La stéatose hépatique le point de vue de l hépatologue. M Bourlière Marseille 11 Avril 2006

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1 La stéatose hépatique le point de vue de l hépatologue M Bourlière Marseille 11 Avril 2006

2 Historique ( NASH ) Ludwig et coll 1980 : NASH 20 patients : 60 % femme 90% obèse 25% hyperlipoprotidémie 25% diabète type II 85% hépatomégalie 90% élévation ASAT / ALAT Stéatose macrovésiculaire et Inflammation lobulaire : 100% 70% corps de Mallory 70% fibrose 15% cirrhose Ludwig J et al. Mayo Clin Proc 1980; 55:

3 Stéatose hépatique (NAFLD) NAFLD : Stéatose hépatique Syndrome métabolique Stéatohépatite non alcoolique (NASH) Cirrhose

4 Adiposité viscérale HTA Hyperglycémie Dyslipidémie

5 L iceberg mortel Obésité viscérale HTA Hyperglycémie Dyslipidémie Cytokines Plaquettes Syndrome inflammatoire Endothélium Coagulation Syndrome métabolique

6 L insulinoresistance Définition de l insulinoresistance: baisse de la réponse cellulaire ou tissulaire à l insuline en présence d une concentration normale d insuline. Mesure de l insulinoresistance:méthode du glucose clamp(clamp euglycemiquehyperinsulinemique) ou méthode HOMA

7 Physiopathologie de la NASH théorie des 2 chocs Insulino résitance Hyperglycémie hyperinsulinémie Augmentation Acides gras libres βoxydation Activation CYP2E1 Stéato-hépatite Augmentation du stress oxydatif

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9 Epidémiologie Stéatose : première cause anomalie bilan hépatique 2,8 à 24% de la population générale, 2 à 3% NASH Homme = Femme Age de survenue : tout âge, ans, 50 ans Groupe ethnique : hispaniques > noirs > blancs Facteurs génétiques :? Ruhl CE et al. Clin Liver Dis 2004; 8:

10 Facteurs de risque Obésité : 40 à 100% Diabète type II : 20 à 75% NASH Intolérance au glucose : très fréquente Hyperlipidémie : Triglycéride ou choléstérol 20 à 80% Ruhl CE et al. Clin Liver Dis 2004; 8:

11 L obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota Analyse des données issues des patients vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 : patients avec une NASH Évolution de la prévalence de l obésité Évolution de la prévalence de la stéatose Femmes Hommes Femmes Hommes Nombre de cas Nombre de cas P.C. de Groen et al. AASLD 2005: abstract 1088 actualisé

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13 Syndrome métabolique chez des sujets VIH+ vs VIH- (cohorte MACS) Évaluation 2 fois/an (de 1999 à 2004) de 645 hommes VIH+ et 398 hommes VIH- Prévalence du syndrome métabolique supérieure à chaque visite chez VIH+ (20 à 33 %) que chez VIH- (19 à 27 %), RR = 1,43, p = 0,02 Comparaison VIH+ vs VIH- RR IC 95 % p Syndrome métabolique 1,5 1,14-1,98 0,004 TAs > 130 mm Hg ou TAd > 85 mm Hg 1,04 0,84-1,29 NS Tour de taille > 102 cm 0,38 0,28-0,53 < 0,001 Glycémie > 1 g/l 1,81 1,38-2,38 < 0,001 Triglycérides > 1,5 g/l 2,81 2,25-3,52 < 0,001 HDL-cholestérol < 0,4 g/l 3,15 2,53-3,92 < 0,001 Syndrome métabolique (analyse multivariée) associé à taux CD4 bas âge plus avancé traitement par HAART (quelle que soit la classe d ARV) Effet protecteur de la consommation d alcool Effet protecteur de INNTI sur baisse HDL-C, RTV associé à hyperglycémie Hypertriglycéridémie observée avec toutes les classes d ARV Palella F, CROI 2006; abs. 747

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15 Effets métaboliques des IPs - Synthèse Ritonavir pleine dose Lipides CT / TG Résistance insuline Lopinavir/r CT / TG Indinavir CT / TG Nelfinavir LDL-C / TG, HDL-C Pas d impact Fosamprenavir CT / TG Pas d impact Tipranavir/r CT / TG? Saquinavir Pas de modification Pas d impact Atazanavir Pas de modification Pas d impact D'après Carr A., CROI 2006, Abs. 117

