LES ANTICOAGULANTS ORAUX

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1 LES ANTICOAGULANTS ORAUX PIERRE-XAVIER FRANK, PHARMACIEN QUELQUES CHIFFRES POUR DÉBUTER: ANTICOAGULANTS ET IATROGÉNIE (ÉTUDE EMIR 2008 ET ENEIS 2009) Près de 1,2 millions de patients sont traités en France par AVK, dont nouveaux cas par an c est à dire 13 nouveaux cas /an/pharmacie. La iatrogénie médicamenteuse générale représente 3,6% des hospitalisations Les médicaments anticoagulants sont les premiers responsables de ces hospitalisations avec 12,3% des hospitalisations pour effet indésirable hospitalisations sont dues chaque année aux complications hémorragiques des AVK, pour 5000 décès Les anticoagulants représentent 31% des évènements indésirables graves rapportés liés au médicament 1

2 QUELQUES CHIFFRES POUR DÉBUTER: AVK ET SUIVI Les enquêtes françaises menées sur les AVK mettent en évidence (HAS octobre 2008, étude EMIR 2008, ENEIS 2009) : Le manque d information des patients sur leur pathologie Le manque d éducation des patients quant à l utilisation de leur traitement Les chiffres sur les AVK le rappellent : 25% des patients ne réalisent pas un INR au moins tous les mois 40% des patients traités ne connaissent pas leur INR cible Les patients traités passent en moyenne 40% de leur temps en dehors de la zone thérapeutique 50% des patients n ont pas de carnet AVK Au moins 60% des patients ne connaissent pas les signes annonciateurs d un surdosage La priorité fixée par la HAS concerne l éducation thérapeutique pour l ensemble des acteurs concernés : patients et professionnels de santé 1) Rappel sur les voies de la coagulation 2 voies : la voie extrinsèque et la voie intrinsèque Objectif : permettre la production de fibrine qui viendra consolider le clou plaquettaire Comment : par l activation successive des facteurs de la coagulation dont certains sont vitamine K dépendants (facteur II, VII, IX et X) pour être actifs Les AVK agissent en inhibant la synthèse de ces facteurs vitamine K dépendants 2

3 1) Rappel sur les voies de la coagulation (suite) 2) Pharmacodynamie des AVK Les AVK sont des inhibiteurs de la vitamine K époxyde réductase Cette enzyme permet la transformation de la vitamine K époxyde (forme oxydée) en hydroquinone (forme réduite) La forme hydroquinone est le cofacteur d une carboxylase qui permet la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendant Les AVK inhibent indirectement la synthèse des facteurs II, VII, IX et X Efficacité maximale au bout de 5 jours compte tenu de durée de vie de ces facteurs. 3

4 3) Les effets indésirables (EI) Très nombreux et potentiellement gravissimes : 5000 décès/an Si sous-dosage : risque thromboembolique majeur TVP, embolie pulmonaire, AVC, infarctus du myocarde Si surdosage : risque hémorragique de gravité croissante Gingivorragie, épistaxis, hémorragie conjonctivale, hématome Bien plus graves : ménorragie, hématurie, rectorragie, hémoptysie Signes suspects : fatigue, dyspnée, pâleur, maux de tête sont évocateurs d une possible hémorragie interne Les effets indésirables à type d hémorragie peuvent survenir chez un patient bien équilibré par AVK Insister systématiquement sur ce risque d effet indésirable. Le patient doit pouvoir reconnaître ces signes. 4) Le suivi biologique Il est absolument indispensable car il définit la posologie optimale pour chaque patient Il est basé sur le suivi de l INR (International Normalized Ratio) C est un indice qui évalue l efficacité des AVK sur la fluidité du sang ISI : Indice de sensibilité de la thromboplastine Chaque indication d un médicament AVK dispose d un INR cible à atteindre, ainsi qu une fourchette thérapeutique de sûreté. L évaluation de l INR s effectue au moins 1 fois par mois 4

