Rappels physiologiques

Transcription

1 Rappels physiologiques Les cellules du sang : Globules rouges Plaquettes Globules blancs Polynucléaires Monocytes Lymphocytes

2 Deux lignées : Lignée e lymphoïde : lymphocytes T et B Lignée e myélo loïde : GR, plaquettes, monocytes et polynucléaires Pas de division cellulaire dans le sang Les cellules du sang : produites par la moelle osseuse hématopoh matopoïétique

3 Moelle osseuse : Située e dans les os plats (chez l adulte, l sternum, crâne, vertèbres, côtes, bassin) Représente cellules nucléé éés, soit environ 1,5 kg Lieu de différentiation, de multiplication et de maturation : assure tout au long de la vie la production des éléments du sang

4

5

6 Pathologie de la cellule immature : leucémie aigue Pathologie de la cellule mature : leucémie chronique

7 Les examens utiles Hémogramme avec formule sanguine Polynucléaires neutrophiles : 2 à 8 G/l Polynucléaires éosinophiles : 0 à 0,5G/L Polynucléaires basophiles : 0 à 0,2G/L Monocytes : 0,2 à 0,8 G/l Lymphocytes : 1,5 à 4 G/L

8 Frottis sanguin : permet de voir la morphologie de tous les composants

9 Myélogramme

10

11 Grains médullairesm

12

13 Cytologie : coloration May Grunvald Giemsa

14

15 Cytochimie

16 Immunophénotypage notypage

17 Caryotype médullairem

18 Leucémie myélo loïde chronique Définition : syndrome myéloprolif loprolifératifratif caractéris risé par : Maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique Prolifération ration prédominante de la lignée granuleuse Anomalie caryotypique spécifique : le chromosome Philadelphie

19 Chromosome philadelphie

20

21 Epidémiologie incidence : 1 à 2 pour habitants Facteurs de risque : radiation ionisantes et exposition au benzène ne Age médian m : 53 ans, Sex ratio 1,2

22 Circonstances de découverte d : Splénom nomégalie, (présente chez 95% des malades), pesanteur hypochondre gauche Complications : goutte, thrombose Hémogramme réalisr alisé pour une autre cause

23 Clinique : assez pauvre Splénom nomégalie Douleurs abdominales, ballonnements Hépatomégalie Asthénie Fièvre (10%)

24 Diagnostic : trois examens nécessairesn Hémogramme Myélogramme Caryotype et biologie moléculaire

25 Hémogramme : Hyperleucocytose (médiane au diagnostic à140g/l Myélémie : présence dans le sang de précurseurs médullaires (promyélocytes, myélocytes et métamyélocytes ) importante, équilibrée Hémoglobine normale ou abaissée Plaquettes normales ou augmentées es

26

27

28 Myélogramme : augmentation de la densité cellulaire, portant essentiellement sur la lignée e neutrophile Sont réalisr alisés s dans le même temps le caryotype et la biologie moléculaire

29 LIGNEES GRANULEUSES LIGNEE NEUTROPHILE Myéloblastes 4 Promyélocytes neutrophiles 8.5 Myélocytes neutrophiles 14 Métamyélocytes neutrophiles 15 Polynucléaires neutrophiles 37 LIGNEE EOSINOPHILE Promyélocytes éosinophiles 0 Myélocytes éosinophiles 1 MétamyM tamyélocytes éosinophiles 1 Polynucléaires éosinophiles 5.5 LIGNEE BASOPHILE LIGNEE ERYTHROBLASTIQUE Proérythroblastes rythroblastes 0 Erythroblastes basophiles 1 Erythro. polychromatophiles 1 Erythro.. orthochromatiques 6 AUTRES CELLULES Lymphocytes 2 Plasmocytes 0 Monocytes 2 Moëlle très s riche, contenant de nombreux mégacaryocytes, m certains normaux et d'autres de petite taille. La lignée e granuleuse est hyperplasiée, e, sans signe majeur de dysgranulopoïè ïèse,, sans accumulation blastique,, et avec une discrète hyperéosinophilie osinophilie.. Conclusion : il s'agit d'une leucémie myélo loïde chronique en phase chronique.

30

31

32 Biologie moléculaire : Gène de fusion : bcr-abl Dosage qualitatif et quantitatif pour le suivi Code pour une protéine de PM 210 avec une activité tyrosine-kinase (thérapeutique+++)

33 Histoire naturelle d une d LMC 3 phases Phase chronique : en général g la phase de diagnostic Phase accélérée e : réapparition r splénom nomégalie, thrombocytose,, anomalies additionnelles au caryotype

34 Accutisation : transformation en leucémie aigüe, avec apparition d une d insuffisance médullaire, m des signes généraux, g anomalies supplémentaires au caryotype. Peu sensible aux traitements conventionnels

35 Traitement symptomatique prise en charge initiale : boissons abondantes, hypo-uric uricémiants Traitements des complications si présentes

36 Traitements spécifiques

37 Inhibiteurs des protéines tyrosine-kinases - Glivec (imatinib) - Sprycel (dasatinib) - Tasigna (nilotinib) Entraine la mort cellulaire des cellules exprimant la protéine anormale issue de bcr-abl