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17 Lipodystrophie et troubles métaboliques : 142 prédisposition génétique? Un immense champ d investigation! Des études diverses et (souvent) contradictoires Gène Résistine Polymorphisme associé à la survenue de troubles métaboliques sous HAART (1) Gène MDR1 3435C > T Génotype TT associé à un moindre risque de lipohypertrophie tronculaire et à risque majoré d augmentation du cholestérol non-hdl (2) Gène FAS-670A > G Génotype AG protège de la lipoatrophie (3) Gène APOC3-455T > C Génotype CT augmente le risque de lipoatrophie (2) Association de polymorphismes de plusieurs gènes (APOE/APOC3/APOA5/CETP/ABCA1) influence l hypertriglycéridémie observée sous RTV (4) (1) Ranade K, CROI 2006, Abs. 763; (2) De Luca A, CROI 2006, Abs. 766; (3)Cossarizza A, CROI 2006, Abs. 767: (4) Arnedo M, CROI 2006, Abs. 764

18 VHB Consommation d alcool VHC Fibrose-->Cirrhose STÉATOSE Facteurs génétiques VIH (?) Dyslipidémie - hypertriglycéridémie - hypercholestérolémie Antirétroviraux -IP -INTR - INNTR (?) Lipodystrophie Diabète insulinorésistant

19 Histoire naturelle NASH 20% en 10 ans 30 40% NASH Cirrhose Décès Facteurs de risque de progression : obésité, diabète type II, Âge > 50 ans, HTA, IHC CHC Récidive post TH ASAT/ALAT>1, Triglycérides, surcharge ferrique, inflammation Score BAAT ( BMI 28, âge 50 ans, ALAT 2N, TG 1,7mmol/l) BAAT score 0 ou 1 VPN F>2 100% BAAT score 4 VPP F>2 100% McCullough AJ. Clin Liver Dis 2004; 8: Ioannou GN et al. Gatsroenterology 2003; 125: El-Serag H et al. Gastroenterology 2004; 126: Ratziu V et al. Gastroenterology 2000; 118:

20 Suivi longitudinal de la stéatose pure Comparaison des stéatoses alcoolique et non- alcoolique (1) Analyse rétrospective d une cohorte de 547 patients chez qui a été retrouvée à la PBH une stéatose sans inflammation et sans fibrose ( ) Probabilité de développer une cirrhose pendant le suivi % % 1,2 % Pourcentage de cirrhose Stéatose alcoolique Stéatose non alcoolique Probabilité de survie 1,0 0,5 Survie en fonction du sexe et du type de stéatose Femme, stéatose alcoolique Homme, stéatose alcoolique Femme, non alcoolique Homme, non alcoolique Âge du décès S Dam-Larsen et al. AASLD 20005, abstract 1051 actualisé

21 Suivi longitudinal de la stéatose pure Comparaison des stéatoses alcoolique et non- alcoolique (2) 1 Variables prédictives indépendantes de la survie chez les stéatoses non alcooliques Variable OR (IC 95 ) p Femme versus Sexe 0,143 [0,542-2,411] NS homme IMC kg/m² 0,996 [0,928-1,010] NS Albumine pour 100 Umol/l 0,456 [0,285-0,730] < 0,001 ASAT UI/l 1,006 [0,999-1,013] NS Stéatose Fibrose > 66 % % < 33 % Fibrose versus non fibrose 1,149 [0,510-2,590] 0,546 [0,670-1,320] 1 1,616 [0,699-3,736] NS NS Variables prédictives indépendantes de la survie chez les stéatoses alcooliques Variable OR (IC 95 ) p Femme versus Sexe 0,974 [0,689-1,316] NS homme Albumine pour 100 µmol/l 0,689 [0,572-0,831] < 0,001 ASAT UI/l 1,000 [0,997-1,003] NS Stéatose Fibrose > 66 % % < 33 % Fibrose versus non fibrose 1,798 [1,133-2,853] 0,940 [0,670-1,320] 1 0,991 [0,682-1,439] 0,038 NS Cette étude longitudinale confirme que la stéatose alcoolique a une évolution plus sévère. L intensité de la stéatose n influence la survie que chez les alcooliques S. Dam-Larsen et al. AASLD 2005, abstract 1051 actualisé

22 La stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiques Étude de cohorte de 337 patients diabétique Caractéristiques cliniques des patients Variables prédictives indépendantes de la mortalité chez les diabétiques % * * * p < 0,05 * * Variable RR IC 95 p Âge ans 2,49 0,95-6,55 0,06 Âge 60-70* ans 8,11 3,40-19,33 < 0,0001 Âge > 70 ans 17,78 7,39-42,79 < 0, Âge (ans) Femmes (%) IMC (kg/m²) Obèses (%) Sexe masculin 1,28 0,84-1,92 0,2 Stéatose 1,63 1,04-2,56 0,03 Diabète + stéatose Diabète sans stéatose * pour le groupe de référence : âge > 50 ans La stéatose est un facteur prédictif indépendant de mortalité chez les diabétiques. L. Adams et al. AASLD 2005: abstract 1061 actualisé