5 4) Le suivi biologique : les ordonnances Le délai maximal de présentation d une ordonnance de biologie médicale est de 1 an. La durée maximale de validité d une ordonnance de biologie médicale est de 1 an. 1 ligne d ordonnance = 1 acte Le médecin peut fixer le nombre de renouvellement d un acte ou en définir la périodicité ( ex : INR à renouveler 6 fois ou INR à réaliser 1 fois par mois pendant 6 mois) Les examens de laboratoire peuvent aussi se pratiquer sans ordonnance. Dans ce cas ils sont intégralement à la charge de l assuré. Il est identique quelle que soit la pathologie L INR cible ainsi que la fourchette thérapeutique sont fixés par le médecin INITIATION DU TRAITEMENT : 5) Le protocole d instauration d un traitement AVK La dose initiale est probabiliste, aussi proche que possible de la dose d équilibre Chez la personne âgée, la dose initiale est réduite de moitié Jamais de dose de charge Le 1 er contrôle de l INR s effectue dans les 48 +/- 12h suivant le début du traitement L ajustement des AVK se fait par pallier, en contrôlant l INR tous les 2 à 4 jours Une fois l INR cible atteint, les contrôles sont progressivement espacés jusqu à atteindre 1 par mois 5

6 6) AVK, indications et INR Les AVK partagent les mêmes indications A chaque indication est rattachée un INR et une durée de traitement Groupe de pathologies Pathologie INR cible fourchette Durée de traitement Cardiopathies emboligènes Prévention des complications thromboemboliques des fibrillations auriculaires 2,5 (2 à 3) A vie Valvulopathies (valvulopathie mitrale ou prothèse valvulaire mitrale ou aortique) = cœur gauche 3,7 (3 à 4,5) A vie Prothèse de valve tricuspide = cœur droit 2,5 (2 à 3) A vie Infarctus du myocarde Prévention des complications de l infarctus du myocarde et/ou de sa récidive si intolérance à l aspirine 2,5 (2 à 3) Au minimum 3 mois voire à vie Maladie thromboembolique veineuse Traitement et prévention des récidives de la thrombose veineuse et de l embolie pulmonaire 2,5 (2 à 3) 3 à 6 mois 7) Le relai héparine/avk Survient dans le cas d un évènement thromboembolique ponctuel Exemple : thrombose veineuse profonde, infarctus du myocarde Est proposé systématiquement en absence de contre-indications L héparine a une action immédiate L AVK est instauré le 1 er ou le 2 ème jour de traitement pas héparine Le 1 er INR est effectué 48h après l instauration de l AVK Le patient est traité de façon simultanée par héparine et AVK pendant 5 jours en moyenne L héparine est arrêtée lorsque 2 INR sont dans l intervalle thérapeutique à 24h d intervalle 6

7 8) Intervention programmée : maintien des AVK Le traitement par AVK peut être poursuivi dans les cas suivants : Cathétérisme de vaisseaux superficiels La petite chirurgie cutanée (ablation de petite lésion cutanée, correction de cicatrice) Les examens endoscopiques sans biopsie L extraction dentaire simple (extraction de moins de 3 dents sous anesthésie locale ou locorégionale) La cataracte et la majeure partie des opérations touchant la rétine Dans tous les cas : information préalable du professionnel de santé 8) Intervention programmée : maintien des AVK Et dans le cadre de la DMLA de forme humide? 7

8 9) Interactions médicamenteuses : généralités Elles sont nombreuses Elles sont potentiellement mortelles : Majoration du risque hémorragique Majoration du risque thrombotique Les associations formellement contre-indiquées à connaître de l équipe officinale : Molécule Motif de la contre-indication Remarque Acide acétylsalicylique Miconazole Millepertuis Majoration du risque hémorragique Majoration du risque hémorragique Diminution des concentrations de l AVK et risque thrombotique Pour prise 500mg si antécédent d ulcère gastro-duodénale; si 1g/prise Le miconazole est un puissant inhibiteur enzymatique. Le millepertuis est un puissant inducteur enzymatique. 9) Interactions médicamenteuses : généralités (suite) De nombreux médicaments interfèrent avec les AVK : Augmentation de l effet : Allopurinol, amiodarone, glucosamine, raloxifène, tamoxifène, tramadol, antibiotiques, paracétamol, ISRS, AINS, vérapamil, antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole) : à prendre en compte Augmentation de la toxicité du Tramadol en plus (thésaurus mars2012) Diminution de l effet : laxatifs, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, inhibiteurs du VIH boostés par ritonavir Contrôler l INR 3 à 4 jours après toute modification, mise en route ou arrêt d un médicament associé (recommandation HAS/ANSM 2009) Prudence : se référer au thésaurus de l ANSM et au RCP du médicament 8

