Pharmacocinétique- Pharmacodynamie
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- Marie Cantin
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1 Pharmacocinétique- Pharmacodynamie Cours IFSI 1ère année Cindy BOURNE 1 Pharmacodynamie Effet thérapeutique Pharmacocinétique L effet thérapeutique d un médicament dépend de : *sa pharmacocinétique = son «devenir» dans l organisme *sa pharmacodynamie = son action sur l organisme (l intensité et la durée de son action au niveau d un tissu ou d un récepteur) 2 I] PHARMACOCINETIQUE Définition: Étude de l évolution dans le temps des concentrations des médicaments (PA et métabolites) dans les liquides biologiques Étude du métabolisme * Absorption * Distribution * Métabolisation * Élimination Paramètres pharmacocinétiques * Biodisponibilité * Volume apparent de distribution * Demi-vie plasmatique * Clairance 3 1
2 1 )Absorption Définition: Passage d un médicament dans la circulation à partir de son lieu d administration LA RESORPTION EST FONCTION : Du médicament Du malade Des thérapeutiques associées Notion de biodisponibilité = fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale 4 Absorption M-P SANG Stockage TISSUS M IV Site d action M-R M Distribution Métabolisme Métabolites Élimination M = médicament P = protéine R = récepteur Représentation schématique du devenir d un médicament dans l organisme 5 Résorption et voies d administration Voie orale * importance de la forme galénique - gouttes / cp / LP - niveau résorption variable (intestin +++) * nombreux facteurs de variation : - alimentation - transit - autres médicaments * effet de 1er passage hépatique sauf pour voie perlinguale absorption + rapide et complète Voie parentérale * IV : pas de résorption biodisponibilité = 100% * IM : résorption assez rapide * SC : résorption lente 6 2
3 Concentration plasmatique Voie IV C max Phase élimination Élimination + absorption Voie orale Temps Évolution de la concentration sanguine en fonction du temps pour une voie orale et une voie veineuse 7 autres voies - Pulmonaire : absorption et élimination rapides - Cutanée : variable suivant zone, état peau, âge - Nasale : passage systémique possible Avantages : évite métabolisme de 1er passage intestinal et hépatique 8 9 3
4 2 )Diffusion Dans tous les tissus, en fonction : - des propriétés physico-chimiques du médicament - de l irrigation sanguine du tissu - de la perméabilité des capillaires concept de «barrières» * hémato-encéphalique * placentaire Notion de volume apparent de distribution = quantité de médicament administrée dans l organisme, par rapport à sa concentration plasmatique à l état d équilibre 10 Le PA dans le sang se réparti: Libre en solution (plasma constitué d eau) Seule la fraction libre peut diffuser et être active Fixation aux protéines plasmatiques : -variable et réversible inactivation temporaire du médicament compétition entre les molécules et interactions médicamenteuses Fixé aux éléments figurés du sang
5 3 ) Métabolisation = élimination d un PA par réaction chimique qui dénature le PA métabolisme hépatique +++ rénal, pulmonaire et intestinal secondairement Mise en jeu de systèmes enzymatiques ++ ex: hydroxylation, oxydation, hydrolyse, conjugaison Les métabolites sont généralement : - moins actifs ou inactifs (exception = prodrugs) - plus solubles Les variations sont importantes : - facteurs physio-pathologiques - facteurs génétiques - associations médicamenteuses 13 Notions d inducteurs enzymatiques - augmentent le métabolisme des autres médicaments - diminuent par conséquent leur taux plasmatique inefficacité Exemple : rifampicine + oestroprogestatifs Notions d inhibiteurs enzymatiques - diminuent le métabolisme des autres médicaments - augmentent par conséquent leur taux plasmatique toxicité Exemple : ciclosporine et antifongique 14 4 )Élimination = élimination d un PA par sortie de l organisme par voies physiques Essentiellement rénale et biliaire ++ Mais aussi pulmonaire et salivaire dans les larmes, la sueur, le lait. Demi-vie d élimination = Temps au bout duquel la concentration sanguine a de moitié État d équilibre = obtenu après administration régulière du médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d augmenter généralement au bout de 5 demi-vie Clairance plasmatique = volume apparent de plasma épuré par unité de temps. 15 5
6 II]PHARMACODYNAMIE Définition: Étude de l action exercée par les médicaments sur l organisme, en particulier du mode d action Action du médicament Effet pharmacologique ex: contraction, dilatation fréquence cardiaque Un médicament peut exercer son action par différents mécanismes: Action sur une enzyme Action sur phénomène de transport Action sur synthèse de macromolécules (ADN, ARN ) Actions physico-chimiques Action au niveau de récepteurs (le plus souvent protéine) 16 Inhibiteurs E Faux substrats E Promédicaments E M M PM M Effet R R Inhibition de la réaction normale Production d un métabolite anormal Médicament actif produit à partir d une substance inactive Interaction médicaments / enzymes (E : enzymes ; M : médicament ; PM : promédicament ; R : récepteur) 17 Ligand (Médicament) Cytosol Noyau Transcription ADN ARNm Traduction : Protéine Représentation simplifiée de la modulation directe de la synthèse protéique 18 6
7 Représentation simplifiée de la liaison à un récepteur-protéine 19 Exemples d actions : - substitutive, (carence) - mécanique (laxatifs) - chimique (alcalinisants, acidifiants) - antagonisme d une substance naturelle (béta-bloquants) - antagonisme indirect (AVK, IEC ) Concept de récepteur: Interaction médicament / récepteur Un ligand qui se fixe sur récepteur peut -l activer : ligand = agoniste -l inactiver: ligand = antagoniste 20 Caractéristiques variables de cette fixation : * Stabilité réversibilité * Saturabilité plateau d efficacité * Sélectivité organe ou tissu cible * Spécificité effet obtenu par un seul mécanisme d action Médicament idéal : très spécifique et sélectif pas d effets indésirables Lorsque l on administre 2 médicaments A et B: -Addition : A + B = A et B -Synergie : A + B > A et B -Antagonisme : A + B < A et B 21 7
8 Marge thérapeutique : - dose minimale pour avoir l effet pharmacologique - dose où apparaissent les effets indésirables Concentration sanguine Toxique Fenêtre thérapeutique Pas efficace Temps 22 Médicaments à marge thérapeutique étroite: Concentration sanguine Toxique Pas efficace Fenêtre thérapeutique Temps Cardiotoniques, antiépileptiques, barbituriques, lithium,théophyllines anticoagulants (AVK) immunosuppresseurs Dosages sanguins
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