologiques Radiographie thoracique - peut être normale - condensation pulmonaire non systématisée - halo clair périphérique Scanner thoracique intérêt +++ met en évidence des images non visibles à la radio et précise la localisation / axes vasculaires Nodules Signe du halo précoce Signe du croissant (tardif)

12 Halo Condensation Croissant

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14 Aspergillome : Développement du champignon dans une cavité préformée Terrain favorisant (cavité tuberculeuse, carcinome pulmonaire) Signes cliniques Hémoptysies récidivantes Toux et expectorations Fièvre, asthénie et amaigrissement Radiographie thoracique : Image caractéristique en grelot

15 Aspergillome, avec puis sans «fungus ball» Ancienne cavité BK, épaississement pleural, fibrose Image en grelot

16 Aspergillose chronique cavitaire & nécrosante : Terrain sous-jacent : Infection à mycobactéries atypiques, BK Sarcoidose Pneumothorax recurrent ATCD Chirurgie pulmonaire ABPA Syndrome inflammatoire ++

17 Lié à déficit de l immunité innée (anomalie surfactant) et réponse Th2 +++

18 Surinfection aspergillaire de BPCO : Développement du champignon sur les parois bronchiques Terrain favorisant : - Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) - Mucoviscidose Signes cliniques - +/- fièvre, toux, expectoration - bronchite, troubles de la ventilation (bouchons aspergillaires)

19 Aspergilloses localisées extra-pulmonaires Aspergilloses sinusiennes - contexte d immunodépression : peut être le point de départ du aspergilloses invasives - existe aussi en dehors de contexte d immunodépression (sinusite chronique) Otomycoses (A. niger ++, A. fumigatus) - lésions préalables du conduit auditif externe - masse mycélienne Aspergilloses cutanées - envahissement par Aspergillus de zones cutanées nécrosées, ou de brûlures, dissémination secondaire possible

20 DIAGNOSTIC CLINIQUE 2. Aspergilloses allergiques Alvéolite allergique extrinsèque Liée à I inhalation massive de spores chez les sujets non atopiques Phénomène d hypersensibilité semi-retardée avec anticorps précipitants Maladies liées à une exposition professionnelle (ex : maladie du poumon de fermier, maladie du poumon de fromager ) Signes cliniques Quelques heures après l exposition : fièvre, toux, dyspnée, expectoration muco-purulente Examen : râles crépitants et bulleux Radiographie thoracique : images réticulo-nodulaires ou miliaire E.F.R. : évolution progressive vers l insuffisance respiratoire

21 Asthme aspergillaire Sujets atopiques, réaction d hypersensibilité précoce de type I (IgE) Tableau d asthme déclenché dans certaines circonstances : - appartement humide, vieux meubles, tapisseries, - réaction à un antigène professionnel (agricole, industriel)

22 Aspergillose broncho-pulmonaire allergique ABPA (Maladie de HINSON) Associe une hypersensibilité immédiate et semi-retardée Asthme à dyspnée continue fébrile, crises plus fréquentes en hiver Radiographie pulmonaire : infiltrats durables Hyperéosinophilie sanguine (IgE totales et spécifiques) Présence d Aspergillus dans les expectorations Evolution souvent sévère (perturbations progressives des fonctions respiratoires, pronostic réservé)

23 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Diagnostic mycologique Aspergillus = saprophytes, contaminants fréquents des cultures Précaution +++ (prélévement, encemencement, interprétation) Examen direct : recherche de filaments +/- de spores Culture : 3 à 5 jours sur milieu Sabouraud-chloramphénicol, interprétation délicate, identification morphologique Examen anatomopathologique : colorations spécifiques, affirme le caractère invasif, ne permet pas d identification précise Antifongigramme : corrélation in vivo-in vitro??? Non fait en pratique

24 Aspergillus fumigatus

25 Aspergillus nidulans

26 Diagnostic sérologique Recherche d antigènes : Galactomannane (Platelia Aspergillus ) Intérêt +++ pour le diagnostic des aspergilloses invasives Pb des faux + avec Tazocilline, Augmentin, avec les soultés de nutrition parentérale (NP2), chez les enfants, si mucite +++ Recherche d antigènes : beta glucan VPN +++, non spécifique d Aspergillus, nbx faux positifs Recherche d anticorps Rarement positive pour les aspergilloses invasives Intérêt pour aspergillome (fort taux d Ac) asthme allergique (IgE), alvéolite allergique (recheche de précipitines=igg surtout) Diagnostic moléculaire = Détection d ADN aspergillaire dans le sérum (PCR en temps réel) Interessant pour le diagnostic des aspergilloses invasives Systématique si galactomannane + au CHUBdepuis fin 2006 Facteur pronostique? Confirmation des Ag aspergillaires +?

