Séquence 3. Variation génétique et santé

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1 Séquence 3 Variation génétique et santé Sommaire 1. Patrimoine génétique et maladie 2. Perturbation du génome et cancérisation 3. Variation génétique bactérienne et résistance aux antibiotiques Synthèse de la séquence 3 Glossaire 1

2 1 Patrimoine génétique et maladie Certaines maladies ont des causes génétiques : par exemple, la myopathie de Duchenne, rendue célèbre par le Téléthon. C est également le cas de la mucoviscidose. Pour s interroger Une victime de la mucoviscidose Tout le monde se souvient de Grégory Lemarchal, candidat de la Star Academy 4 qui souffrait de la mucoviscidose. La maladie a fini par l emporter en avril 2007, à quelques semaines de son 24 e anniversaire. La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques graves, elle touche un nouveau-né sur La maladie est due à la mutation d un gène qui induit une anomalie des sécrétions de mucus de l organisme, particulièrement au niveau du poumon et du pancréas. Les manifestations les plus fréquents sont des troubles respiratoires (toux, expectoration), digestifs (ballonnements, douleurs abdominales) et parfois des perturbations de la croissance. Document 1 Rappeler la définition d un gène et d une mutation. Présenter le phénotype macroscopique de la mucoviscidose, c est-àdire l ensemble des symptômes associés à cette maladie. En quoi la mutation d un gène est-elle responsable des symptômes observés chez les individus atteints de mucoviscidose? On cherche au cours de ce chapitre à faire le lien entre le phénotype macroscopique et les phénotypes moléculaires, gouvernés par le génotype. A Du génotype au phénotype, l exemple de la mucoviscidose Définition Le phénotype désigne l apparence extérieure d un individu. Le génotype désigne l ensemble des gènes d un individu 3

3 Activité 1 Étude de la mucoviscidose à toutes les échelles Recenser, extraire et organiser des informations. Communiquer dans un langage scientifiquement approprié : oral, écrit, graphique, numérique. Le corps de chacun d entre nous produit du mucus. Cette substance fluide tapisse et humidifie les canaux de certains organes de notre corps (poumons, pancréas etc.). Chez une personne atteinte de mucoviscidose, le mucus est épais et collant. Il reste dans les bronches et les voies respiratoires, favorisant la croissance d agents infectieux (virus et surtout bactéries). Il bouche aussi les canaux pancréatiques. Or, le pancréas sécrète des substances appelées enzymes, nécessaires à la dégradation des aliments en nutriments dans l intestin. Les personnes atteintes ont donc souvent des troubles digestifs. Les canaux d évacuation des spermatozoïdes dans les testicules sont également obturés : la stérilité est fréquente chez l homme ; les femmes sont habituellement fertiles. Le schéma ci-dessous présente la comparaison d un épithélium pulmonaire de personne saine (à gauche) et de personne malade (à droite). Un épithélium est un tissu de revêtement d un organe. Document 2 Mucus plus visqueux et plus abondant = mucoviscidose Vue microscopique d une coupe de bronche d un sujet sain Vue microscopique d une coupe de bronche d un sujet atteint de mucoviscidose Débris cellulaire Bactérie Mucus La protéine CFTR est malformée chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Cette protéine, présente à la surface des cellules épithéliales, a plusieurs fonctions. Avant tout, il s agit d un canal à chlore qui fait sortir les ions Cl de la cellule. La sortie des Cl est accompagnée d une sortie d eau. Ce canal étant défectueux dans la mucoviscidose, la rétention dans la cellule des ions Cl empêche la sortie d eau et entraîne donc une déshydratation des sécrétions et du mucus ; celui-ci devient ainsi épais et visqueux. Document 3 Implication de la protéine CFTR Mucus hydraté et fluide Mucus visqueux Flux d eau Flux de C Protéine CFRT saine 4 Cellule productrice de mucus d un individu sain Cellule productrice de mucus d un individu atteint de mucoviscidose Protéine CFRT mutée Ion chlore

4 Le gène codant la protéine CFTR se trouve sur le bras long du chromosome 7. On compare les séquences nucléotidiques de ce gène chez un individu sain (allèle «sain») et chez un individu atteint de drépanocytose (allèle «muté») à partir du nucléotide Document 4 Comparaison des séquences des allèles du gène CFTR Allèle «sain» : A AAA GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TTT Allèle «muté» : Deltaf508 AAA GAA AAT ATC ATT GGT GTT TTT Document 5 Le code génétique Questions Décrire le phénotype cellulaire observé chez un individu atteint de mucoviscidose. Présenter la fonction de la protéine codée par le gène CFTR et indiquer ce qui se passe chez un individu atteint de mucoviscidose. Rappeler la définition d un allèle. Comparer les deux allèles du gène CFTR. Que constatez-vous? A l aide des documents 4 et 5, écrire le début des séquences protéiques codées par l allèle sain et par l allèle muté. Réaliser un schéma-bilan présentant les différentes échelles d étude de la mucoviscidose (macroscopique, cellulaire, moléculaire). Le phénotype moléculaire (protéines) est donc à l origine du phénotype cellulaire, qui est lui-même à l origine du phénotype macroscopique. Les protéines sont responsables des phénotypes à toutes les échelles. Voyons maintenant les raisons qui font qu un individu développe un phénotype de type mucoviscidose. 5