9 7) Interactions médicamenteuses : généralités (suite) De nombreux médicaments interfèrent avec les AVK : Augmentation de l effet : Allopurinol, amiodarone, glucosamine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, raloxifène, tamoxifène, tramadol, antibiotiques, paracétamol, ISRS, antifongiques azolés : à prendre en compte Diminution de l effet : laxatifs Prudence! L introduction d un nouveau traitement chez un patient sous AVK doit systématiquement amener un renforcement de la surveillance Le contrôle a lieu 3 à 4 jours après l introduction du traitement Si le traitement nécessite un changement de dose de l AVK, l INR est contrôlé au bout de 4 jours. 10) Focus sur une interaction médicamenteuse courante Le paracétamol : A conseiller en priorité dans une démarche «antalgie» Mais rester prudent car : Le paracétamol subit une métabolisation hépatique Un métabolite inhibe partiellement la détoxication des AVK Augmentation de l INR si posologie de 4g/jour pendant 4 jours au moins Conduite à tenir : contrôle de l INR si paracétamol au long cours à haut dosage 9

10 11) Protocole en vigueur si l INR est déséquilibré (ANSM 2009) Le médecin agit, le pharmacien réagit Dans 15 à 30% des cas, un surdosage est totalement asymptomatique : prudence! 1)Stratégie à adopter en cas d INR cible fixé à 2,5 INR trop haut Valeur de l INR INR < 4 4 INR < 6 6 INR < 10 INR 10 Action pharmacien Appel immédiat au médecin traitant pour obtenir un avis médical dans la journée Appel immédiat au médecin traitant, un médecin de garde ou le 15. Avis à obtenir dans la demijournée Appel immédiat du SAMU qui indiquera la meilleure conduite à tenir (soit consultation médecin traitant, soit hospitalisation) Appel immédiat du SAMU et hospitalisation en urgence Action médecin Pas de saut de prise, pas de vitamine K. Adaptation de la posologie et contrôle INR Saut d une seule prise, pas de vitamine K et contrôle INR Arrêt du traitement, administration de 1 à 2mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable de forme pédiatrique) et contrôle INR Arrêt du traitement, administration de 5mg de vitamine K par voie orale (1/2 ampoule buvable forme adulte), contrôle INR 11) Protocole en vigueur si l INR est déséquilibré (ANSM 2009, suite) 2) Si l INR est trop bas??? Appel du médecin traitant pour adapter le traitement Avis impératif dans la demi-journée 3) Stratégie à adopter en cas d INR cible fixé à 3,7 (valvulopathie gauche : fourchette 3 4,5) Valeur de l INR INR < 6 6 INR < 10 Action pharmacien Appel immédiat au médecin traitant pour obtenir un avis médical dans la journée Appel immédiat au médecin spécialiste (cardiologue) ou au SAMU. Avis à obtenir dans la demijournée Action médecin Pas de saut de prise, pas de vitamine K. Adaptation de la posologie et contrôle INR Saut d une seule prise, pas de vitamine K et contrôle INR Appel immédiat du SAMU qui indiquera la meilleure conduite à tenir Un avis spécialisé ou une hospitalisation INR 10 (soit consultation médecin spécialiste, sans délai est recommandée Dans tous les cas : soit rédaction hospitalisation) d une opinion pharmaceutique (sécur 10

