Tremblement Essentiel Familial. Dr Mathieu Anheim Service de Neurogénétique Hôpital de la Pitié Salpêtrière

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1 Tremblement Essentiel Familial Dr Mathieu Anheim Service de Neurogénétique Hôpital de la Pitié Salpêtrière

2 Épidémiologie du tremblement essentiel prévalence 0.5-4% (15% > 65 ans) patients en France incidence 23/ / ans 77/ ans 84/ >80 ans 5% début chez les enfants facteurs de risque : âge Caucasiens > Africains histoire familiale de TE (50-70%) = TEF (F pour familial)

3 Tremblement essentiel - familial dans 50 à 70% des cas - considéré comme autosomique dominante transmission verticale d une génération à la suivante être porteur d une copie de la mutation peut suffire pour être malade des sujets des 2 sexes peuvent être atteints le risque pour un individu affecté de transmettre la pathologie à son enfant est de 50% a priori pour chaque enfant le caractère familial d un tremblement essentiel est un critère pour le diagnostic de tremblement essentiel

4 transmission autosomique dominante

5 transmission autosomique dominante transmission verticale individus des 2 sexes atteints risque de 50% pour les enfants d un atteint

6 Mutation anomalie dans l une des phrases (gènes) d un chapitre (chromosome) du livre (génome) l enfant mange le chocolat l enfant range le chocolat l enfant lange le chocolat l enfan tange le chocolat

7 Tremblement essentiel toutefois très difficile de trouver les bases génétiques de cette pathologie et notamment un gène responsable du tremblement essentiel

8 Génétique du tremblement essentiel études de jumeaux: monozygote 0.6 dizygote 0.27 risque relatif apparentés 1er degré: 4.7 transmission préférentielle de l allèle pathologique (75% - 90%) hétérogénéité génétique des formes familiales plusieurs gènes sont très impliqués dans la survenue du tremblement essentiel 3 régions du génome - ou loci - ont été décrites

9 Deng et al, Brain 2007

10 ETM1 approche gène candidat: DRD3 classe des récepteurs dopaminergiques D2 DRD3 exprimé dans les ganglions de la base et les cellules de Purkinje homozygotes G (variant S9G): âge de début plus précoce tremblement plus sévère => effet dose de l'allèle? DRD3 (3q13.3)

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13 Tremblement essentiel ces résultats récents suggèrent qu il est probable que la plupart des formes de tremblement essentiel appartient au groupe des maladies multifactorielles c est à dire que plusieurs facteurs, génétiques et/ou environnementaux, combinés sont nécessaires pour que la maladie apparaisse.

14 projet de recherche sur le Tremblement Essentiel Familial Service de Neurogénétique Unité INSERM UMR_975 Hôpital de la Pitié Salpêtrière

15 Projet d étude «TEF» identifier les bases moléculaires du TEF recruter de grandes familles TEF afin d étudier histoire naturelle du TE décrire les différents phénotypes rencontrés constituer une banque clinico-génétique études de liaison génétique puces de génotypage de type SNP Illumina analyse de gènes candidats dans les familles LINGO1, DRD3, SCN8A, GABRA1, gènes cérébelleux

16 étude de liaison génétique

17 transmission autosomique dominante pénétrance incomplète: porteur sain de la mutation

18 cas sporadique génétique? autosomique récessif? autosomique dominant avec pénétrance incomplète? ce garçon ne va-t-il pas avoir un tremblement dans quelques années?

19 cas sporadique? père: tremblement essentiel fils: exagération du tremblement physiologique (stress, caféine, fatigue)

20 Projet d étude «TEF» notre banque d ADN abrite les échantillons de 91 patients TE provenant de 39 familles distinctes (dont 9 familles avec 3 individus atteints prélevés)

21 Appel à la participation aux études génétiques du tremblement essentiel Nous recherchons des familles dont plusieurs membres sont atteints de tremblement essentiel, afin d avancer dans nos recherches concernant le tremblement essentiel familial et l identification de gènes responsables ou des gènes de susceptibilité. Il s agit de décrire de façon précise la présentation clinique des patients, et d effectuer un prélèvement sanguin chez un nombre élévé d individus de la famille (atteint ou pas), après la signature d un consentement éclairé. Mathieu Anheim et Alexandra Durr Département de Génétique, Centre de Référence des Maladies Neurogénétiques de l Enfant et de l Adulte, et Centre de Recherche de l Institut du cerveau et de la moelle épinière, UMR-S975, Inserm, U975 Groupe Hospitalier de la Pitié Salpêtrière, Paris, France contact : sandra.benaich@upmc.fr ou

22 remerciements Hôpital de la Pitié Salpêtrière Centre de Référence des Maladies Neurogénétiques de l Enfant et de l Adulte Perrine Charles Stephan Klebe Alexandra Durr Alexis Brice Unité INSERM UMR_975 Giovanni Stevanin Pierre Jedynak Emmanuel Roze David Grabli Marie Vidailhet sandra.benaich@upmc.fr ou