Thrombopénie immune et grossesse : atteinte fœtale et néonatale

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1 Thrombopénie immune et grossesse : atteinte fœtale et néonatale C. KAPLAN-GOUET (Paris) Résumé Les thrombopénies fœtales et néonatales immunes résultent de la destruction des plaquettes par les anticorps maternels. L atteinte fœtale peut avoir lieu tôt pendant la grossesse. En cas de thrombopénie sévère, le risque majeur est la survenue d hémorragie intracrânienne à l origine de décès ou séquelles neurologiques. Le diagnostic étiologique est important pour la prise en charge du cas index et des grossesses futures. Les progrès accomplis dans le domaine du diagnostic biologique et du traitement sont notables. Mots clés : grossesse, thrombopénie, allo-immunisation, auto-immunité, fœtus, nouveau-né, IGIV Laboratoire d immunologie plaquettaire - INTS - 6 rue Alexandre Cabanel Paris Correspondance : ckaplan@ints.fr 35

2 KAPLAN-GOUET Déclaration publique d intérêt Je soussignée, Cécile Kaplan-Gouet, déclare ne pas avoir d intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. INTRODUCTION Les thrombopénies fœtales et néonatales immunes résultent de la destruction par le système macrophagique des plaquettes fœtales recouvertes d anticorps. Les anticorps maternels IgG (auto- ou alloanticorps) traversent la barrière placentaire dès 14 semaines de gestation, et la destruction plaquettaire peut survenir très tôt pendant la vie fœtale. La thrombopénie fœtale (définie par une numération plaquettaire inférieure à 150 giga/l) est d intensité variable. En cas de thrombopénie sévère (N < 50 giga/l) des complications hémorragiques sont à craindre, dont les plus graves sont les hémorragies intracrâniennes (HIC) à l origine de décès ou séquelles neurologiques. Le diagnostic de thrombopénie d origine immune est habituellement fait sur des éléments cliniques et sur l élimination des autres causes de thrombopénie, cependant il ne faut pas négliger l existence d association. Les investigations d immunologie plaquettaire permettront d effectuer la recherche des anticorps maternels et de mettre en évidence l éventuelle incompatibilité antigénique entre la mère et son enfant. Le diagnostic établi permet la prise en charge adaptée du fœtus ou du nouveau-né et des grossesses ultérieures. 36

3 THROMBOPÉNIE IMMUNE ET GROSSESSE : ATTEINTE FŒTALE ET NÉONATALE I. THROMBOPÉNIE FŒTALE ET NÉONATALE ET AUTO- IMMUNITÉ ANTIPLAQUETTAIRE MATERNELLE Au cours de la grossesse la numération plaquettaire baisse généralement d environ %, et 7 % des femmes sont thrombopéniques en fin de grossesse [1]. Cependant une thrombopénie apparaissant en cours de grossesse peut témoigner d une pathologie sous-jacente comportant des risques pour la mère et l enfant : pathologies obstétricales notamment telles que la toxémie gravidique et le HELLP syndrome [2], auto-immunité antiplaquettaire [3]. Si la thrombopénie gestationnelle sans retentissement sur le fœtus est souvent invoquée devant une thrombopénie modérée présente le plus souvent au 3 e trimestre, le purpura thrombopénique auto-immun (PTAI) chronique ne doit pas être ignoré. La distinction est souvent difficile. Le PTAI chez l adulte atteint préférentiellement les femmes jeunes en état de procréer. La mise en évidence d auto-anticorps antiplaquettaires est un élément précieux d orientation diagnostique [4]. Le risque maternel de la femme ayant un PTAI est faible, cependant il peut y avoir une exacerbation de l atteinte en cours de grossesse. Il est nécessaire de surveiller l évolution des numérations plaquettaires, le seuil de 50 giga/l étant nécessaire à obtenir dans le prépartum et le post-partum afin d éviter les risques hémorragiques potentiels. Les traitements envisagés sont essentiellement les corticoïdes et les IGIV. Quant au retentissement du PTAI maternel sur le fœtus, si les hémorragies intracrâniennes fœtales semblent rares, il n en demeure pas moins que 40 % des enfants seront thrombopéniques avec 10 à 15 % avec une numération plaquettaire < 50 giga/l. L évolution de la thrombopénie néonatale est souvent très longue, la numération plaquettaire n étant parfois normalisée que vers l âge de 6 semaines à 2 mois. En l absence de signe hémorragique, une surveillance s impose. En cas de signe hémorragique, il peut être nécessaire de transfuser en sachant que bien souvent la transfusion ne sera que peu ou pas efficace, les plaquettes transfusées étant détruites par les auto-anticorps. L adjonction d IGIV est à considérer, voire en cure répétée. Une thrombopénie néonatale sévère doit faire envisager le diagnostic d allo-immunisation materno-fœtale associée et les examens réalisés en conséquence. Pendant la grossesse aucun geste invasif n est actuellement recommandé. L accouchement se fera par voie basse sauf en cas de 37

