Physiopathologie de la Maladie d Alzheimer

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1 Physiopathologie de la Maladie d Alzheimer Dr J-P DAVID Service de gérontologie clinique, Hôpital E. Roux, LIMEIL BREVANNES DEMENCE: HISTORIQUE Pinel 1800, Esquirol( déviation morbide/abolition ) Bayle 1822 ( démence: maladie du cerveau ) Binswanger 1894 (leuco-encéphalopathie artérioscléreuse ) Klippel et Lhermitte 1905 ( démence artérioscléreuse/ démence sénile pure ) Alzheimer 1907, Fischer 1907 Tomlinson, Blessed, Roth 1970

2 Pinel libère les fous DEMENCE: HISTORIQUE Pinel 1800, Esquirol( déviation morbide/abolition ) Bayle 1822 ( démence: maladie du cerveau ) Binswanger 1894 (leuco-encéphalopathie artérioscléreuse ) Klippel et Lhermitte 1905 ( démence artérioscléreuse/ démence sénile pure ) Alzheimer 1907, Fischer 1907 Tomlinson, Blessed, Roth 1970

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4 DEMENCE: HISTORIQUE Pinel 1800, Esquirol( déviation morbide/abolition ) Bayle 1822 ( démence: maladie du cerveau ) Binswanger 1894 (leuco-encéphalopathie artérioscléreuse ) Klippel et Lhermitte 1905 ( démence artérioscléreuse/ démence sénile pure ) Alzheimer 1907, Fischer 1907 Tomlinson, Blessed, Roth 1970 Aloïs Alzheimer

5 HISTORIQUE Munich (1907) Kraepelin Alzheimer Femme de 51 ans Prague (1907) Pick Fischer Sujets âgés déments Maladie d Alzheimer (1910) Démence Type Alzheimer (1970) Causes de démence Causes physiques Causes morales Désordres menstruels 15 Amour contrarié 5 Temps critiques 35 Frayeurs 7 Suite de couches 8 Secousses politiques 8 Chutes sur la tête 3 Ambition trompée 3 Progrès de l âge 49 Misère 5 Fièvre ataxique 3 Chagrins domestiques 12 Suppression des hémorroïdes 2 Manie 18 Causes inconnues 14 Monomanie 15 Paralysie 5 Apoplexie 2 Syphilis, abus de mercure 3 Écarts de régime 6 Abus du vin 6 Masturbation 11 Total 235

6 Causes de démence selon Esquirol (1838) Causes physiques Causes morales Désordres menstruels 15 Amour contrarié 5 Temps critiques 35 Frayeurs 7 Suite de couches 8 Secousses politiques 8 Chutes sur la tête 3 Ambition trompée 3 Progrès de l âge 49 Misère 5 Fièvre ataxique 3 Chagrins domestiques 12 Suppression des hémorroïdes 2 Manie 18 Causes inconnues 14 Monomanie 15 Paralysie 5 Apoplexie 2 Syphilis, abus de mercure 3 Écarts de régime 6 Abus du vin 6 Masturbation 11 Total 235

7 Hypothèses physiopathologiques 2 SOURCES D INFORMATION: L analyse spatio-temporelle des lésions La découverte des mutations génétiques responsables des formes familiales autosomiques dominantes LA MALADIE D ALZHEIMER

8 DEFINITION Maladie neurodégénérative Progressive, irréversible Perte de la mémoire Perte des fonctions cognitives (aphasie, apraxie, agnosie) DEFINITION (suite) Atrophie cérébrale Dégénérescence neuro-fibrillaire Plaques séniles

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10 Les lésions cérébrales de la Maladie d Alzheimer Les plaques séniles La dégénérescence neurofibrillaire (DNF)

11 Plaque Sénile = plaque neuritique = plaque amyloïde entourée d une couronne de neurites en dégénérescence Principal constituant: le peptide Aß Domaine extra cellulaire Substance Amyloïde de la MA = polypeptide de 39 à 43 Acides Aminés = peptide amyloïde ß (A ß) = produit catabolique de l APP = dépots diffus (dépots pré-amyloïdes) = c ur des plaques amyloïdes