5 Document 6 Arbre généalogique d une famille touchée par la mucoviscidose Un constat I 1 2 Femme saine Femme malade II Homme sain Homme malade III Fœtus I, II et III représentent les générations successives. Argumenter à partir de ce document le fait que la mucoviscidose est une maladie héréditaire. Comment la mucoviscidose est-elle transmise d une génération à l autre? Définition Les cellules somatiques sont celles qui ne participent pas à la production des gamètes (cellules de la peau, du foie etc.), les cellules germinales sont celles qui participent à la production des gamètes. Pour étudier la transmission d une maladie, il faut s intéresser aux génotypes des différents individus, c est-à-dire aux allèles qu ils possèdent. Toutes les cellules d un individu, qu elles soient somatiques ou germinales, portent les mêmes allèles au départ, mais leur ADN peut subir des mutations (voir chapitre 2 sur les processus de cancérisation). Seules les mutations portées par les cellules germinales sont transmises à la descendance. Chaque cellule d un être humain a 46 chromosomes organisés en 23 paires. Pour ce qui est des autosomes, c est-à-dire des chromosomes non sexuels, les deux chromosomes d une même paire portent les mêmes gènes mais pas forcément les mêmes allèles. Par exemple, considérons un gène codant la couleur des yeux qui existe sous deux allèles : allèle a («yeux bleus») et allèle A («yeux marron»). Une personne possédant les deux mêmes allèles (AA ou aa) est dite homozygote pour ce gène. Une personne qui a deux allèles différents (Aa) est hétérozygote pour ce gène. Dans le cas de la mucoviscidose, seuls les homozygotes portant deux versions de l allèle muté sont atteints de la maladie. Les hétérozygotes possédant un seul allèle muté ne sont pas atteints : on dit que l allèle muté est récessif et que l allèle sain est dominant. 6

6 Document 7 Homozygotie et hétérozygotie Chromosome porteur du gène couleur des yeux, allèle bleu. (cet allèle est récessif) Cellule homozygote d un individu de phénotype yeux bleus. Cellule homozygote d un individu de phénotype yeux bruns. Cellule hétérozygote d un individu de phénotype yeux bruns. Chromosome porteur du gène couleur des yeux, allèle brun. (cet allèle est dominant) Activité 2 Transmission de la mucoviscidose entre les générations Recenser, extraire et organiser des informations. Comprendre le lien entre les phénomènes naturels et le langage mathématique. On réalise une électrophorèse des protéines épithéliales CFTR de trois personnes de cette famille. Une technique à connaître : l électrophorèse Une électrophorèse consiste à faire migrer des molécules chargées dans un champ électrique. La distance de migration (par rapport au point de dépôt) dépend de la masse de la molécule et de sa charge. Plus une molécule est légère, plus elle va migrer loin de son point de dépôt. Deux molécules différentes auront donc des distances de migration différentes. L emplacement des molécules est ensuite révélé par un marqueur coloré : on voit apparaître des «bandes». Une bande représente un grand nombre de molécules de même nature. On peut réaliser des électrophorèses d acides nucléiques (ARN, ADN) ou de protéines. Document 8 Des résultats d électrophorèse Puits de dépôt Bande A Bande B II 2 II 1 II 3 Sens de migration des protéines 7

7 Questions A l aide du document 6 précédent, déterminer les allèles du gène CFTR possédés par les personnes : I1, I2, II1, II4, II5, III1, III2. A l aide du document 8, déterminer quelle bande correspond à la version saine de la protéine, et quelle bande correspond à la version mutée. En déduire les génotypes des individus II2 et II3. Déterminer la probabilité que le fœtus III3 soit atteint de mucoviscidose. On considère que : le nombre de personnes hétérozygotes pour ce gène est de 1/25 en France (soit 4 % de la population) les couples de parents se forment de manière aléatoire les homozygotes malades ne se reproduisent pas. Calculer la probabilité qu un enfant qui naît en France soit atteint de mucoviscidose. Pour aller plus loin La plupart des maladies causées par la mutation d un seul gène sont caractérisées par des allèles récessifs. Toutefois, il existe des exceptions, par exemple la chorée de Huntington qui est due à la mutation du gène de la hungtingtine situé sur le chromosome 4. Dans ce cas, l allèle muté est dominant et l allèle sain est récessif. Cette maladie, appelée aussi «danse de saint-guy», se caractérise par des atteintes neurologiques, des mouvements involontaires et saccadés, et une évolution progressive vers la démence. On s intéresse aux possibilités thérapeutiques offertes aux malades atteints de mucoviscidose. Quelles possibilités thérapeutiques s offrent aux malades atteints de mucoviscidose? Activité 3 Mucoviscidose : la soigner la guérir? Communiquer dans un langage scientifiquement approprié : oral, écrit, graphique, numérique. Montrer de l intérêt pour les progrès scientifiques et techniques. Document 9 Le principe de la thérapie génique La thérapie génique est une méthode thérapeutique, pour l heure expérimentale, qui repose sur une idée simple : si un gène est responsable d une maladie (ici, CFTR), il suffit de remplacer l allèle défectueux par l allèle intact pour guérir la maladie. Un allèle thérapeutique doit être introduit dans les cellules cibles du patient. Pour cela, il faut un support capable de transporter le nouvel allèle 8