4 KAPLAN-GOUET difficultés obstétricales. La surveillance de l enfant en période néonatale sera attentive, la thrombopénie de survenue retardée n est pas rare avec un nadir à J3 ou J5 de vie. L atteinte des enfants suivants est en général identique [5]. II. LES THROMBOPÉNIES PAR ALLO-IMMUNISATION ANTI-PLAQUETTAIRE Ces thrombopénies résultent de l immunisation antiplaquettaire maternelle contre les antigènes fœtaux qu elle-même ne possède pas. Ces thrombopénies sont considérées comme l équivalent plaquettaire de la maladie hémolytique du nouveau-né (MHNN), cependant certains aspects l en diffèrent comme l atteinte dans 50 % des cas du premier enfant [6, 7]. Ce sont les plus fréquentes des thrombopénies sévères du fœtus et du nouveau-né, hors les soins intensifs. La complication la plus grave en cas de thrombopénie sévère est l HIC à l origine de décès ou séquelles neurologiques. Cependant les progrès réalisés à la fois dans le diagnostic et la prise en charge des enfants atteints et des grossesses ont permis d améliorer le pronostic. L incidence de ces thrombopénies est estimée par les études prospectives à 1 cas pour 800 à 1 cas pour naissances [8]. Étant donné que dans certains cas la thrombopénie est modérée sans signe hémorragique, l allo-immunisation materno-fœtale est souvent sousestimée. La récurrence est la règle pour les grossesses suivantes avec fœtus incompatible et l atteinte est habituellement majorée. Bien que les plaquettes expriment à leur surface les antigènes HLA de classe I et ceux des groupes sanguins ABO, seuls les alloanticorps maternels dirigés contre les antigènes spécifiquement plaquettaires (Human Platelet Antigen ou HPA) [9] sont reconnus être à l origine de ces thrombopénies. L immunisation maternelle a lieu dès la première grossesse et très tôt pendant la gestation, la thrombopénie fœtale qui en résulte ne se corrige jamais spontanément. Chez les Caucasiens, l antigène HPA-1a est le plus souvent en cause et un terrain immunogénétique (HLA DRB3*0101) semble favoriser l immunisation des femmes HPA 1b/1b [10]. La thrombopénie fœtale est soupçonnée le plus souvent sur des signes hémorragiques avec images de ventriculomégalie à l échographie fœtale. Les HIC surviennent souvent avant 30 semaines 38