12 Maturation protéolytique de la molécule d APP membrane APP 770 extracellulaire intracellulaire H 2 N COOH Secrétases ß α γ ß-secrétase α-secrétase γ-secrétase ßA4-CT γ-secrétase P3-CT APPs -ß ßA4 CT Voie ß-secrétase APPs -α Voie α-secrétase P3 CT Dégénérescence neurofibrillaire (DNF) = accumulation intraneuronale de fibrilles = paires hélicoïdales de filaments (PHF) composée de protéines Tau anormales ne pouvant plus assurer leur rôle physiologique de stabilisation des microtubules

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14 = processus dégénératif DNF = installation progressive dans les aires cérébrales = installation séquentielle et hiérarchisée

15 Atrophie HIP

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21 DNF = processus lié à l âge = processus lié à la région hippocampique = processus non spécifique

22 Stages S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9a, b,c S10 Progression biochimique de la DNF lors du vieillissement et de la MA A ,10, C.entorhinal Hippocampe C.temporal antérieur C.temporal inférieur C. temporal moyen C.frontal ant, temporal sup, pariétal inf Aire de Broca Cortex primaire Totalité des aires cérébrales S6 DNF et Clinique Phase clinique de démence = atteinte des aires associatives polymodales Phase «pré-clinique»: le concept de Mild Cognitive Impairment = atteinte de la région hippocampique?m.a. débutante?

23 Modèle anatomo-clinique Bonne corrélation DNF-clinique pas de corrélation plaque sénile-clinique Perte neuronale Difficile à quantifier notion remise en cause n explique pas le syndrome démentiel perte synaptique et arborisation dendritique

24 Systèmes neurotransmetteurs 1 Système cholinergique: - précocement atteint - baisse de la choline acétyl transférase - acetyl choline estérase, enzyme de dégradation de l acétyl choline dans la fente synaptique est en relation avec l APP Systèmes neurotransmetteurs 2 Somatostatine Dopamine Noradrénaline Sérotonine

25 Données génétiques Dysfonctionnement des protéines: Amyloïd Protein Precursor (APP), Préséniline 1 (PS1), Préséniline 2 (PS2) Les formes familiales autosomiques dominantes sont liées à des mutations sur les gènes codant pour ces protéines Conséquences des mutations Augmentation de la production du peptide Aß

26 Quic k Tim e et un déc om pres s eur Graphique s ont requis pour v is ionner c ette im age. La Maladie d Alzheimer Dépôts amyloïdes Dégénérescence Neurofibrillaire Pathologie APP? Pathologie Tau Amyloid cascade hypothesis Pathologie APP Dépôts amyloïdes Oligomers Aβ-42 DISTRIBUTION SPATIOTEMPORALE APP, PS1,PS2 mutations (0.3 %) Pathologie Tau Neurotoxicité balance kinases/phosphatases Démence

27 La théorie amyloïde Principal composant des plaques séniles Neurotoxique: -direct: lésion de la membrane cellulaire -indirect: augmentation des radicaux libres Hypothèse étio-pathogénique DNF et mort neuronale secondaire à la toxicité du peptide Aß toxicité du peptide des plaques séniles remise en cause: - Aß intra cellulaire lors de sa production? - forme fibrillaire extra cellulaire non agrégée?

