U F R LARIBOISIERE-SAINT LOUIS DIU FIEC

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1 1 U F R LARIBOISIERE-SAINT LOUIS DIU FIEC EVALUATION EN DIABETOLOGIE ET ENDOCRINOLOGIE L ESSAI CLINIQUE APPLIQUE A LA CONTRACEPTION HORMONALE Docteur J-L. THOMAS Praticien Attaché Service de Médecine Interne 1 Hôpital Henri Mondor - CRETEIL

2 2 I - CLASSIFICATION DES CONTRACEPTIFS HORMONAUX 1 LA CONTRACEPTION ESTROPROGESTATIVE PAR VOIE ORALE Introduite il y a une quarantaine d années, la pilule estroprogestative est la méthode contraceptive la plus fréquemment utilisée en Europe. Elle consiste à administrer simultanément et de façon cyclique (en général 21 ou 24 jours sur 28) un estrogène et un progestatif. L estrogène utilisé a longtemps été uniquement l éthinyl-estradiol (EE), molécule de synthèse ayant une activité estrogénique environ 100 fois plus élevée que l estradiol naturel. Dans le but de diminuer les effets secondaires, la dose d EE de la pilule a été régulièrement diminuée. Les premiers contraceptifs oraux contenaient 100 µg d EE ; on est passé ensuite à 50 µg (pilules dites normodosées), puis à 30 ou 35 et à 20 µg (pilules minidosées ou minipilules). Depuis quelques années il existe une pilule à 15 µg d EE. Depuis quelques années, il existe une pilule estradiol, qui est l estrogène naturel est d utilisation plus récente Le progestatif utilisé pour la contraception orale est également un stéroïde de synthèse. Plusieurs molécules sont utilisées, qu on classe par générations, terme qui rend compte de leur ordre d arrivée sur le marché mais aussi de leur structure chimique et de leurs propriétés pharmacologiques. Les progestatifs de première génération sont des dérivés de la 19-nortestostérone : noréthistérone, acétate de noréthistérone et norgestrel, utilisés à des doses de 0,5 à 1 mg. Ils ont une activité androgénique résiduelle notable. Le progestatif de seconde génération est le lévonorgestrel, isomère lévogyre du norgestrel, administré à la dose de 50 à 150 µg. Il garde une affinité pour le récepteur androgénique. Les progestatifs de troisième génération sont également des dérivés de la 19-nortestostérone qui ont une plus forte sélectivité progestative et qui, utilisés aux doses du lévonorgestrel, ont des effets androgéniques beaucoup plus faibles. Ils sont au nombre de trois : le désogestrel, le gestodène et le norgestimate. Le terme de progestatif de quatrième génération est parfois donné à la drospirénone, dérivé de la 17α-spironolactone, dépourvu d effet androgénique, qui possède une faible activité antiminéralocorticoïde et antiandrogénique. On rapprochera de ce stéroïde l acétate de cyprotérone utilisé depuis longtemps en association avec l EE comme contraceptif en Europe et qui n est officiellement indiqué que dans le traitement de l acné. L acétate de cyprotérone, dérivé de la 17-hydroxyprogestérone possède une forte activité antiandrogénique. La pilule contraceptive est prise de façon discontinue : 21 jours sur 28 pour la plupart d entre elles et 24 jours sur 28 pour la pilule à 15 µg d EE. L administration cyclique a pour but de faire apparaître après l arrêt de la séquence estroprogestative une hémorragie de privation mimant une menstruation. Il existe aux Etats-Unis une pilule combinant 50 µg d EE et 150 µg de lévonorgestrel (SEASONALE ) donnée pendant 84 jours consécutifs suivis d une fenêtre de 7 jours. Le but est d espacer les hémorragies de privation en les limitant à quatre par an.