27 Prise en charge des AI invasives Evolution fonction précocité du Tt (mortalité 50 à 90 % malgré Tt) L'isolement d'aspergillus est insuffisant pour poser le diagnostic (Aspergillus est une moisissure banale) Les signes cliniques ne sont pas spécifiques Le diagnostic repose sur prélèvements pulmonaires, sinusiens examen direct (filaments) cultures sur milieu de Sabouraud examen radiologique, fibroscopie examen anatomopathologique diagnostic immunologique (recherche d antigènes) intérêt de la surveillance bihebdomadaire de l antigénémie chez les patients à risques (greffe de moelle, hémopathies, ) PCR (pour l aspergillose invasive)??

28 Aspergillose invasive Pb : précocité du diagnostic - signe clinique peu évocateur, - l'isolement d'aspergillus est insuffisant pour poser le diagnostic (Aspergillus est une moisissure banale) intérêt de la surveillance bihebdomadaire de l antigénémie chez les patients à risques (greffe de moelle, hémopathies, )

29 Classification des AI = critères EORTC (Ascioglu, Clin Infect Dis 2002 De Pauw Clin Infect Dis 2008) AI possible Facteurs de risques + 1 critère clinique ou 1 critère microbiologique AI probable Facteurs de risques + 1 critère clinique et 1 critère microbiologique AI prouvée Examen anapath montrant la présence de filament mycelien dans le tissu et/ou culture positive de tissu à Aspergillus Révisés en 2008 : critères radio au premier plan Base pour le signalement des Aspergilloses au CLIN/ARS

30 TRAITEMENT Formes disséminées (aspergillose invasive) Traitement médical (+ chirurgical : chances survie) - Voriconazole (VFEND) 800mg/j puis 400mg/j IV puis relai par voriconazole per os Ou/et - Amphotéricine B forme liposomale (AMBISOME) 3 à 5 mg/kg/j Ou/et - Posaconazole (NOXAFIL) 800 mg/j en 2 à 4x Ou/et - Caspofungine (CANCIDAS) 70mg/j puis 50mg/j si aspergillose réfractaire ou intolérance aux autres ATF efficacité < voriconazole en Tt 1ere ligne

31 Recommandation Comission Ani-infectieux CHU Besançon Avril 2006 htstp://mwchub/medicaments/gatb_ndx.html

32 Urgence chirurgicale? 1 -Atteinte des vx pulmonaires 3 - Détersion de la lésion Artère pulm PA Aspergillose 2 - Réparation neutropénie 4 - Risque d hemoptysie massive Diapo D. Caillot Chirurgie malgré la neutropénie

33 Formes localisées (aspergillome) Traitement chirurgical +/- traitement médical Formes chroniques cavitaires ou nécrosantes Itraconazole (voriconazole?) Aspergillose allergique Apergillose bronchopulmonaire allergique - corticothérapie, + itraconazole (voriconazole?) Formes liées à une activité professionnelle - suppression de l exposition à l antigène, cessation d activité si possible, - corticothérapie

34 Aspergilloses et caractère nosocomial

35 Impact de l aspergillose invasive (UK) Groupe de patient Nombre de patients suivis Risque estimé d aspergillose invasive Nombre estimé de cas d aspergillose invasive Allogreffé de MO % 79 Transpl. organes solide % 56 Leucémies % 976 Tumeur solide % 579 Cancer avancé % 1975 Réanimation ICU % 420 Grans brulés % 7 Dialysés rénaux % 5 HIV/AIDS 661 4% 26 Source: HPA Advisory Committee for Fungal Infection and Superficial Parasites:Working group report