11 12) AVK et alimentation L alimentation ne perturbe pas l absorption du médicament AVK Prise possible pendant ou en dehors des repas L alimentation peut perturber l INR Attention aux aliments riches en vitamine K Apport de vitamine K = synthèse des facteurs de la coagulation et baisse de l INR risque thrombotique potentiellement majoré La consommation d aliments à forte teneur en vitamine K est possible, à condition de les répartir régulièrement dans l alimentation et de les consommer sans excès 12) AVK et alimentation : suite Les aliments riches en vitamine K sont essentiellement les légumes verts et «les foies» Les produits laitiers, céréales et dérivés, œufs, viandes, poissons sont relativement pauvres en vitamine K Teneur en vitamine K Forte : 100 à 1000µg/100g Moyenne : 10 à 100µg/100g Aliments Brocoli, chou vert, laitue, cresson, persil, huile de colza, de soja, épinard, choux de Bruxelles Haricot vert, chou rouge, chou fleur, concombre, poireau, margarine, huile d olive, pois 11

12 13) AVK et sport La pratique d un sport ne dépend pas seulement de l existence d un traitement AVK, mais aussi et surtout de la raison pour laquelle il a été instauré Sport de compétition : toujours sous le contrôle d un spécialiste Si risque de choc ou de traumatisme : sport fortement déconseillé (football, rugby, sports de combats ) La pratique sportive de loisir est autorisée pour le vélo, le golf, la natation, le tennis de table Chez un sportif, la surveillance de l INR doit être renforcée en cas d instauration d une complémentation alimentaire A retenir : tout est affaire de cas par cas et l avis d un spécialiste reste souvent indispensable 14) AVK, grossesse et allaitement Tous les AVK sont tératogènes et foetotoxiques : CI pendant la grossesse Malformation cardiaque, de l oreille interne, du rachis, augmentation du risque de fausse couche, hémorragie du foetus Orienter la patiente vers son médecin traitant sans attendre Conduite tenue : arrêt de l AVK, HBPM à dose curative En période d allaitement : Acénocoumarol et warfarine peuvent être utilisés durant l allaitement La supplémentation du nourrisson en vitamine K reste indispensable en cas d allaitement maternel exclusif La fluindione est contre-indiquée en raison d un faible passage dans le lait maternel 12

13 15) AVK et autosurveillance de l INR En Europe : L automesure de l INR est largement pratiquée par les patients adultes traités par AVK en Allemagne, Autriche, Danemark, Espagne, Italie, Luxembourg, aux Pays-Bas, en Suède et au Royaume Uni où les pharmaciens font suivi d INR et adaptation de la posologie si désigné par un médecin! Les lecteurs spécifiques et les bandelettes associées sont remboursés En France : L automesure remboursée de l INR n est pratiquée que pour les sujets de moins de 18 ans, sur prescription émanant d un service de cardio-pédiatrie Cette population pédiatrique est très encadrée et les protocoles d automesure sont strictes 2 appareils : Coaguchek XS et INRatio2 (LPP à 790 l appareil, 114 la boite de 24 bandelettes) 15) AVK et autosurveillance de l INR (suite) Coaguchek XS (Roche) INRatio2 (HémoSense) 13

14 16) Délivrance d AVK et conseil officinal La posologie des AVK est souvent protocolisée (ex : ½ - ¾ ) Attention à la prise jour pair/jour impaire pour les mois de 31 jours en raison du décalage et de la destabilisation de l INR. A conseiller : inscription au jour le jour sur un calendrier Remise d un document écrit avec la posologie Le médicament est toujours pris le soir (modification de la posologie dans la journée possible suivant l INR) Prise au moment ou en dehors des repas, à distance de l huile de paraffine et des topiques digestifs (30 min avant ou 2h après) Si oubli d une prise : délai maximal de rattrapage de 8h. Passé ce délai, sauter la prise et prendre la suivante à l heure habituelle à marquer dans le carnet AVK. 17) Le carnet AVK Indispensable! Il rappelle les règles de bon usage et permet, lorsqu il est bien complété, de disposer de ses valeurs d INR à tout moment Les officines peuvent se le procurer gratuitement auprès : Du CESPHARM (cespharm@ordre.pharmacien.fr) De la fédération française de cardiologie (infos@fedecardio.com) 14