28 Hypothèse étio-pathogénique 2 DNF secondaire à une altération des fonctions physiologique de l APP la production d Aß ne serait que la conséquence de ce dysfonctionnement sans rôle causale Stages S0 S1 S2 S2 S4 S5 Stades infracliniques de la MA PHF-τ: Ent+Hippocampus Temporal ctx Cing. Par. Frontal ctx Occ. ctx A β 42 (µg/g) Aβ 40 (µg/g) Braak Stg S,cases A35 Ent CA1Amg NbM A38 A20 A21 A22 A23 A39 A10 A44 A4 A18 A17 Tp Fr Pa Oc Tp Fr Pa Oc NFT S0, S1, I I II S2, trace III III II S3, 1 tracetrace trace I I 3 0,5 0, ,5 0, I I 7 trace I I II II III II III 14 4,8 1, II II III III III III III S4, III 2 0,2 0,2 0,1 0, III , III III III III III III III , III III S5, trace III III 3 0,2 0,5 0,1 trace ,2 0, ## I III , III , III III III III IV III III III Pathologie tau sans Pathologie APP La pathologie APP n est pas un prérequis à l extension de la pathologie tau

29 La pathologie APP alimente l extension corticale de la pathologie tau Pathologie APP Dépots Oligomers N-truncated Aβ-42??? Pathologie Tau APP metabolism dysfunction (γ-secretase?) Loss of APP-CTFs? Démence Dynamic cortical brain spreading Théorie intégrée de la cascade pathologique conduisant à la Maladie d Alzheimer

30 Revue du rôle des différents facteurs et cofacteurs de la Maladie d Alzheimer Facteurs génétiques Les formes familiales représentent 0,3% des cas la neuro-pathologie et la clinique de ces cas est identique aux formes sporadiques. Les mutations pathologiques: rôle des gènes APP, PS1, PS2

31 Facteurs de risques génétiques L apolipoprotéine E existe sous trois isoformes produit génique des allèles 2, 3, 4. L allèle 4 est rencontré plus fréquemment chez les patients Alzheimer favorise l agrégation et les dépôts d amyloïde Lésions amyloïdes dysfonctionnement de l APP (rôle trophique) neurotoxicité du peptide Aß altération de la membrane cytoplasmique générant la production de radicaux libres toxicité du fragment C ter de l APP

32 Le «fardeau amyloïde» Localisation diffuse des plaques amyloïdes dans l ensembles du cortex la DNF affecte des régions cérébrales bien précises = réalité plus complexe qu une neurotoxicité directe sur les neurones environnants Dégénérescence neurofibrillaire Non spécifique: autres pathologies, vieillissement toujours associée aux troubles cognitifs quand elle atteint les aires associatives: phénomènes de compensation, effet de seuil

33 Cheminement de la DNF La DNF touche séquentiellement les différentes régions du cerveau selon un ordre précis, invariable, prédictible. Quid de l hétérogénéité de la Maladie d Alzheimer? Phénomènes inflammatoires Présence de protéines du complément Augmentation de la COX 2 Prévention par les anti-inflammatoires Boucle autotoxique Cible pharmacologique

34 Stress oxydatif Niveau d éducation Autres cofacteurs variabilité de chaque facteur pour chaque individu Microhétérogénéité de la MA Schéma général La MA est une pathologie du carrefour métabolique APP Accélère l atteinte de la région hippocampique Touche d autres populations de neurones connectés

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37 Plaidoyer pour la recherche Il reste beaucoup de chemin à parcourir La ou les causes restent inconnues Le développement d un nouveau médicament dure 10 à 15 ans avant sa mise sur le marché. Les principales connaissances sur la maladie proviennent de l étude du tissu cérébral humain Les grandes études épidémiologiques, très coûteuses, n apporterons pas la solution.

38 Les prélèvements médico-scientifiques sont nécessaires en pathologie cérébrale Diagnostic de certitude: information de la famille analyse des facteurs de risques et prévention souci de transparence et de qualité des soins Permettent de progresser dans la qualité du diagnostic clinique: actuellement 20% d erreurs Permettent de valider de nouveaux traitements La France est aujourd hui exclue de cette recherche -Loi du 20 Décembre 1988 modifiée dite «loi Huriet» -Disparition de l autopsie systématique

39 La perte neuronale La perte synaptique LES RAISONS D ESPERER La prolifération neuronale Irréversible?

40 Rôle des présénilines secrétase ou activateur apoptose Kraeplin

41 Pinel