23 L obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH Femmes Hommes Nombre de cas Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux États-unis et qu elle est responsable d une augmentation très importante du nombre de CHC P.C. de Groen et al. AASLD 2005: abstract 1088 actualisé

24 Stéatose hépatique non alcoolique Un facteur de risque précoce d athérosclérose Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans) décédés de causes non médicales (accidents, homicides, suicides) dans le comté de San Diego de 1993 à 2003 Analyse de l histologie hépatique et recherche d athérosclérose (aorte et coronaire) Athérosclérose 25 Pourcentage Foie normal Stéatose 0 Minime Modérée Sévère La stéatose hépatique est un facteur de risque précoce d athérosclérose et indépendant de l obésité J.B. Schwimmer et al. AASLD 2005, abstract 1053 actualisé

25 Clinique Asymptomatique : % douleur hypochondre droit, asthénie Hépatomégalie : 75% splénomégalie, angiomes stellaires, érythrose palmaire Cytolyse: ASAT/ALAT < 1 (65-90%) Augmentation PAL 35%, Hyperferritinémie : 50% McCullough AJ. Clin Liver Dis 2004; 8: Reid AE. AASLD post graduate 2004

26 Diagnostic biologique stéatose Poynard T et al. Comp Hepatol 2005

27 Steatotest Stéatotest : Fibrotest ( bili T, Alpha 2 macroglobuline, Haptoglobine, Apolipoprotéine A1, GGT) + IMC, Triglycérides, Cholestérol, glycémie Age et sexe Poynard T et al. Comp Hepatol 2005

28 FibroTest: marqueur de fibrose universel? Dans les maladies chroniques du foie (n=2,706) Maladie VHB VHC VHC-VIH NASH Alcool Fibrotest 0.50 Myers et al 2003 Poynard et al 2004 Myers et al Ratziu et al 2004 Naveau et al Stade Fibrose Reproductibilité inter labo Suivi longitudinal patients

29 Imagerie Echographie abdominale / Scanner : bonne valeur pour une stéatose > 33% Echographie Scanner Sensibilité 100% 93% VPP 62% 76% L IRM : peut être un espoir!! Saadeh S et al. Gastroenterology 2002; 123:

30 Les pièges.. La stéatose «habituelle» c est à dire HOMOGENE Peut masquer des lésions hyperéchogènes, rendre l examen extrèmement difficile à interpréter.

31 La stéatose diffuse hétérogène Le foie est globalement brillant mais une zone délimitée est visible : les limites sont en «carte de géographie» irrégulières, les vaisseaux sont respectés.

32 La stéatose diffuse hétérogène Le scanner apporte le diagnostic même si l aspect peut être inquiétant!

33 Attention aux Pièges!! Foie stéatosique avec des métastases d une tumeur du colon!!

34 Le vrai piège : l hépatocarcinome Il peut survenir sur une authentique stéatose suivie : Alcool, Virus C ou NASH au stade de cirrhose! Les contours sont mieux délimités, les vaisseaux sont repoussés ou thrombosés!

35 Le scanner avec injection corrige le diagnostic

36 Histologie NASH Stéatose macrovésiculaire diffuse ou centrolobulaire Infiltrat inflammatoire lobulaire : lympho, polynucléaires Nécrose hépatocytaire avec ballonisation Fibrose périportale périsinusoïdale (37 84%) modérée ou sévère (15 à 50%) Cirrhose ( 7 à 16%) Corps de Mallory Lipogranulomes Surcharge ferrique (15 65%)

37 Eliminer les autres causes de stéatose ou de stéato hépatite Nutrition parentérale, dénutrition importante, amaigrissement rapide, diverticule jéjunal Hépatite C ( génotype 3) Chirurgie : gastropléxie, bypass jéjuno-iléal, résection importante grèle Maladie de Wilson, Abétalipoprotéinémie, tyrosinémie, hypobétalipoprotéinémie Médicaments: corticoïdes, cordarone, œstrogène, tamoxifène, DHEA, HAART, INH, Exposition aux produits pétrochimiques