8 jusqu au noyau de la cellule à traiter : le vecteur. Le vecteur doit être capable de traverser la membrane, puis d insérer l allèle d intérêt dans le génome de la cellule. Souvent, on utilise comme vecteurs des rétrovirus, c est-à-dire des virus ressemblant au VIH. On retire le génome viral et on le remplace par l allèle d intérêt. Les protéines de surface du virus sont modifiées pour qu il infecte spécifiquement certains types de cellules. Les rétrovirus ainsi modifiés sont mis en contact avec les cellules du patient. Document 10 Présentation du VIH Le VIH est le virus responsable du SIDA. Les virus sont des agents infectieux de petite taille (quelques centaines de nanomètres), ayant obligatoirement besoin d infecter une cellule pour se reproduire. Leur génome peut être sous forme d ADN (adénovirus) ou d ARN (rétrovirus). Le VIH est un rétrovirus. Protéine servant à la reconnaissance et à la fusion avec la cellule cible. Membrane Génome à ARN Enzymes Taille : 120 mm Document 11 Le cycle du VIH 1- Un virus vient s accoler à la membrane d un lymphocyte T4. 2- Il injecte son ARN dans le cytoplasme cellulaire. 3- Cet ARN est répliqué en ADN par une enzyme virale. 4- Cet ADN s incorpore dans l ADN cellulaire. 5- L ADN est lu et transcrit. 6- ARN, enzymes et protéines virales s accumulent. 7- Des milliers de virus bourgeonnent sur la membrane cellulaire. 8- Ces virus se dispersent, la cellule meurt. 9

9 Questions Les malades atteints de mucoviscidose sont souvent traités par oxygénothérapie et par kinésithérapie respiratoire. Rechercher des informations sur le principe de ces deux traitements médicaux et expliquer en quoi ils peuvent soulager les malades. A l aide des documents 9 et 10, justifier en quoi le VIH représente un bon vecteur pour l allèle d intérêt. Réaliser un schéma-bilan présentant le principe de la thérapie génique. Pour en savoir plus Les virus ne sont pas indépendants du point de vue de leur réplication : ils ont besoin d infecter une cellule-hôte pour pouvoir se reproduire. C est pourquoi ils ne sont pas considérés comme des «êtres vivants». Les virus infectent tous les types cellulaires : cellules végétales, animales, bactéries. Leur origine évolutive reste non élucidée, deux hypothèses étant retenues. Le première (hypothèse destructive) postule que les virus seraient des cellules ayant régressé jusqu à perdre leur autonomie réplicative. La seconde (hypothèse constructive) postule que ce sont des fragments de matériel génétique, ADN ou ARN libres, qui auraient progressivement acquis une certaine indépendance. Document 12 Schéma comparatif virus/bactérie Double membrane prise à la cellule hôte Coque protéique Génome à ARN Protéines (quelques) VIH (100nm) agent infectieux obligatoire Double membrane Ribosomes Nombreuses protéines 1 chromosome formé d ADN Cytoplasme Bactérie (1 µm) organisme autonome Les malades sont soignés par oxygénothérapie : dans un environnement plus riche en oxygène, leurs poumons malades ont moins de mal à s approvisionner correctement en O 2. La kinésithérapie respiratoire consiste à faire réaliser des mouvements provoquant l expectoration du mucus superflu. Pour l heure, aucun traitement ne permet de guérir la maladie mais la thérapie génique est en cours d expérimentation. Cette technique permettrait de remplacer l allèle muté par un allèle sain : le patient retrouverait donc un phénotype normal à toutes les échelles. À retenir La mucoviscidose est une maladie fréquente, provoquée par la mutation du gène CFTR. Cette mutation provoque la modification d une protéine responsable de la fluidité des mucus de l organisme. La mucoviscidose est transmise de manière héréditaire. L étude d un arbre généalogique permet de prévoir le risque de transmission. 10

10 B Déterminisme génétique et facteurs environnementaux, l exemple du diabète de type II On s intéresse maintenant au phénotype diabétique. Sur le plan clinique, cette pathologie se caractérise par un taux de glucose dans le sang (glycémie) supérieur à la normale, et ce de façon permanente. On parle d hyperglycémie chronique. Cette maladie touche plus de 100 millions de personnes dans le monde et sa prévalence ne cesse d augmenter : le diabète est devenu un véritable problème de santé publique. En temps normal, la glycémie est régulée par des hormones sécrétées par le pancréas. Une hormone est une molécule sécrétée par un groupe de cellules (glande endocrine) et libérée dans le sang. Elle peut se fixer sur certaines cellules appelées «cellules-cibles» et provoquer une modification du fonctionnement de ces cellules. Les hormones sont appelées «messagers chimiques». Les hormones pancréatiques sont l insuline et le glucagon : quand la glycémie augmente, suite à un repas, le pancréas sécrète de l insuline, ce qui provoque la mise en réserve du glucose par les cellules-cibles (en particulier les cellules du foie et des muscles) quand la glycémie baisse, en période de jeûne, le pancréas sécrète du glucagon, ce qui provoque la libération de glucose par les cellulescibles. Document 13 La régulation de la glycémie Augmentation de la glycémie Glycémie élevée Organe touché par le diabète II Foie Diminution de la glycémie Glucagon Insuline Glycémie faible Pancréas Organe touché par le diabète I Note : ces détails ne sont pas à connaître, ils visent simplement à mieux expliquer ce qu est le diabète de type II. 11