3 Les pilules contenant les mêmes doses d EE et de progestatif durant la totalité du cycle sont dites monophasiques. Dans le but de diminuer la dose totale de progestatif et de réduire l incidence des saignements intermenstruels, on fait varier dans certaines pilules les doses initiales des deux composants, soit à une reprise (pilules biphasiques), soit à deux reprises (pilules triphasiques) Dans les pilules, l estrogène et le progestatif exercent en synergie leur effet antigonadotrope. Ils freinent à la fois la sécrétion de la FSH, d où l inhibition de la croissance folliculaire, et celle de la LH, qui se traduit par l abolition du pic ovulatoire. Le progestatif renforce l action contraceptive par ses effets périphériques en rendant la glaire cervicale hostile aux spermatozoïdes et la muqueuse utérine inapte à une éventuelle nidation. Les stéroïdes sexuels de la pilule n ont pas que des effets sur l hypothalamo-hypophyse et l utérus. En raison de sa forte estrogénicité, l EE stimule les synthèses des protéines estrogénodépendantes : lipoprotéines, certains facteurs de la coagulation et protéines vectrices des hormones, modifications qui peuvent générer des effets indésirables. Les progestatifs possédant une activité androgénique résiduelle peuvent compenser en partie ces effets. A ce titre, la SHBG (Sex Hormone Binbing Globulin), protéine de transport des stéroïdes sexuels est considérée comme le marqueur de l activité hormonale globale d une pilule. Sa synthèse hépatique est en effet stimulée par l EE et diminuée par les progestatifs androgéniques. 3 2 LA CONTRACEPTION ESTROPROGESTATIVE PAR VOIE PARENTERALE Il est désormais possible d administrer par d autres voies que la voie orale les associations estroprogestatives à visée contraceptive.. Le patch contraceptif (EVRA ) est un patch hebdomadaire qui délivre quotidiennement 20 µg d EE et 150 µg de norelgestromine, métabolite du norgestimate. Trois dispositifs sont utilisés par cycle, un pendant 3 semaines consécutives, suivies par un intervalle libre d une semaine. L anneau vaginal contraceptif (NUVARING ) est un dispositif délivrant par jour 15 µg d EE et 120 µg d étonorgestrel, métabolite du désogestrel. Il est mis en place pour 3 semaines et changé après une fenêtre d une semaine. Ces deux contraceptifs combinent l EE et un progestatif qui est le métabolite actif d un progestatif de troisième génération. La contraception par patch transdermique ou par anneau vaginal évite la prise quotidienne d une pilule, ce qui devrait améliorer la compliance, à condition de ne pas prolonger l intervalle libre d une semaine entre deux cycles de traitement. Les contre-indications sont les mêmes que celles de la pilule estroprogestative. Il existe aux USA un contraceptif estroprogestatif injectable qui associe le cypionate d estradiol et l acétate de médroxyprogestérone (LUNELLE ). Il s administre en une injection intramusculaire par mois, s adresse aux femmes qui sont incapables de prendre régulièrement une pilule mais présente l inconvénient de donner des saignements utérins irréguliers.

4 4 3 LA CONTRACEPTION PROGESTATIVE Les progestatifs peuvent être utilisés seuls dans un but contraceptif. Le premier contraceptif oral administré à des femmes par PINCUS était d ailleurs un progestatif. Le choix d une contraception progestative est motivé par des raisons aussi diverses que la présence d une contre-indication aux estrogènes, la recherche d un effet retard ou encore le traitement d une pathologie gynécologique requérant un progestatif. Quelle que soit la voie d administration, la contraception est assurée par les effets du progestatif sur la glaire cervicale, la muqueuse utérine et accessoirement sur les trompes (réduction de la mobilité tubaire empêchant la migration de l ovule). Dans certains cas, si la dose du progestatif est suffisante, l efficacité contraceptive est renforcée par l inhibition de la fonction gonadotrope aboutissant à la suppression de l ovulation. L effet endométrial est primordial, car s opposant à l effet prolifératif de l estradiol endogène, les progestatifs créant un endomètre hypotrophique impropre à une éventuelle nidation. La contrepartie de cette action est la modification fréquente de la chronologie des saignements génitaux. La contraception progestative par voie orale Les progestatifs microdosés La contraception par micropilule consiste à ingérer quotidiennement et en continu une faible dose d un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone. L efficacité contraceptive est assurée par les seuls effets périphériques. L inhibition gonadotrope est inconstante et partielle. En effet, même lorsque le pic ovulatoire est supprimé, ce qui s observe dans 15 à 20 % des cas, la sécrétion basale des gonadotrophines persiste, permettant la croissance folliculaire, d où une tendance à l hyperestrogénie et parfois à terme au développement de kystes ovariens. La micropilule est prescrite en cas de contre-indication à l EE, chez les femmes hypertendues, diabétiques, hyperlipidémiques, ayant des antécédents thromboemboliques ou qui fument beaucoup. Elle est également indiquée dans la période du post-partum, notamment chez les femmes qui allaitent. L efficacité contraceptive est inférieure à celle de la pilule estroprogestative et, en cas d échec, le risque de grossesse extra-utérine est accru. Les progestatifs normodosés La contraception par des progestatifs de synthèse prescrits de façon discontinue aux posologies habituellement employées en gynécologie est une spécialité presque exclusivement française. Elle met à profit, outre les effets périphériques sur le mucus cervical et l endomètre, l inhibition de l ovulation par le progestatif administré en séquences de 20 jours séparés d une semaine. Cette contraception est indiquée en cas de contre-indication aux estrogènes ou chez les femmes ayant une affection gynécologique requérant un traitement progestatif.