38 Déductions thérapeutiques Actions sur l insulinoresistance: - hygiène de vie : diététique et activité physique. - traitements pharmacologiques: - thiazolidinediones, metformine Actions sur le stress oxydatif: vitaminee, betaine Actions cellulaires : acide ursodeoxycholique Actions sur la glycémie et la dyslipidemie (fibrates et statines) Actions sur la surcharge en fer Actions sur la lipodystrophie (VIH )

39 Traitements obésité Type auteurs Nb Type étude ALAT Perte de poids ASAT Histo Durée Ueno EO stéatose 90 jours Anderson EO stéatose 4-23 mois Palmar Eretro NA mois Rozental EO stéatose fibrose Lucyckx CC stéatose inflammation 1-4 sem 27 mois Orlistat (xenical ) Harrison CC stéatose fibrose Harrison EO stéatose fibrose Zelber-Sagi ERC stéatose fibrose 6-9 mois 6 mois 6 mois

40 Traitements diabète Type auteurs Nb Type étude ALAT Sensibilité Histo Durée ASAT insuline Thiazolidinediones / Glitazones (actos, avandia ) Caldwell EO NA inflammation 3-6 mois Shadid EO NA 4-5 mois Acosta CC stéatose inflammation Sanyal ERC NA NA stéatose inflammation Promrat EO stéatose inflammation Neuschwander EO stéatose fibrose 2-12 mois 6 mois 48 sem 48sem Metformine (glucophage ) Nair EO NA 3-6 mois Marchesini EO NA 4 mois Nair E0 NA 12 mois Nateglinide Morita EO NA 20sem

41 Traitements hyperlipidémie Type auteurs Nb Type étude ALAT Sensibilité Histo Durée ASAT insuline Gemfibrozile ( lipur ) Basaranoglu EOR NA NA 1 mois Clofibrate (lipanor ) Laurin EO NA 12 mois Atorvastine (Tahor ) Horlander EO NA stéatose fibrose inflammation 21 mois

42 Traitements anti oxydants Type auteurs Nb Type étude ALAT Sensibilité Histo Durée ASAT insuline Tocophérole ( Vit E ) Lavine EO NA NA 4-10 mois Hasegawa EO NA 12 mois Tocophérole + Vit C Harrison ERC NA fibrose 6 mois Bétaine Abdelmalek EO NA NA 12 mois Phlébotomie Desai EO NA NA Déficit fer Nitecki EO NA stéatose fibrose Déficit fer Desai EO NA NA Déficit fer N acétyl cystéine Gulbahar EO NA NA 6 mois

43 Traitements cytoprotecteurs Type auteurs Nb Type étude ALAT Sensibilité Histo Durée ASAT insuline Acide ursodésoxycholique (AUDC) Ceriani EOR NA NA 6 mois Laurin EO NA stéatose 12 mois Guma EOR NA NA 6 mois Lindor ERC NA stéatose Fibrose 2 ans

44 STEATOSE : Quelle stratégie? Différer le traitement VIH (?) Rechercher des facteurs de risque «traitables» : Alcool ++ Obésité? Les grandes carences Les co-infections : hépatite C, B Changer d IP pour favoriser les moins toxiques Eviter les trithérapies de NUC et l association d4t + ddi PK chez le cirrhotique Nouvelles approches spécifiques?

45 Conclusions La stéatose est extrêmement fréquente L insulino résistance joue un rôle majeur dans sa survenue Ses aspects échographiques sont multiples Le traitement est encore mal codifié et repose sans doute sur le traitement de plusieurs facteurs ( obésité, glucide, lipide, traitement anti oxydant, traitement de la lipodystrophie.)

46 Conclusions L évolution des stéatoses peut se faire vers la cirrhose et ses complications! Une transplantation hépatique peut être nécessaire!

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48 Pioglitazone pour la lipoatrophie : Essai LIPIOT (ANRS 113) Slama L., CROI 2006; Abs. 151LB Modification moyenne de graisse de cuisse au DEXA (ITT) kg 0,50 Ensemble des patients Pioglitazone Placebo 0,40 0,30 0,20 0,10 0,05 0,38 Différence = 0,33 kg (IC 95 % : 0,10-0,56) ; p = 0,051 kg 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 0,00 Patients sans d4t à J0 0,45 0, Semaine 0 48 Semaine 0,30 Différence = 0,10 kg (IC 95 % : -0,22-0,44) ; p= 0,4 Différence = 0,40 kg 0,20 (IC 95 % : 0,12-0,69) ; p= 0,013 0,17 0,50 0,40 0,10 0,00 kg Patients sous d4t à J0 0, Semaine