11 Sur le plan métabolique, on distingue deux types de diabètes : le diabète de type I (10% des diabétiques) : les cellules pancréatiques sécrétrices d hormones sont détruites ; le malade ne produit plus d insuline et ne peut plus mettre en réserve le glucose, qui s accumule dans le sang le diabète de type II (90% des diabétiques) : les cellules-cibles ne réagissent plus à l insuline. Le pancréas fonctionne plus ou moins normalement, mais les messages qu il envoie ne sont plus traités par les cellules-cibles. Document 14 Hérédité et risque de diabète 100 Risque de développer un diabète (en %) Jumeau vrai diabétique Frère ou sœur diabétique Père ou mère diabétique Pas de diabétique dans la famille Questions Si une personne a un vrai jumeau atteint de mucoviscidose, quelle est sa probabilité d être aussi atteint par la maladie? Justifier votre réponse. Obtient-on les mêmes résultats pour le diabète de type II? Formuler des hypothèses sur l impact du génome sur l apparition du diabète de type II. Définition Le polymorphisme est le fait qu un gène puisse exister sous forme de plusieurs allèles. Activité 4 Les causes de l apparition du diabète de type II Comprendre qu un effet peut avoir plusieurs causes. Manifester de l intérêt pour la vie publique et les grands enjeux de la société. Être capable d attitude critique face aux ressources documentaires. On s intéresse au gène de la glycogène synthase (GYS). Ce gène est polymorphe, c est-à-dire qu il existe sous deux allèles, GYS1 et GYS2. Les données épidémiologiques sont les suivantes : 12

12 Document 15a Diabète et gène GYS Génotype Fréquence chez les individus non diabétiques Fréquence chez les individus diabétiques de type II GYS1GYS1 92 % 70 % GYS1GYS2 ou GYS2GYS2 8 % 30 % Document 15b Document 15c Document 16 Diabète et gène ENPP1 «Le premier lien génétique et physiologique entre l obésité commune de l enfant, l obésité sévère de l adulte et le diabète de type 2 a été identifié récemment. Il s agit du gène ENPP1, un inhibiteur du récepteur de l insuline dont les mutations, retrouvées dans plusieurs populations européennes, entraînent une résistance à l insuline au niveau du foie, du pancréas et probablement du cerveau. Ces mutations sont responsables d obésité précoce et de diabète.» D après communiqué du CNRS, n 726, Diabète et calpaïnes Les protéines de la famille des Calpaïnes sont des protéases, enzymes capables de digérer des protéines. L un des membres de cette famille semble lié au diabète de type II : il s agit de la Calpaïne 10 (CAPN-10). Ce n est pas la première fois qu une protéase est reliée au diabète : parmi les gènes soupçonnés de prédisposition au diabète, on retrouve déjà deux autres protéases (la carboxypeptidase E et la convertase 1). Diabète et facteurs environnementaux Poids normal Surpoids Obésité A S A S A S Diabète type 2 0,8 1,0 3,2 3,8 11,0 11,9 A= actif S = sédentaire Risques relatifs de diabète de type II en fonction du poids et de l activité physique chez des femmes américaines. Questions Justifier le fait que le gène GYS pourrait être impliqué dans le diabète de type II. Justifier le nom de «polygénique» désigné pour décrire une pathologie telle que le diabète de type II. A l aide du document 16, identifier un facteur environnemental impliqué dans la survenue du diabète de type II. Définition L épidémiologie est l étude des facteurs influant sur la santé et les maladies des populations humaines. 13

13 Voici une question trouvée sur un forum médical : «ma mère est diabétique de type II, je voulais savoir la probabilité que moi ou mon fils développions également cette maladie?». Indiquer quelle réponse vous proposeriez à cette personne. En feuilletant le journal, vous tombez sur un article intitulé «Le gène du diabète enfin identifié». Expliquer quelle serait votre réaction face à cet article. La mucoviscidose fait partie des rares maladies à déterminisme «monogénique», c est-à-dire causée par un seul gène. Le plus souvent, l impact du génome sur la santé n est pas un déterminisme absolu : il induit seulement une prédisposition. Il existe plusieurs gènes dont certains allèles favorisent le développement du diabète de type II, sans pour autant le rendre certain. Ces gènes sont situés sur des chromosomes différents et interviennent dans des voies métaboliques variées. L environnement joue aussi un rôle important : l apparition d un diabète de type II est beaucoup plus fréquente chez les personnes en surpoids, par exemple. À retenir Le développement d une maladie dépend de l interaction complexe entre facteurs du milieu et génome. Une meilleure connaissance des gènes de prédisposition ou des facteurs de risques environnementaux peut aider à prévenir ou à mieux prendre en charge l apparition de la maladie. Toutefois, la connaissance du risque peut être source d angoisse pour un individu. Ceci soulève des problèmes éthiques importants. Bilan Certaines maladies, comme la mucoviscidose, sont provoquées par la mutation d un seul gène. Les probabilités de transmission héréditaire sont alors bien connues. Un des moyens de guérir la maladie serait le remplacement de l allèle défectueux En revanche, la plupart des maladies, dont le diabète de type II, ne sont pas sous la gouvernance d un seul gène. Leur survenue est due à la conjonction de plusieurs gènes possédant des allèles de prédisposition et à leur interaction avec des facteurs de l environnement. 14