5 5 La contraception progestative par voie parentérale Deux progestatifs peuvent être administrés seuls par voie parentérale pour assurer une couverture contraceptive prolongée : - l acétate de médroxyprogestérone, en suspension huileuse injectée par voie intramusculaire à raison de 150 mg (DEPOPROVERA ) tous les trois mois ; - l étonogestrel, métabolite actif du désogestrel, contenu à raison de 68 mg dans un implant de 4 cm de long et 2 mm de diamètre (IMPLANON ) destiné à être insérer sous la peau du bras à l aide d un applicateur et dont la durée d action est de 3 ans. L efficacité contraceptive des progestatifs ainsi administrés repose à la fois sur l inhibition de l ovulation et les effets périphériques. Ils conviennent aux femmes qui ne peuvent s astreindre à des prises orales quotidiennes, qui ne désirent plus d enfants et ont une contre-indication au stérilet. Leur efficacité contraceptive est satisfaisante mais ils ont l inconvénient d entraîner dans 50 % des cas des saignements génitaux irréguliers parfois prolongés. Ils sont plus fréquents en début de traitement, se raréfient avec le temps et font place à une aménorrhée chez 20 % des femmes. On peut rapprocher de ces contraceptifs le stérilet au lévonorgestrel (MIRENA ). Mis en place dans la cavité utérine, il délivre le progestatif au contact même de l endomètre. La contraception est assurée par le dispositif utérin et renforcé par l action du progestatif sur la glaire et la muqueuse utérine. Chez quelques femmes l ovulation est inhibée en raison du passage systémique du lévonorgestrel. Le stérilet au lévonorgestrel a l avantage de diminuer l importance des saignements menstruels chez les femmes et convient à celles ayant des métrorragies. 4 LA CONTRACEPTION DU LENDEMAIN Il s agit d une contraception d urgence destinée à éviter une grossesse après un rapport non protégé. C est une méthode d exception beaucoup moins efficace que les autres méthodes. Deux spécialités sont disponibles : - un progestatif : le lévonorgestrel administré à raison de deux comprimés à 75 µg (NORLEVO ) à 12 heures d intervalle ; la première prise doit avoir lieu le plus tôt après le rapport sexuel non protégé, pas au-delà de 72 heures ; - un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone, ayant une activité antiprogestative : l ulipristal, qui s administre à raison d un comprimé à 30 mg (ELLAONE ) le plus tôt possible, et au plus tard 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé. La contraception post-coïtale agit en inhibant ou en retardant l ovulation mais aussi en empêchant la nidation en cas de fécondation. Les effets les plus fréquents sont les nausées avec ou sans vomissements et la survenue de saignements génitaux par perturbation du cycle menstruel.