15 Le Médicament Anticoagulant 18) Eclairage sur les nouveaux anticoagulants oraux Xarelto (rivaroxaban, 2008) inhibiteur direct du facteur Xa Pradaxa (dabigatran, 2009) inhibiteur direct du facteur IIa (thrombine) Eliquis (Apixaban, 2012) inhibiteur direct du facteur Xa 15

16 Le Médicament Anticoagulant 18) Eclairage sur les nouveaux anticoagulants oraux (suite) Indications : Prévention des accidents thromboemboliques veineux dans le cadre d une intervention chirurgicale pour pose de prothèse totale de hanche ou de genou Prévention de l AVC et de l embolie systémique dans la FA (mars 2012) pour le rivaroxaban et le dabigatran Traitement de l embolie pulmonaire de l adulte (rivaroxaban) obtenue en Le seul cas dans lequel un NACO peut être proposé en relai d un AVK, c est lorsqu il y a une difficulté majeure à maintenir l INR dans la zone thérapeutique. Absence de surveillance biologique de routine (contrôle uniquement en cas de risque élevé de thrombose ou d hémorragie). Patient moins attentif? Le Médicament Anticoagulant 18) Eclairage sur les nouveaux anticoagulants oraux (suite) Différentes posologies possibles, fonctions à la fois de l indication et de la typologie de sujet Posologies du dabigatran, du rivaroxaban et de l apixaban (extrait ANSM) : 16

17 Le Médicament Anticoagulant 18) Eclairage sur les nouveaux anticoagulants oraux (suite) (ANSM avril et juillet 2012) Du fait de l action très rapide des NAO, il ne doit jamais y avoir de chevauchement avec une héparine. Rattrapage d une prise : Dabigatran : 6h max avant la dose suivante dernier délai Rivaroxaban : le jour prévu de la prise Apixaban: immédiat puis poursuivre le traitement comme d habitude Ne jamais doubler la dose Protocole de passage des AVK aux NACO : arrêt de l AVK. Dabigatran instauré dès que INR 2, rivaroxaban, apixaban INR 3 Protocole de passage d un NACO à un AVK : début de l AVK avant l arrêt du NACO. Surveillance de l INR et arrêt quand INR 2. Le Médicament Anticoagulant 19) Interactions médicamenteuses Les interactions des AVK avec les antiagrégants plaquettaires, les héparines, les AINS, les glucocorticoïdes et les ISRS sont extrapolées à cette classe des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) : prudence! Ils ont une activité anticoagulante dose-dépendante plus prédictible que celle des AVK On ne dispose pas d antidote, ce qui pose problème en cas d hémorragie ou lorsque l effet anticoagulant doit être interrompu rapidement. Si urgence absolue : dialyse si dabigatran. Une alternative est l injection d un concentré de complexes prothrombiniques (CCP) (valable pour les «- xaban» et le dabigatran). 17

18 Le Médicament Anticoagulant 19) Interactions médicamenteuses (suite) Extrait du thésaurus de l ANSM, juillet 2012 : le dabigatran (Pradaxa ) Le Médicament Anticoagulant 19) Interactions médicamenteuses (suite) 18

19 FA : NOUVEAUX ANTICOAGULANTS VS AVK AVC OU EMBOLIE SYSTÉMIQUE FA : NOUVEAUX ANTICOAGULANTS VS AVK SAIGNEMENT MAJEUR 19

20 FA : NOUVEAUX ANTICOAGULANTS VS AVK SAIGNEMENT INTRACRÂNIEN FA : NOUVEAUX ANTICOAGULANTS VS AVK MORTALITÉ TOTALE 20

21 Le Médicament Anticoagulant 20) Les incontournables A retenir : un risque de mésusage important existe en raison De leur nouveauté Des dosages différents en fonction des indications De l absence de surveillance biologique (risque : inobservance) D un faible poids (< 50 kg) D une IR, même modérée (Cl Créat. < 60 ml/min) L élargissement possible des indications La fonction rénale doit avoir été systématiquement évaluée avant la mise en route de ces traitements Risque hémorragique comparable voire supérieur à celui des AVK 21

22 MERCI POUR VOTRE ATTENTION ET À BIENTÔT! 22