14 Document 17 Schéma-bilan : les échelles d étude du phénotype dans le cas d une maladie à déterminisme monogénique (mucoviscidose) CI mucus fluide Phénotype moléculaire Phénotype cellulaire Membrane cellulaire mucus visqueux Protéine CFRT saine Protéine CFRT mutée Bactérie Individu sain Phénotype macroscopique Individu malade Débris cellulaire Document 18 Schéma bilan : interactions gènes-environnement dans le cas d une maladie à déterminisme polygénique (diabète II) Prédisposition génétique (allèles de susceptibilté) Facteurs environnementaux obésité sédentarité Risque plus ou moins élevé de développer un diabète de type II 15

15 2 Perturbation du génome et cancérisation Pour s interroger Le cancer en France Avec chaque année environ personnes traitées et décès, le cancer représente la première cause de mortalité en France, devant les pathologies cardiovasculaires. Un tiers des décès masculins et un quart des décès féminins lui sont dus. Bien que sa mortalité diminue depuis deux décennies, au moins pour certains types de cancer, son incidence globale a augmenté de 60 %. Ceci peut s expliquer par le vieillissement de la population, le développement des techniques de dépistage et l impact de l environnement. Les personnes âgées sont le plus souvent touchées mais le cancer atteint aussi les enfants et représente la deuxième cause de mortalité avant 14 ans (20 % des décès). Le dépistage précoce étant gage d un bon pronostic dans beaucoup de cancers, des efforts considérables sont menés en ce domaine. Questions Rechercher les types de cancers les plus fréquents. Indiquer le nombre de décès dus au cancer dans la population mondiale. Expliquer pourquoi le cancer est considéré comme un problème de santé publique majeur. A peut près tous les tissus peuvent être atteints par des cancers, mais certains y sont davantage sujets que d autres. Comment expliquer l apparition d un cancer chez un individu? A Apparition d un phénotype cancéreux Un cancer est une prolifération anormale et incontrôlée de certaines cellules, qui se divisent jusqu à former une tumeur. En temps normal, la division est régulée par des gènes dits «suppresseurs de tumeurs» ou «anti-oncogènes», qui empêchent la cellule de trop se diviser en contrôlant le cycle cellulaire. Pour savoir si une tumeur est bénigne (non cancéreuse) ou maligne (cancéreuse), on prélève quelques cellules et on les met en culture dans 16

16 une boîte de Pétri. Si les cellules ne forment qu une seule couche puis cessent de se diviser, la tumeur est bénigne ; si les cellules forment plusieurs couches, la tumeur est maligne. Document 1 Tumeur bénigne et tumeur maligne Boîte de pétri avec milieu de culture pour cellules Quelques cellules suspectes sont mises en culture Les cellules cessent de se diviser quand elles remplissent toute la boîte Les cellules se divisent sans arrêt Activité 3 tumeur bénigne Gènes BRCA et cancer du sein tumeur maligne Recenser, extraire et organiser des informations. Communiquer dans un langage scientifiquement approprié : oral, écrit, graphique, numérique. Dans le cas du cancer du sein, deux anti-oncogènes ont été identifiés : BRCA1 et BRCA2 (Breast Cancer). On s intéresse seulement à BRCA1 : ce gène existe sous deux allèles, BRCA1s (allèle sain) et BRCA1m (allèle non fonctionnel). On s intéresse à une femme dont les cellules, somatiques et germinales, sont hétérozygotes pour le gène BRCA1. Questions Rappeler le nom du processus de division cellulaire. Pourquoi qualifie-t-on les cellules filles de «clones»? Il peut arriver qu une cellule-fille perde accidentellement un fragment de chromosome. Indiquer le nom de ce phénomène. Que se passe-t-il s il s agit du fragment contenant BRCA1s? Même question pour BRCA1m. Définition La mort cellulaire programmée, ou apoptose, est un processus naturel d élimination de certaines cellules, contrôlé par l organisme. 17

17 Résumer par un schéma-bilan le mode d action des anti-oncogènes et leur intervention dans l apparition d un cancer. Pour en savoir plus Certains cancers, comme les leucémies, affectent les tissus liquides de l organisme. On n observe pas de tumeur mais une prolifération anormale des leucocytes (globules blancs). De plus, ces leucocytes sont trop «jeunes» et remplissent mal leur fonction. La personne se retrouve alors en état immunodéprimé et devient très sensible à toutes les infections. Contrairement à la plupart des cancers, les leucémies atteignent surtout les enfants. À retenir Des modifications accidentelles du génome peuvent se produire dans des cellules somatiques et se transmettre à leurs descendantes. Elles sont à l origine de la formation d un clone cellulaire porteur de ce génome modifié. La formation d un tel clone est parfois le commencement d un processus de cancérisation. Les cellules cancéreuses possèdent parfois de graves perturbations du génome, avec notamment des polyploïdisations (la cellule possède trop de chromosomes), des fracturations des chromosomes etc. Document 2 Un constat Évolution de la consommation de cigarettes et évolution de la fréquence du cancer du poumon chez l homme Nombre de cigarettes fumées (par personne et par an) Morts par cancer du poumon (pour individus) À l aide du document 2, établir un lien entre la consommation de tabac et l apparition du cancer du poumon. Une question Quels sont les facteurs environnementaux susceptibles d influencer l apparition d un phénotype cancéreux? Comment ces facteurs agissent-ils sur le processus de cancérisation? 18