38 Donne 60% de réponses r cytogénétiques tiques complètes à 6 mois Donne des réponses r moléculaires avec disparition complète de bcr-abl A modifié la place de l allogreffe l dans le traitement de la LMC Essai cliniques d arrêt d du Glivec après s 2 ans de réponse r moléculaire complète

39 Peuvent être utilisés s en accélération ou en accutisation Bonne tolérance clinique Effets secondaires : œdèmes, troubles digestifs, crampes Possibilité de résistances r acquises Coût t : entre 1500 à 4500 euros/mois selon la molécule

40 Leucémies aigues hémopathies malignes caractéris risées par : Blocage de maturation d un d précurseur : accumulation de cellules immatures et absence de production de cellules matures Prolifération ration monoclonale des cellules

41

42 Deux grandes types de leucémies aigues : Leucémies aigues myéloblastiques Leucémies aigues lymphoblastiques

43 Leucémie aigue myéloblastique Epidémiologie survient à tout âge (20% des LA de l enfant) l mais prédominante chez l adultel Augmentation de l incidence l après s 40 ans

44 facteurs constitutionnels associés s : anomalies génétiques g (trisomie 21 ) ) anémie de Fanconi,, syndrome de cassure chromosomique.) Leucémies aigues secondaires : faisant suite à un syndrome myéloprolif loprolifératifratif chronique (accutisation)

45 Facteurs exogènes environnementaux : Benzène ne : maladie professionnelle Chimiothérapies antérieures ( agents alkylants) Irradiations : accidentelles, militaires, thérapeutiques Certains solvants, industrie du pétrolep

46 Diagnostic : symptômes révélateursr Signes liés à l insuffisance médullaire m : anémie : asthénie, pâleur cutanéo-muqueuse, tachycardie, dyspnée e d effortd effort évaluer la tolérance+++ Syndrome hémorragique h d origine d plaquettaire : purpurapétéchila des membres, hémorragies h cutanéo muqueuses

47

48

49 Syndrome infectieux : lié à la neutropénie nie voir l agranulocytose avec PN<0,5G/L. Peut être présente avec ou sans foyer infectieux (angine ulcéro ro-nécrotique), parfois liée à la maladie. Dans tous les cas, une fièvre chez l agranulocytairel nécessite une prise en charge urgente

50 Signes liés s au syndrome tumoral Douleurs osseuses : douleurs ostéocopes ocopes,, très résistantes aux antalgiques Organomégalie galie : foie, rate, ganglion Infiltration tissulaire : peau, gencives, système nerveux central

51 Syndrome tumoral : atteinte hépato- splénique nique,, cutanée, hypertrophie gingivale

52

53 Signes liés à des complications Syndrome de lyse tumorale

54 Coagulation intra-vasculaire dissémin minée e : activation des facteurs de la coagulation par libérations de facteurs procoagulants par les cellules tumorales. Existence d hémorragies d en nappe, intarrissables aux points de ponction et parfois micro thrombi. Leucostase : lors des blastoses périphériques riques >100G/L, pulmonaire avec détresse d respiratoire ou cérébrale avec anoxie

55 Examens diagnostics: Hémogramme (pancytop( pancytopénie,, blastes circulants)

56

57

58 Myélogramme (plus de 20% de blastes) avec cytochimie, immunologie, cytogénétique tique pour identification du type de cellules et facteurs pronostics. Permet l identification l des blastes et la classification en 8 types de LAM de 0 à 7

59 LAM 0 : avec différenciation minimale dans la lignée myéloide,diagnostic en immunophénotypage notypage LAM1 : sans maturation (+ de 90% de blastes dans la moelle)

60 LAM2 : avec persistance d une d hématopoh matopoïèse résiduelle

61 LAM 3 : promyélocytaire locytaire,, CIVD très s fréquente

62 LAM 4 myélomonocytaire LAM 5 monoblastique

63 LAM 6 : érythroblastique LAM7 : mégacaryoblastique

64 Autres examens indispensables: Ionogramme, bilan de coagulation ECG, Fraction d éd éjection Groupe I et II et phénotype érythrocytaire, sérologies virales pré-transfusionnelles Groupage HLA en fonction de l âgel Tout autre examen orienté par la clinique (hémocultures mocultures )

65 Traitements Prévention et traitements des complications : «supportive care» troubles métaboliques: m hydratation, hypouricémiants miants,, alcalinisation Troubles hémorragiques h : transfusion de plaquettes, voir PFC et fibrinogène ne si CIVD

66 Traitement et prévention des troubles infectieux : antibiotiques si nécessaire, n mesures de protection, hygiène dentaire. Germes impliqués s : bacilles gram négatifs, n levures Support transfusionnel Support nutritif Mise en place voie veineuse profonde

67 Traitement spécifique : objectifs 1/ obtenir une rémission r complète : normalisation de l hémogramme l et blastes médullaires m <5% première étape : induction 2/ obtenir une guérison : traitements de consolidation