6 6 II - DEVELOPPEMENT CLINIQUE D UNE PILULE ESTROPROGESTATIVE 1 CADRE REGLEMENTAIRE Le développement d une association estroprogestative à visée contraceptive destinée à être utilisée sur le long terme (c est à dire hors contraception d urgence) fait l objet de recommandations éditées par l Agence Européenne du Médicament (Note for guidance on clinical investigation of steroid contraceptives in women, EMEA/CHMP/EWP/519/98). 2 - PREREQUIS PHARMACOLOGIQUES Ils ont pour but de préciser le profil hormonal de l association : les études in vitro destinées à préciser les effets des constituants sur les récepteurs estrogénique, progestatif, androgénique, minéralo- et glucocorticoïde doivent être complétées par un essai in vivo destiné à évaluer le climat hormonal de l association, en testant par exemple les modifications de la SHBG, hormone vectrice des stéroïdes sexuels et dont le taux est augmenté par les estrogènes et diminué par les androgènes ; les effets pharmacologiques sur les tissus cibles, à savoir - l hypophyse gonadotrope : modification des gonadotrophines au cours du cycle (suppression du pic ovulatoire médiocyclique) ; - l ovaire : sécrétion endogène de l estradiol et de la progestérone et suivi du développement folliculaire par échographie ; - le col cervical : effet sur la sécrétion du mucus cervical ; - l endomètre. les effets collatéraux sur les autres fonctions endocriniennes (thyroïde, surrénale), sur les métabolismes (glucides, lipides) et sur les facteurs de la coagulation, qui permettent de prévoir la tolérance ; le profil pharmacocinétique des deux composantes hormonales et les interactions médicamenteuses (effets des inducteurs et des inhibiteurs enzymatiques). 3 - EVALUATION CLINIQUE PROPREMENT DITE L efficacité Toute nouvelle association contraceptive, définie par l utilisation d un nouveau stéroïde, d une dose inférieure d un ou des deux composants hormonaux ou d une nouvelle forme galénique, doit faire la preuve de son efficacité par la détermination du nombre de grossesses apparues chez des femmes en nombre suffisant, exposées pendant une durée suffisante.

7 7 L acceptabilité Il est indispensable d étudier comment la nouvelle association contraceptive permet de contrôler les cycles artificiels en vérifiant les caractéristiques des hémorragies de privation et la fréquence des saignements intermenstruels (spotting, métrorragies). La tolérance Comme pour tout produit nouveau, une association contraceptive doit faire la preuve de son innocuité biologique (effets sur l équilibre glycémique, les lipides, les facteurs de la coagulation...) et clinique (fréquence des effets indésirables collectés, évolution du poids et de la pression artérielle...). Toutes les grossesses survenues au cours des essais devront être suivies jusqu à leur terme pour vérifier l état de la mère et de l enfant. Les effets indésirables rares, tels que cancers, accidents thromboemboliques ou cardiovasculaires seront étudiés en fonction des facteurs de risques. Leur incidence sera précisée grâce au recueil et à l analyse des données de pharmacovigilance après commercialisation du contraceptif. Toute nouvelle association hormonale devra faire l objet d une étude comparant ses effets sur certains paramètres prédictifs des accidents thromboemboliques (SHBG, facteurs de la coagulation) avec ceux d une pilule déjà sur le marché. La réversibilité Elle ne pose pas de problème avec les stéroïdes hormonaux mais il est souhaitable dans les essais de pharmacologie de s assurer que les cycles redeviennent ovulatoires dès l arrêt du contraceptif. III - SPECIFICITE DES ESSAIS CLINIQUES EVALUANT LES CONTRACEPTIFS ORAUX Il s agit d essais de type pragmatique dont la méthodologie est particulière, différente des essais cliniques de type explicatif. 1 - LES CRITERES DE SELECTION Ils ne doivent pas être trop restrictifs de façon à ce que l échantillon étudié ne s écarte pas de la population tout venant, à laquelle le contraceptif est destiné. On devra néanmoins prendre en compte de façon rétrospective les caractéristiques de la population, à savoir : - l âge : les femmes doivent être en âge de procréer, mais il faudra tenir compte de la diminution de la fécondité avec l âge ; - la race : toutes les ethnies destinées à prendre le contraceptif testé doivent être représentées dans les essais cliniques ; - le poids, en sachant que l obésité peut diminuer l efficacité d un contraceptif faiblement dosé ; du degré de motivation de la femme dépendant de plusieurs facteurs tels que la stabilité du couple, la parité, le niveau socio-culturel, le désir d éviter ou seulement de retarder une grossesse ;