18 B Activité 2 Document 3 Les facteurs environnementaux favorisant les cancers Les facteurs environnementaux susceptibles de favoriser l apparition de mutations sont appelés agents mutagènes. Mode d action d un agent mutagène chimique Recenser, extraire et organiser des informations. Comparaison du 5BU et de la thymine O O N C C Br N C C CH 3 O C N C O C N C 5-Bromo-uracile (5BU) Thymine Questions Activité 3 Le 5BU a tendance à se transformer en une forme instable qui s apparie avec la guanine et non avec l adénine. Justifier le nom d «analogue de base» donné au 5BU. Expliquer en quoi cette molécule est susceptible de provoquer des mutations de l ADN. D autres agents chimiques, comme les goudrons de la cigarette, sont des «agents intercalants» : ils se coincent dans la molécule d ADN et la tordent, provoquant des mutations. Le tabagisme est responsable de 80 % à 90 % des cas de cancer du poumon. L inhalation répétée de fibres d amiante cause aussi souvent des cancers broncho-pulmonaires. Ce cancer est particulièrement menaçant, car il peut plus facilement se propager dans le reste du corps que d autres types de cancer. En effet, tout le sang passe par les poumons pour être oxygéné, et les poumons sont en contact étroit avec plusieurs vaisseaux sanguins et lymphatiques. Quand un cancer commence à se disséminer dans l organisme entier, on parle de métastases. Mode d action d un agent mutagène physique Recenser, extraire et organiser des informations. Être capable d attitude critique face aux ressources documentaires. Les rayons UV du Soleil provoquent parfois des dimères de thymine, c est-à-dire l apparition de liaisons covalentes entre deux thymines adjacentes (situées sur le même brin). Ces dimères peuvent être réparés par la cellule, mais le système de réparation peut entraîner des substitutions ou des délétions de nucléotides. La mélanine, molécule de couleur noire 19

19 produite par les cellules de la peau, sert à protéger le matériel génétique des rayons UV. En réaction à une exposition prolongée au soleil, les cellules ont tendance à produire davantage de mélanine : la peau bronze. Document 4a Dimères de thymine Liaison hydrogène A C T T C G T T Dimère thymine T G A A G C Document 4b Épaisseur de la couche d ozone dans le monde En août 2003 : Beaucoup d ozone Peu d ozone Rechercher (sur Internet ou dans des livres) la fonction de la couche d ozone présente dans l atmosphère moyenne. Au nord de l Australie, une personne sur deux a un cancer de la peau! Mettre en relation les deux documents pour expliquer ce chiffre étonnant. L exposition à des rayonnements radioactifs peut également être source de mutation. Les rayonnements de haute énergie libérés par les désintégrations induisent des cassures dans les molécules d ADN. La catastrophe nucléaire de Tchernobyl en Ukraine a été source de nombreux cancers et malformations. Un quart de siècle plus tard, le site contaminé reste source de danger pour les populations locales. Un autre facteur peut aussi intervenir dans l apparition de certains types particuliers de cancers Activité 4 Virus et cancer du col de l utérus Recenser, extraire et organiser des informations. Communiquer dans un langage scientifiquement approprié. Les HPV (Human Papillomavirus) sont un groupe de virus à ADN, il en existe plus de 200 types différents. Ces virus se transmettent lors de contacts peau à peau avec une personne infectée (région buccale ou gé- 20

20 nitale). Les lésions génitales dues à des papillomavirus humains ont une prévalence élevée : près de 25 % de la population féminine pubère, dont de nombreuses jeunes filles de moins de 20 ans. Plus de la moitié des lésions mineures régressent spontanément en quelques années, 10 % évoluant vers des lésions majeures. Environ 5 % des lésions majeures évoluent vers un cancer. Comme le VIH, le HPV pénètre dans la cellule hôte et va insérer son génome à l intérieur de celui de la cellule infectée. Le lieu d insertion du génome viral dans le génome humain semble plus ou moins aléatoire. Document 5 Quelques données relatives au chromosome 17 Lieux d insertion possible du génome du HPV gène MDCR gène ASPA gène CTNS gène P53 gène ALDH10 (formation du cerveau lors du développement) (fabrication de l acide aspartique) (fabrication d une protéine membranaire des lysosomes) (suppression de tumeur) (métabolisme de l alcool) gène PMP22 (fabrication de la gaine isolante des neurones) Carte génétique de quelques gènes du bras court du chromosome 17 Questions Mettre en relation les informations ci-dessus pour indiquer ce qui se passe si le génome viral s insère au niveau du site 1. Même question pour les sites 2 et 3. Réaliser un schéma-bilan expliquant dans quel(s) cas les infections à papillomavirus peuvent donner un phénotype cancéreux. Le principal gène suppresseur de tumeur impliqué dans les processus de cancérisation est le gène p53. En temps normal, il contrôle la mort cellulaire programmée et limite la division. Sa mutation serait à l origine de près de la moitié des cas de cancers, tous types confondus. À retenir Des modifications somatiques du génome surviennent par mutations spontanées ou favorisées par un agent mutagène de nature chimique ou physique. D autres sont dues à des infections virales. 21