49 Pioglitazone pour la lipoatrophie : Essai LIPIOT (ANRS 113) 153 Evolution à S48 : Pioglitazone Placebo p Tour de cuisse (cm) +1,4 +0,2 0,017 Pli tricipital (mm) +0,9 +0,4 0,047 HDL-cholestérol (mmol/l) +0,085-0,082 0,005 Scanner (coupe L4) : pas de différence de modification entre groupes, ni sur graisse viscérale ni sur graisse sous-cutanée Pas de différence significative entre PIO et P dans les modifications à S48 de : Glycémie à jeun et à 2h, Insulinémie Triglycérides, Cholestérol total, LDL-Clolestérol Tolérance pioglitazone bonne : pas d EI imputable Avis des patients : pas d amélioration subjective Conclusion : Amélioration de la lipoatrophie après 48 semaines de traitement par pioglitazone, chez les patients ne recevant pas de d4t Amélioration du HDL- cholestérol Slama L., CROI 2006; Abs. 151LB

50 Amélioration de l hypertriglycéridémie par les huiles de poisson 67 patients avec TG > 5,31 g/l ou > 1,77 g/l + ratio Chol tot : HDL-Chol élevé Randomisation : huile de saumon (HS) 1 g x 3/j de J0 à S24 (groupe A, n = 26) ou de S12 à S24 (groupe B, n = 32) Sortie d étude = 9 (groupe A = 4, groupe B = 5) Baisse TG sous Omega-3, avec effet additif chez patients sous hypolipémiants Pas de modification significative des autres paramètres lipidiques EI rapportés par 17 patients (29 %), surtout des nausées d intensité mineure ou modérée 4,75 4,25 3,75 3,25 2,75 4,75 Moyenne TG (g/l) Groupe A (HS J0 à S12), n = 26 J0 S12 S24 Pas d hypolipidémiants Sous hypolipidémiants (n = 34) Groupe B (HS de S12 à S24), n = 32 Conclusion : traitement par huile de poisson riche en Omega-3 efficace pour réduire (modérément ) l hypertriglycéridémie chez les patients VIH+ 4,25 3,75 3,25 2,75 J0 S12 S24 Baril JG., CROI 2006, Abs. 756

51 Hypertriglycéridémie : huile de poisson + fénofibrate (ACTG5186) Etude randomisée prospective ouverte 100 patients avec TG 4 g/l et LDL 1,6 g/l Randomisation : huile de poisson Omega-3 (HP) 3 g x 2/j vs fenofibrate (F) 160 mg x 1/j A S8 : si TG > 2 g/l, association des deux ; si < 2 g/l, poursuite monothérapie Triglycérides (g/l) 6,67 3,62 6,94 3,38 J0 S8 J0 S8 HP F Triglycérides (g/l) 3,69 2,80 4,14 2,79 Résultats A S8 : TG < 2 g/l = 9 % avec HP vs 17 % avec F 75 patients mis à S8 sous HP + F A S18 : TG < 2 g/l = 23 % Tolérance digestive similaire HP et F Élévations lipase sous F S10 S18 S10 S18 F 0,86 F + HP 1,08 F 0,73 F + HP LDL-cholestérol (g/l) 1,10 J0 S8 J0 S8 HP F Gerber J, CROI 2006, Abs.146

52 Lipohypertrophie abdominale : échec des stratégies d intervention Patients VIH + avec lipohypertrophie abdominale Metformine vs rosiglitazone vs association (ACTG5082) (1) : étude randomisée en double aveugle (4 bras), double placebo, durée 16 semaines, 105 patients Evaluation : scanner Metformine vs placebo (2) : Etude randomisée, durée 24 semaines, 48 patients Evaluation : scanner (abdomen) + DEXA (périphérie) Testostérone gel 10g/j vs placebo (ACTG5079) (3) : étude randomisée en double aveugle, durée 24 semaines, puis phase ouverte testostérone 24 semaines chez tous les patients, n = 88. Critère d inclusion supplémentaire : taux testostérone bas Evaluation : scanner et DEXA Résultats Pas de diminution de la graisse viscérale abdominale avec metformine, metformine + rosiglitazone, testostérone Amélioration lipoatrophie périphérique avec rosiglitazone Aggravation lipoatrophie périphérique avec metformine ou testostérone LDL-C et HDL-C significatives, TG Chol non significatives avec rosiglitazone, modifications compensées par metformine (1) Mulligan K., CROI 2006, Abs.147 ; (2) Kohli R., CROI 2006, Abs. 148 ; (3) Shikuma C., CROI 2006, Abs. 149