8 - de l exposition au risque de grossesse : fréquence des relations sexuelles, utilisation concomitante du préservatif pour la prévention des MST... - de l habitus (tabagisme, consommation d alcool) et des médications associées qui peuvent influencer l efficacité et la tolérance NOMBRE DE SUJETS ET DUREE D EXPOSITION L évaluation d un nouveau contraceptif nécessite un grand nombre de femmes, exposées durant une période suffisamment longue. En matière de contraception, on raisonne en cycles. Les directives européennes indiquent que l efficacité doit être étudiée sur au moins cycles, que la durée d exposition ne doit pas être inférieure à 6 mois et qu au moins 400 femmes doivent avoir été traitées pendant un an (soit 13 cycles de 28 jours). En pratique, il faut inclure au moins 1500 à 2000 femmes, fixer une période minimale d un an d exposition et suivre au-delà les femmes qui souhaitent poursuivre la contraception, afin de disposer de données d efficacité et de tolérance au-delà d un an. Ces impératifs nécessitent de conduire un essai multicentrique international. 3 - PLAN EXPERIMENTAL Pour l évaluation de l efficacité d un contraceptif oral, les essais comparatifs ne sont pas obligatoires, à condition que le nombre de sujets inclus dans les essais soit suffisant et validépar un approche statistique à priori. Pour l évaluation de l acceptabilité et de la tolérance, il est souhaitable de disposer d essais comparatifs contre un contraceptif déjà commercialisé. Pour concilier ces deux impératifs on réalise dans certains centres des essais comparatifs centrés sur la tolérance sur un nombre relativement faible de sujets, les données d efficacité étant colligées avec celles des essais ouverts de plus grande envergure ayant pour objectif principal l évaluation de l efficacité contraceptive. La réglementation européenne demande de tester les effets d un nouveau contraceptif sur les facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse comparativement à une pilule à 30 µg d EE et contenant du lévonorgestrel ou du désogestrel. 4 - EVALUATION DE L EFFICACITE Elle peut être évaluée par deux méthodes : Le calcul de l indice de Pearl (IP) Il consiste à calculer le taux d échecs (ou de grossesses) pour 100 années femmes (1 année femme = 13 cycles) à l aide de la formule :

9 9 IP = nombre de grossesses non désirées X 1300 nombre total de cycles exposés Pour comparer les différentes méthodes, c est l IP global qui importe. Il prend en compte : 1) toutes les grossesses durant la période d exposition, qu elles résultent d une défaillance de la méthode ou de sa mauvaise utilisation (oubli de pilule par exemple) ; 2) uniquement les cycles exposés au risque de grossesse, déduction faite des cycles sans rapports ou protégés par une contraception locale (préservatif utilisé dans la prévention du SIDA). La méthode actuarielle Fondée sur le principe de l établissement des courbes de survie, elle n a pas l inconvénient de l IP car elle prend en compte la durée d exposition de chaque sujet. Elle consiste à établir une table qui indique pour chaque mois : - le nombre de femmes traitées au début du mois ; - le nombre de femmes sorties de l étude dans le mois ; - le nombre de femmes poursuivant l essai à la fin du mois ; - le nombre de femmes exposées durant le mois ; - le nombre de grossesses non désirées au cours du mois. Il est recommandé de prendre en compte les grossesses survenues dans les 3 mois qui suivent les sorties prématurées des essais lorsque ces dernières ne sont pas motivées par un désir de grossesse. L efficacité d une méthode contraceptive est une évaluation globale qui prend en compte à la fois les échecs liés au contraceptif (method failure) et ceux consécutifs à sa mauvaise utilisation et notamment aux oublis de la pilule (use failure). Pour séparer ces deux critères il faut un contrôle précis de l observance. L évaluation de l efficacité exige des essais avec un faible nombre de femmes perdues de vue.

10 10 IV - BIBLIOGRAPHIE POTTER R.G. Application of life table techniques to measurement of contraceptive effectiveness. Demography, 1966, 3 : SCHIRM A.L., TRUSSEL J., MENKEN J., GRADY W.R. Echec des méthodes contraceptives aux USA. Rôle des facteurs sociaux, économiques et démographiques. Contracept Fertil Sex, 1983, 11 : STEINER M., DOMINIK R., TRUSSELL J., HERTZ-PICCIOTTO I. Measuring contraceptive effectiveness : a conceptual framework. Obstet Gynecol 1996, 88 : TIETZE C., LEWIT S. Statistical evaluation of contraceptive methods. Clin Obstet Gynecol, 1974, 17 : TRUSSELL J., HATCHERR.A., CATES W., HANCE STEWART F., KOST K. A guide to interpreting contraceptive efficacy studies. Obstet Gynecol, 1990, 76 : GERLINGER C., ENDRIKAT J., VAN DER MEULEN E.A.; DIEBEN T.O.M., DUSTENBERG B. Recommendation for confidence interval and sample size calculation for the Pearl Index. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2003; 8 : COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) Guideline on clinical investigation of steroid contraceptives in women. EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev July 2005.