21 C Prévention et dépistage des cancers Les HPV sont responsables de 90 % des cas de cancer du col de l utérus. Comment peut-on éviter les infections virales à papillomavirus? Activité 5 La vaccination contre les HPV Recenser, extraire et organiser des informations. Avoir une bonne maîtrise de son corps. Document 6a Fiche technique du Gardasil Gardasil (laboratoire Sanofi Pasteur) est un vaccin prophylactique contre certains HPV, ce qui signifie qu il est conçu pour empêcher l établissement des infections à HPV. Le principe actif est composé de protéines L1 de Papillomavirus Humains issues des types HPV 6, 11, 16 et 18. Le schéma de vaccination comprend 3 injections intramusculaires de 0,5 ml administrées selon le schéma suivant : La 2e injection intervient 2 mois après la première et la 3e injection intervient 4 mois après la 2e injection. L arrêté de remboursement a été publié en 2007 au Journal Officiel. Gardasil est remboursé à 65 % pour les jeunes femmes visées par les recommandations. Il est commercialisé au prix public de 135,59 TTC la dose. On suit la production d anticorps anti-hpv tout au long de la période de schéma vaccinal. Document 6b Production d anticorps au cours de la phase de vaccination Concentration d anticorps (unités internationales) Temps Injection le 1 er jour Injection au bout de 2 mois Injection au bout de 6 mois 22

22 Document 6c Questions Avis du Haut Conseil de la Santé Publique sur le vaccin Gardasil La vaccination contre les Papillomavirus Humains est recommandée pour les jeunes filles de 15 à 23 ans sous réserve que la vaccination ait lieu au plus tard dans l année suivant le début de l activité sexuelle Le vaccin ne couvre que 4 des virus cancérigènes qui sont à l origine de seulement 70 % des cancers du col de l utérus, c est pourquoi il est indispensable de faire des frottis cervico-vaginaux de dépistage réguliers. Rappeler les définitions des termes : antigène, anticorps, donner le nom des cellules productrices d anticorps. A l aide du document 6a, identifier les antigènes utilisés pour la vaccination à Gardasil. Expliquer pourquoi la production d anticorps est beaucoup plus importante lors de la 2 e injection que lors de la 1 e injection. Certains vaccins ne comportent qu un seul épisode vaccinal. Indiquer à quoi servent les 2 e et 3 e injections de Gardasil. Indiquer pourquoi ce vaccin doit être réalisé au plus tard un an après le début de l activité sexuelle. Pour en savoir plus La vaccination n a pas été inventée par Pasteur. Le principe existait déjà bien avant! Dès le 18 e siècle, des paysans avaient remarqué que les vachères qui étaient en contact avec des vaches atteintes d une maladie du pis appelée «vaccine» (du latin vacca, vache) semblaient protégées contre la variole humaine. Comme les symptômes de la vaccine étaient beaucoup plus bénins que ceux de la variole, certaines personnes s inoculaient volontairement du pus tiré de pustules de vaches pour se prémunir contre la variole. En 1796, le médecin anglais Jenner inocule du pus de vache à un enfant, puis trois mois plus tard, tente de lui inoculer la variole. L enfant ne tombe pas malade : il était immunisé. Jenner se battra pour que l on reconnaisse l efficacité de l immunisation. Pasteur est en revanche le premier à expliquer le principe de la vaccination et à la diffuser à grande échelle. La plupart des cancers n étant pas causés par des agents infectieux, il n existe pas de vaccination possible. Une des méthodes pour éviter le cancer est de ne pas s exposer aux agents mutagènes risquant de le déclencher. Par exemple, les peaux claires doivent absolument éviter l exposition aux UV car leur faible teneur en mélanine les expose à des cancers. Toutefois, si une tumeur apparaît, le pronostic est d autant meilleur que la personne est prise en charge tôt. Il est donc indispensable d effectuer des dépistages systématiques pour les populations à risque. 23

23 Activité 6 Document 7a Cancer du sein et cancer de la prostate Manifester de l intérêt pour la vie publique et les grands enjeux de la société. Avoir une bonne maîtrise de son corps Le cancer du sein concerne une femme sur 8 Le dépistage du cancer du sein, organisé par les pouvoirs publics, est généralisé sur l ensemble du territoire français depuis 2004, sans avance de frais. A l occasion d Octobre rose, mois dédié au cancer du sein, l Institut National du Cancer met en place, en lien avec le ministère chargé de la Santé et les régimes d Assurance Maladie, un dispositif d information visant à inciter les femmes concernées à participer au dépistage organisé du cancer du sein. En 2010, deux axes sont privilégiés : d une part, tenter de convaincre directement les femmes réticentes en s appuyant sur une argumentation rationnelle ; d autre part, mobiliser les proches des femmes concernées pour qu ils les incitent à participer au programme de dépistage. Document 7b Et le cancer de la prostate, un homme sur 9 Le cancer de la prostate peut être dépisté par l augmentation d une protéine dans le sang : l antigène prostatique spécifique ou APS. L APS est une substance produite par la prostate. Cependant, un résultat élevé à ce test ne signifie pas forcément qu il y a cancer. En effet, une quantité de plus de 4 nanogrammes/ml de cette protéine dans le sang est associée à un cancer de la prostate dans environ 25 % des cas et à un autre trouble de la prostate dans 75 % des cas. De plus, le dosage de l APS ne décèle pas tous les cas de cancers. Lors d une étude évaluant l efficacité du test de l APS, 15 % des hommes ayant obtenu un résultat négatif à ce test avaient un cancer de la prostate. Questions Rechercher les conditions que doivent remplir les femmes pour pouvoir participer gratuitement au dépistage ainsi que les deux méthodes utilisées pour vérifier la présence d une tumeur. Expliquer pourquoi le dépistage du cancer de la prostate par dosage de l APS n a pas été généralisé. Pour les populations à risque, par exemple avec des antécédents familiaux de cancers, un dépistage génétique peut permettre d évaluer le risque de développer une tumeur. Toutefois, la survenue d un cancer dépend souvent de l interaction du génome avec les facteurs environnementaux. La connaissance du génome seul ne permet pas de prédire à coup sûr l apparition d un cancer. 24