5 THROMBOPÉNIE IMMUNE ET GROSSESSE : ATTEINTE FŒTALE ET NÉONATALE d aménorrhée [11]. La gravité de ces atteintes et leur récurrence lors des grossesses successives ont mené au développement d une prise en charge spécifique des grossesses à risque. En l absence de dépistage systématique de l allo-immunisation maternelle antiplaquettaire, le diagnostic de thrombopénie néonatale (TNN) est souvent porté à la naissance d un enfant à terme présentant des signes hémorragiques, des pétéchies ou purpura extensif dans les premières heures de vie, voire plus rarement une HIC. En dehors des signes hémorragiques l enfant est «bien portant», et la thrombopénie est isolée. Une thrombopénie sévère d apparition précoce doit orienter le diagnostic vers l allo-immunisation materno-fœtale, une fois les autres causes fréquentes éliminées. Cependant les associations ne doivent pas être méconnues telles que coexistence d une infection et d une allo-immunisation, auto-immunité maternelle et alloimmunisation. Le traitement doit être institué le plus rapidement possible dès lors que les signes hémorragiques sont présents ou si la numération plaquettaire est inférieure à 30 giga/l pendant les 24 premières heures de vie sans attendre les résultats des examens biologiques. Le diagnostic biologique ne sera affirmé que sur la mise en évidence de l allo-anticorps maternel, l identification de l antigène en cause et sa présence chez l enfant. Les examens doivent être réalisés dans un laboratoire spécialisé dans le domaine. Les tests sérologiques et phénotypages plaquettaires sont actuellement des tests Elisa avec capture antigénique (MAIPA) [12]. Le génotypage plaquettaire est réalisé à l aide de différentes techniques de biologie moléculaire [13, 14]. Dans un grand nombre de cas, des difficultés peuvent être rencontrées : anticorps maternel non détectable, implication d antigènes rares [15], exclusion de paternité. Il est parfois nécessaire d effectuer de nouveaux prélèvements, de mettre en œuvre des techniques plus complexes voire de refaire les examens lors de la grossesse suivante. Le traitement du nouveau-né avec signes hémorragiques ou thrombopénie très sévère repose sur la transfusion plaquettaire. Idéalement cette transfusion se fera avec des plaquettes non détruites par l allo-anticorps maternel et la mère est le meilleur donneur. Des plaquettes de donneurs phénotypés peuvent aussi être disponibles. Cependant en urgence la transfusion de plaquettes standard est réalisée avec adjonction d IGIV (protégeant en partie les plaquettes incompatibles de la destruction rapide par les anticorps). L évolution est favorable en l absence d HIC, une numération plaquettaire mettant à l abri de complications hémorragiques est obtenue après traitement ou spontanément très rapidement. Une surveillance sera effectuée 39

6 KAPLAN-GOUET jusqu à la normalisation de la numération plaquettaire et l on s assurera de l absence d HIC même minime. Lorsque le nouveau-né n a pas de signe hémorragique et une numération plaquettaire supérieure à 30 giga/l dans les 24 premières heures de vie, une surveillance attentive s impose, la correction de la thrombopénie étant en général rapide. Cependant une accentuation de la thrombopénie nécessite le traitement proposé auparavant. Une prise en charge en centre spécialisé est recommandée lors des grossesses suivantes. En cas d hétérozygotie paternelle pour l antigène plaquettaire incriminé, le typage plaquettaire fœtal est nécessaire. Le protocole thérapeutique actuellement proposé est un traitement maternel non invasif de première intention [16, 17], avec perfusion hebdomadaire d IGIV (1 g/kg/semaine) associé ou non avec des corticoïdes (prednisone 0,5 mg/kg/j) et accouchement par césarienne à 39 SA. Le début du traitement dépend de la présence d antécédents hémorragiques dans la fratrie. Des publications récentes sont en faveur du titrage de l alloanticorps maternels en début de grossesse avant tout traitement, puis répété en cours de grossesse afin de juger de l efficacité thérapeutique [18, 19]. Ces premiers résultats sont encourageants mais doivent être confirmés par des études collaboratives afin d avoir une inclusion d un plus grand nombre de cas. Il faut souligner que ces paramètres ne sont valables que chez les femmes ayant eu des antécédents d enfants atteints et que pour l instant il n y a pas de données chez les primigestes. Concernant ces dernières (sœurs de femmes allo-immunisées ou dépistage lors d études prospectives) d après notre expérience, il est recommandé de les traiter seulement en cas d apparition d alloanticorps et de ne pas pratiquer de gestes invasifs tels que les ponctions de sang fœtal qui pourraient contribuer à majorer l allo-immunisation. Le suivi ultérieur d enfants nés après traitement maternel n a pas mis en évidence d effets délétères de celui-ci [20, 21]. Les études sur des modèles animaux permettront peut-être une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués [22, 23]. En conclusion, la thrombopénie fœtale d origine immune n est pas rare. Le diagnostic biologique de confirmation doit être réalisé lors de la découverte du cas index. Ce diagnostic n est pas dénué de difficulté et doit donc être effectué dans un laboratoire spécialisé. Il sera parfois nécessaire de proposer de nouvelles investigations au début de toute nouvelle grossesse afin de proposer une prise en charge adaptée. 40

