Objectif: Etablir une conduite à tenir pour les enfants atteints de

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1 Objectif: Etablir une conduite à tenir pour les enfants atteints de maladie de Wolman. MEMOIRE POUR L OBTENTION DU DIPLÔME D ETUDE SPECIALISE DE PEDIATRIE Le 8 octobre 2010 Pauline LETHELLIER

2 Définition Symptômes Spécificités Maladie de surcharge rare Mutation (auto récessive) du gène LIPA Déficit complet en lipase acide lysosomale Rôle dans l hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides Accumulation du CE et des TG dans les tissus Dès les 1eres semaines de vie Troubles digestifs Hépato splénomégalie Cassure courbe staturo pondérale Troubles du développement psychomoteur Calcification bilatérales des surrénales sur l ASP et la TDM Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes

3 Définition Symptômes Spécificités Maladie de surcharge rare Mutation (auto récessive) du gène LIPA Déficit complet en lipase acide lysosomale Rôle dans l hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides Accumulation du CE et des TG dans les tissus Dès les 1eres semaines de vie Troubles digestifs Hépato splénomégalie Cassure courbe staturo pondérale Troubles du développement psychomoteur Calcification bilatérales des surrénales sur l ASP et la TDM Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes

4 Définition Symptômes Spécificités Maladie de surcharge rare Mutation (auto récessive) du gène LIPA Déficit complet en lipase acide lysosomale Rôle dans l hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides Accumulation du CE et des TG dans les tissus Dès les 1eres semaines de vie Troubles digestifs Hépato splénomégalie Cassure courbe staturo pondérale Troubles du développement psychomoteur Calcification bilatérales des surrénales sur l ASP et la TDM Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes

5 Définition Symptômes Spécificités Maladie de surcharge rare Mutation (auto récessive) du gène LIPA Déficit complet en lipase acide lysosomale Rôle dans l hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides Accumulation du CE et des TG dans les tissus Dès les 1eres semaines de vie Troubles digestifs Hépato splénomégalie Cassure courbe staturo pondérale Troubles du développement psychomoteur Calcification bilatérales des surrénales sur l ASP et la TDM Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes

6 : Décès dans la première années par: -Dénutrition -Insuffisance hépatique Traitement: En attendant Greffe de moelle osseuse (Tolar J et al.) Traitements symptomatiques Hypolipémiant (cholestyramine) Restaurer l activité de la lipase acide Traitement enzymatique subtistutif Nutrition entérale par lait pauvre en TLC, riche en TCM ou par nutrition parentérale avec des médialipides

7 Patient OBSERVATIONS Etude rétrospective, dans 2 centres (CHU Grenoble, Hôpital Necker à Paris), 5 cas Sexe Age Dg Consanguinité Symptômes initiaux 1 M 3 sem Oui Vomissements Diarrhée SPM Dénutrition initiale CRP mg/l Oui <5/ 112 Examens initiaux/ ASAT/ALAT UI/L 68/ /72 TP % 81/ 56 Chol/TG g/l 1.2/1.4 3,3/3,5 Alb g/l 31/ 18 2 M 1 mois Oui SPM Vomissements Oui 21/ /13 177/48 86/ /2.6 1,3/ 3,3 34/ 19 3 M 4 mois Non Vomissements HSPM Hypotonie Oui 33/ /27 70/ /2.0 3,1/2,3 24/ 24 4 M 1 mois Oui Vomissements Douleur Abdo Oui 16/ /24 48/14 100/ /2.6 3,1/2,9 26/ 35 5 F 3 mois Non Vomissements HSPM Oui 83/ /100 43/ /1.7 1,9/2 25/ 19

8 OBSERVATIONS Eléments du diagnostic Patient Présence de calcifications surrénaliennes à l ASP Présence de lymphocytes vacuolés Activité de la Lipase Acide 1 oui oui 14,7µkat/kg protéines (T=158) 2 oui oui 499 µkat/kg protéines 3 oui oui 252 µkat/kg protéines (T = 449) 4 oui oui 0,6 µkat/kg protéines Génotype LIPA Mutation homozygote de l'intron 4c G>C Mutation homozygote exon 4 W119S Non réalisé (technique non disponible au diagnostic) Mutation homozygote exon 10: Gly 321> Trp (T=59) 5 oui oui 2,8 nmol/h/mg protéines (T=106) Mutation hétérozygote composite de l'exon 3 c.193c>t et de l'exon 10 c.1055_1057 del ACG

9 Pathologie intestinale Vomissements/ Diarrhées/ Ascite EVOLUTION Dénutrition/ Déshydratation Réalimentation J43 GMO Nutrition Retard pondéral/ Hypoalbuminémie/ Hypertryglicéridémie Pathologie hépatique HSPM/ Cytolyse+/- Cholestase Inflammation Sd inflammatoire ( CRP), fièvre Ascite=> insuffisance respiratoire et rénale Insuffisance hépatocellulaire Calprotectine fécale G R E F F E Courbe SP nle à M8/ TG nle à M8/Actvité LIPA nle à J49 Régression cholestase et HPM à 8 mois Apyrexie, Normalisation CRP neurologique Examen initialement normal Hypotonie axiale Examen neurologique nl à 9 mois

10 EVOLUTION Patients Traitement Alimentation Entérale Traitement de la surcharge Alimentation parentérale Allogreffe Age Allogreffe 1 Lait riche Cholestyramine oui oui (Sœur) 2 mois 1/2 Bonne santé en TCM 2 Lait riche en TCM Cholestyramine oui oui (sang cordon non apparenté) 3 mois Décédé à 3 mois 1/2 3 LF enrichi en lipide (TCM) et glucide 4 Lait 1 er Age Cholestyramine / Simvastatine 5 Lait riche en TCM non oui non (absence de donneur) oui non (absence de donneur intra familial et pas mis sur liste) Cholestyramine oui non (AEG trop importante) Décédé à 7 mois Décédé à 5 mois 1/2 Décédé à 3 mois 1/2 (IHC)

11 DISCUSSION Variabilité des mutations et des phénotypes cliniques naturelle vers: Une atteinte digestive avec une dénutrition sévère Une insuffisance hépato-cellulaire Défaillance polyviscérale Décès dans la première année de vie Intérêt du diagnostic précoce Diarrhée ; Vomissement; Retard staturopondéral Calcification bilatérales des surrénales Lymphocytes vacuolés Dosage activité enzymatique lipase acide et Recherche mutation du gène LIPA Discussion/ Conclusion

12 DISCUSSION La GMO est la seule thérapeutique permettant de restaurer rapidement l activité en lipase acide (J49 chez le patient 1) Amélioration des fonctions digestives et hépatiques Survie sans séquelles neurologiques Efficacité de la GMO inconstante (Cf patient 1 et 2), dépend: De l état nutritionnel De l avancée de la maladie au moment de la greffe (intérêt diagnostic prénatal) Importance des mesures à visées nutritionnelles et digestives Lait riche en TCM Alimentation parentérale Traitement hypolipémiant par cholestyramine Discussion/ Conclusion

13 CONCLUSION Importance de la prise en charge précoce Traitement Hypolipémiant: cholecystéramine 1 Lait riche en TCM Et le traitement enzymatique substitutif? 1: Greffe moelle osseuse avant 3 mois La GMO permet -Une restauration rapide des fonctions digestives et hépatiques -Une survie sans séquelles neuromusculaires Discussion/ Conclusion