FACTEURS DE VARIATIONS MÉTABOLIQUES ET CONSÉQUENCES ENVT 2015/2016

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1 FACTEURS DE VARIATIONS MÉTABOLIQUES ET CONSÉQUENCES ENVT 2015/2016

2 SOMMAIRE : I Mécanismes d induction et d inhibition II Conséquences qualitatives et quantitatives III Conséquences pour le vétérinaire et applications dans le domaine vétérinaire

3 INTRODUCTION : Il existe des facteurs de variation génétiques et non génétiques. Les enzymes principales du métabolisme sont : Cytochrome P450 (Phase I) Sulfotransferase (Phase II) Glutathion transferase (Phase II) Glucuronyl transferase (Phase II) N-acetyl transferase (Phase II)

4 Quels sont les facteurs de variation non génétiques, leur conséquences dans le métabolisme des xénobiotiques et quel est l impact sur l activité du vétérinaire?

5 I MÉCANISMES D INDUCTION ET D INHIBITION Induction de la transcription

6 Induction des enzymes métabolisant les xénobiotiques

7 Exemple d induction de la GST (Glutathion S-transférase) par le phénobarbital Autres inducteurs : alcool, tabac

8 Bilan sur l induction : 1 e point : agit au niveau de l'expression génétique 2 e point : augmente la quantité de protéine cible 3 e point : favorise l élimination des xénobiotiques 4 e point : nécessite du temps

9 Induction par stabilisation

10 Inhibition réversible compétitive

11 Inhibition réversible non compétitive

12

13 Inhibition réversible incompétitive

14 Inhibition irréversible ou «suicide»

15 Bilan sur l inhibition : 1 e point: agit au niveau de l'activité enzymatique 2 e point : diminution de l'élimination des xénobiotiques 3 e point : mécanisme plus rapides

16 II CONSÉQUENCES QUALITATIVES ET QUANTITATIVES

17 Conséquences sur la durée

18 > Le phénomène d induction Temps de demi-vie (minutes) Sans traitement (témoin) 79 Avec injection (60 mg/kg) répétées pendant 3 jours 26 Effet de plusieurs injections de phénobarbital sur son temps de demi-vie chez le lapin

19 Effet de la rifampicine sur la demi-vie de warfarine

20 Conséquences sur la quantité

21 > Le phénomène d induction Effets du phénobarbital sur l expression des gènes du cytochrome P450 d hépatocytes bovins

22 U = hépatocytes non traités (témoin) PB = hépatocytes + 0,1 mm de phenobarbital PCX = hépatocytes + 0,5 mm de picrotoxine Effets du phénobarbital et de la picrotoxine sur la transcription du gène CYP2B

23 > Le phénomène d inhibition A : Effets du propanolol sur l activité de l isoproterenol B : Effets de la phenoxybenzamine sur l activité de la NorEpi

24 III CONSÉQUENCES POUR LE VÉTÉRINAIRE ET APPLICATIONS DANS LE DOMAINE VÉTÉRINAIRE - L utilisation des médicaments à l aide du Résumé des Caractéristiques du Produit - Autres facteurs influençant l efficacité d un médicament

25 Cas d interactions définis dans les RCP : Type d'interaction Conséquences Interaction dangereuse Contre-indication absolue Déconseillée Contre-indication relative Nécessitant des précautions d'emploi Association possible sous recommandations À prendre en compte Risque potentiel, pas de recommandation

26 Influence du sexe du l animal sur le métabolisme : Concentration de CYP (Nmol/mg) 0,084 0,084 0,074 0,063 0,052 0,034 0,023 0,026 0,02 0,029 0,018 0,026 0 MÂLES MÂLES CASTRÉS MÂLES + T MÂLES CASTRÉS + T MÂLES + E MÂLES CASTRÉS + E FEMELLES FEMELLES STRÉRILISÉES FEMELLES + T FEMELLES STRÉRILISÉES + T FEMELLES + E FEMELLES STRÉRILISÉES + E Métabolisme rénal chez les mâles et les femelles (erreur standard : 5x10-3 )

27 Influence de l âge du l animal sur le métabolisme : T 1/2 (heures) Médicaments Nouveau-né Adulte Individus âgé Paracétamol Diazépam 20 80

28 Cas des pathologies : 2 organes majeurs peuvent être atteints - Foie (cirrhose, hépatite), ce qui entraine une baisse du métabolisme et donc le temps de demi-vie d un produit augmente - Reins (insuffisance rénale), ce qui entraine une diminution de l excrétion et donc le temps de demi-vie est augmenté Ceci entraine des risques de toxicité avec surdosages de médicaments ou des métabolismes toxiques non éliminés. Des pathologies surviennent préférentiellement avec l âge des animaux.

29 Influence des facteurs exogènes : On constate un effet diminué des anesthésiants gazeux comme l isoflurane.

30 Influence du jus de pamplemousse sur l activité de la CYP3A4

31 Adaptation de la posologie : Pour un temps de demi-vie plus élevé, on peut : - espacer les prises - diminuer les doses Cependant, beaucoup d études son réalisées sur l Homme

32 CONCLUSION : - L espérance de vie de nos animaux augmentant, la polythérapie est de plus en plus utilisée pour les soigner. - Les interactions entre médicaments proviennent de la modification de leur pharmacodynamie par différents phénomènes. - Le vétérinaire se doit de connaître les interactions potentielles pour pouvoir les éviter ou les utiliser. S il découvre, lors de son activité, un effet possiblement du à une interaction. Il doit le signaler auprès du centre de pharmacovigilance vétérinaire et ainsi étoffer les RCP permettant à ses confrères d adapter leur traitement.

33 MERCI DE VOTRE ATTENTION!