36 Epidémies d aspergilloses liées aux travaux Patient group Species Number of cases Reference Renal transplant A. fumigatus 3 Arnow et al 1978 Renal transplant Not specified 10 Lentino et al 1979 BMT A. fumigatus & A flavis 10 Rotstein et al1985 Oncology mixed 11 Opal et al 1986 BMT Not specified 5 Weems et al 1987 BMT A. fumigatus & A flavis 6 Barnes &Rogers 1988 Radiology Not specified 6 Hopkins et al 1989 ICU A.fumigatus 7 Humpreys et al 1991 Ophthalmology A.fumigatus 6 Tabbara &Al Jabarti 1998 (R. Barnes ECCMID 2006)

37 Surveillance de la contamination fongique Durée de la période d incubation inconnue Estimations : 2 à 90 jours Variations géographiques et saisonnières, qualitatives et quantitatives, de l aérocontamination Efficacité variable des systèmes de prélèvements Prélèvements d air : valable à un instant t Surfaces : reflet de ce qui s est déposé sur un laps de temps > (écouvillons, boite contact)

38 Echantillonage Patients = les systèmes de prélèvements les plus efficaces!!! Périodes intermittentes d aérocontamination peuvent être manquées si seulement prélèvements d air Prélèvements d air interessant si clusters de cas dans une unité de soins

39 Protected environment HEPA (for allogeneic HSCT patients only) 99.97% of all particles >3 µm diamètre Pressure differential >2 Pa Directed air flow Sealed rooms Respiratory protection (N95 respirator) if leaving room only during periods of building construction Standard hygiene barrier precautions No flowers, potted plants, carpets Vacuums to have HEPA filters HICPAC guidelines CDC 2004 (R. Barnes ECCMID 2006)

40 Autres sources d Aspergillus Poivre, épices, noisettes... Toutes fortement contaminées par des spores d Aspergillus Pas de lien prouvé avec des infections prouvées Plantes en pots Parfois liens établis avec infections invasives Eau

41 Champignons et eaux hospitalières 90% des échantillons d eau de surface contiennent des champignons Gde variations qualitatives, quantitatives et saisonnières Qté fonction du type d eau Contam. eau surface >> eau profonde Réservoirs >> système de distribution Biofilms Si pas de contact avec l air ambiant peu de contamination fongique

42 Aspergillus et eau Warris et al J Hosp Inf 2001; 47: 143 Anaissee et al Clin Infect Dis 2002; 43: 780

43 L eau présente-t-elle un risque? Pas de lien entre Ingestion & troubles gastrointestinaux Contact & infections cutanées Pas de cas décrits de contamination liées à l eau Inhalation : pp ale porte d entrée Douches et patients neutropéniques?? car aerosolisation = source de contamination pour l AI

44 Outils moléculaires (1) Répondre à une attente des cliniciens : affirmer ou infirmer le caractère nosocomial (=contamination hospitalière, consécutifs aux soins) 3 techniques RAPD Random Amplified Polymorphic DNA (PCR) Analyse du polymorphisme des microsatellites par PCR RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism Pouvoir discriminant : RFLP Microsatellites > voire >> RAPD

45 RAPD et RFLP : «profils de bandes» RAPD : PCR «aléatoire» RFLP : digestion de l ADN natif Pouvoir discriminant de la RFLP avec utilisation de sondes d hybridation Microsatellites Un amplicon fluorescent par locus étudié Mesure de la taille de cet amplicon Taille d une souche à l autre Combinaison de plusieurs locus

46 Outils moléculaires (2) MAIS Etude sur 2000 isolats d Aspergillus fumigatus de hopitaux de la région parisienne RFLP 85% des isolats d un hôpital : isolé 1 seule x en 2 ans!! Aucun génotype systématiquement lié à un lieu donné Diversité génétique Pas de génotype propre aux souches des patients Existence de génotypes différents entre patients lors de cas groupés.. Souvent, un génotype par patient, parfois plusieurs!!

47 Outils moléculaires (3) Le typage moléculaire ne permet pas le plus souvent de signer avec certitude l origine nosocomiale Forte probabilité si génotype patient = génotype environnemental N exclut pas le caractère nosocomial si génotypes différents

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