7 THROMBOPÉNIE IMMUNE ET GROSSESSE : ATTEINTE FŒTALE ET NÉONATALE Bibliographie [1] Verdy E, Bessous V, Dreyfus M et al. Longitudinal analysis of platelet count and volume in normal pregnancy. Thromb Haemost 1997;77: [2] Tchernia G, Dreyfus M, Dehan M et al. Les thrombopénies fœtales et néonatales. Souvent une pathologie maternelle. La Revue du Praticien 1993;7: [3] Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy. Br J Haematol 2012;158:3-15. [4] Kaplan C, Forestier F, Dreyfus M, Morel-Kopp MC, Tchernia G. Maternal thrombocytopenia during pregnancy: diagnosis and etiology. Semin Thromb Hemost 1995; 21: [5] Christiaens GCML, Nieuwenhuis HK, Bussel JB. Comparison of platelet counts in first and second newborns of mothers with immune thrombocytopenic purpura. Obstet Gynecol 1997;90: [6] Mueller-Eckhardt C, Kiefel V, Grubert A et al. 348 cases of suspected neonatal alloimmune thrombocytopenia. Lancet 1989; 1: [7] Bertrand G, Drame M, Martageix C, Kaplan C. Prediction of the fetal status in noninvasive management of alloimmune thrombocytopenia. Blood 2011;117: [8] Durand-Zaleski I, Schlegel N, Blum- Boisgard C et al. Screening primiparous women and newborns for fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia: a prospective comparison of effectiveness and costs. Am J Perinatol 1996;13: [9] Metcalfe P, Watkins NA, Ouwehand WH et al. Nomenclature of human platelet antigens. Vox Sang 2003;85: [10] Valentin N, Vergracht A, Bignon JD et al. HLA-DRw52a is involved in alloimmunization against PL-A1 antigen. Hum Immunol 1990;27: [11] Spencer JA, Burrows RF. Feto-maternal alloimmune thrombocytopenia: a literature review and statistical analysis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2001;41: [12] Kiefel V, Santoso S, Weisheit M, Mueller-Eckhardt C. Monoclonal antibodyspecific immobilization of platelet antigens (MAIPA): a new tool for the identification of platelet-reactive antibodies. Blood 1987;70: [13] Bertrand G, Kaplan C. Génotypage en immunologie plaquettaire : quand? Comment? Limites. Transfusion Clinique et Biologique 2009;16:169. [14] Bertrand G, Kaplan-Gouet C. Human platelet antigen genotyping and diagnosis of antiplatelet alloimmunization. In: Moulds JM, Ness PM, Sloan SR, eds. BeadChip molecular immunohematology. Toward routine donor and patient antigen profiling by DNA analysis. New York: Springer Science+business Media 2011: [15] Bertrand G, Jallu V, Martageix C, Kaplan C. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an update on private and rare human platelet antigens. [abstract]. Vox Sang 2012;103:48. [16] Pacheco LD, Berkowitz RL, Moise KJ Jr et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstet Gynecol 2011;118: [17] Rayment R, Brunskill SJ, Soothill PW et al. Antenatal interventions for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD [18] Bertrand G, Martageix C, Jallu V, Vitry F, Kaplan C. Predictive value of sequential maternal anti-hpa-1a antibody concentrations for the severity of fetal alloimmune thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2006;4: [19] Bertrand G, Drame M, Martageix C, Kaplan C. Prediction of the fetal status in noninvasive management of alloimmune thrombocytopenia. Blood 2011;117: [20] Radder CM, de Hann MJJ, Brand A et al. Follow-up of children after antenatal treatment for alloimmune thrombocytopenia. Early Hum Dev 2004;80: [21] Radder CM, Roelen DL, van de Meers- Prins EMW et al. The immunologic profile of infants born after maternal immunoglobulin treatment and intrauterine platelet transfusions 41

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