68

69 Induction - 1 à 1,5 mois d hospitalisationd - associe en général g une anthracycline (cerubidine, idarubicine) à de l aracytinel sur 5 à 7 jours - myélogramme à J15 pour chimio supplémentaire si blastes médullaires m >5% Soins de support très s importants

70 Critères res de rémission r complète : Plaquettes>100 G/L Poly. Neutrophiles >1?5 G/L Moelle osseuse de bonne densité cellulaire et moins de 5% de blastes

71 Traitement de post induction : 3 possibilités s : Chimiothérapie d entretien: d chimio ambulatoire, mêmes drogues à dose plus faible et chimiothérapie per os type méthotrexate, purinéthol thol,, dure environ 2 ans. Réservée e en général g aux personnes âgées (>65-70 ans)

72 Consolidation avec aracytine forte dose : certaines LAM dites de bon pronostic Intensification thérapeutique : 2 possibilités s : autogreffe de cellules souches hématopoh matopoïétiques Allogreffe de cellules souches hématopoh matopoïétiques : soit donneur dans la fratrie, soit donneur sur le fichier

73 Surveillance post thérapeutique : dépend d aussi du type de traitement. - hémogrammes réguliers, r myélogrammes - -surveillance des complications spécifiques des traitements (toxicité cardiaque des anthracyclines,, maladie du greffon dans les allogreffes ) - Si rechute, le plus souvent dans la première année

74 - Importance des facteurs pronostics Dans le choix des traitements - Dans les résultatsr

75

76

77 Résultats en survie globale : 20 à 40% de guérison tout résultats r confondus Variations importantes en fonction des facteurs pronostics et du traitement de 10 à 80% de guérison

78 Cas particulier : leucémie aigue promyélocytaire (LAM3) présence au diagnostic d une d CIVD

79 translocation (15; 17)

80 Traitement par acide rétinor tinoïque : différenciation des promyélocytes en poly neutrophiles Traitement de référence r rence ; ATRA et chimio, 70 à 80 % de guérison

81 Leucémie aigue lymphoblastique Epidémiologie Leucémie aigue de l enfant l (80%);le plus fréquent des cancers chez l enfantl 20% des la de l adultel

82 Incidence variable selon les pays : très s basse en Afrique, plus élevée e dans les pays industrialisés Anomalies génétiques g constitutionnelles : trisomie 21

83 Diagnostic : symptômes révélateursr Signes liés à l insuffisance médullaire m : anémie Syndrome hémorragique h d origine d plaquettaire Syndrome infectieux Signes liés s au syndrome tumoral Douleurs osseuses : douleurs ostéocopes ocopes,, très s résistantes r aux antalgiques Organomégalie galie : foie, rate, ganglion assez fréquent Infiltration tissulaire : peau, gencives, système nerveux central, testicules

84 Signes liés à des complications Complications métaboliquesm Hypercalcémies leucostase

85 Examens diagnostics: Hémogramme (pancytop( pancytopénie,, blastes circulants)

86

87 Myélogramme (plus de 20% de blastes) avec cytochimie, immunologie, cytogénétique tique et bilogie moléculaire Permet l identification l des blastes : classification cytologique et surtout classification immunologique (immunophénotypage+++)

88 Classification cytologique : - LAL 1 et 2 taille des blastes - LAL 3 type Burkitt

89 Classification immunologique LAL B - LAL T

90 Cytogénétique tique : primordiale avec - anomalies de mauvais pronostic (t(4-11), t(9-22) 22) ) - anomalies de bon pronostic (hyperdiploidie( hyperdiploidie,, t(12-21) Biologie moléculaire : sert au suivi de la maladie résiduelle

91 Autres examens indispensables: Ionogramme, bilan de coagulation ECG, Fraction d éd éjection Groupe I et II et phénotype érythrocytaire, sérologies virales pré-transfusionnelles Groupage HLA en fonction de l âgel Tout autre examen orienté par la clinique (hémocultures mocultures )

92 Traitements Prévention et traitements des complications : «supportive care» troubles métaboliques: m hydratation, hypouricémiants miants,, alcalinisation

93 Traitement et prévention des troubles infectieux :. Germes impliqués s : bacilles gram négatifs, n levures Support transfusionnel Support nutritif Mise en place voie veineuse profonde

94 Traitement spécifique : Induction : - pré phase de 8 jours avec corticoïdes seuls, définit la corticosensibilité d une LAL, pronostic chimiothérapie séquentielle s utilisant des anthracyclines, endoxan, oncovin, asparaginase - prophylaxie neuro-méning ningée e avec injection de méthotrexate et aracytine en intra-técale

95 Traitement de consolidation - chez l enfant l, si pas de facteur de mauvais pronoctic,, chimiothérapie pendant 2 ans, avec 70% à 80% de guérison - chez l adulte l : en fonction des facteurs pronostics, chimiothérapie ou allogreffe

96 Facteurs pronostics chez l enfant l :

97 Facteurs pronostics chez l adultel - nombre de GB au diagnostic - cytogénétique tique - corticosensibilité - phénotype T

98