24 À retenir La connaissance de la nature des perturbations du génome responsable d un cancer permet d envisager des mesures de protection (évitement des agents mutagènes, surveillance, vaccination). Pour aller plus loin Que faire si un cancer est déjà présent? Plusieurs méthodes curatives sont utilisées pour soigner les patients. La chirurgie et la radiothérapie sont des traitements particulièrement efficaces lorsqu un cancer est limité à une seule région de l organisme. La chirurgie consiste à retirer la tumeur en opérant le malade. La radiothérapie consiste à irradier les cellules cancéreuses et à les rendre ainsi incapables de se diviser. Si le cancer est plus diffus, la chimiothérapie devient indispensable. Il s agit souvent d un cocktail de médicaments permettant de limiter la mitose voire de détruire les cellules cancéreuses. Malheureusement, ces molécules ne sont pas toujours bien ciblées et attaquent parfois d autres cellules comme les leucocytes ou les follicules pileux (la personne perd alors ses cheveux). Document 8 Schéma-bilan : le cancer et sa prévention J ai une prédisposition génétique au cancer du colon Tumeur cancéreuse Cellule du colon Perte de l activité anti-cancer Pas de dépistage Chromosome portant un gène anti-cancer du colon : Bilan Perte du gène A Alimentation agressive pour l intestin : matières grasses, alcool... (facteurs du milieu) Dépistage : - dosage marqueurs sanguins - radiographie - échographie Soins : - chimiothérapie - chirurgie - radiothérapie Le cancer est lié à une prolifération anormale des cellules. Ces mitoses incontrôlées sont dues à des mutations de gènes contrôlant le cycle cellulaire. Les mutations peuvent être causées par des agents mutagènes (physiques : UV, chimiques : goudrons) ou encore par des infections virales (ex : papillomavirus). Le traitement d un cancer est d autant plus efficace qu il est commencé précocement : un dépistage régulier est donc nécessaire pour les populations à risque. 25

25 3 Variation génétique bactérienne et résistance aux antibiotiques Définition Une maladie nosocomiale est une infection contractée en milieu hospitalier. Les antibiotiques sont des molécules chargées d éliminer certaines souches bactériennes ou tout au moins d empêcher leur prolifération. Les modes d action moléculaires des antibiotiques sont variés : ils peuvent bloquer la synthèse des protéines bactériennes, empêcher la réplication de l ADN, détruire la paroi etc. Un constat Pseudomonas aeruginosa, un parasite redouté des hôpitaux Pseudomonas aeruginosa est une bactérie pathogène, très résistante et responsable de nombreuses infections nosocomiales. C est l une des bactéries les plus difficiles à traiter cliniquement. Elle vit dans les sols et en milieu humide (nuages, robinets, bouchons) ; elle est aussi fréquente en milieu hospitalier. Elle se développe même dans de l eau distillée ou salée. On pense qu elle se renouvelle dans les hôpitaux via les fruits, plantes et légumes qui y entrent, c est pourquoi fleurs et plantes vertes sont interdites dans les chambres d hôpitaux. Les pathologies qu elle engendre sont diverses : infection de l œil, infection de plaies opératoires, méningites etc. De nombreuses souches de Pseudomonas aeruginosa développent des résistances aux antibiotiques, ce qui rend encore plus difficile leur éradication. Une question Comment une bactérie devient-elle résistante à certains antibiotiques? A L apparition de formes de résistance aux antibiotiques On s intéresse à quatre souches de P. aeruginosa, trois d entre elles possèdent une résistance à des antibiotiques, la 4 e est une souche sensible. Les trois activités suivantes portent sur les résistances de ces souches bactériennes. 26

26 Dans une première partie, on s intéresse à la résistance de P. aeruginosa aux antibiotiques de type macrolides. Activité 1 Résistance et protéine d efflux Recenser, extraire et organiser des informations On étudie l implication de la protéine MexAB-OprM dans la résistance de P. aeruginosa aux macrolides, des antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines en se fixant sur les ribosomes. Document 1 Concentration en macrolides à l extérieur et à l intérieur de chacun des types bactériens (unités arbitraires) Souche Pa1 Souche Pa2 Souche Pa3 Souche Pa4 Milieu intérieur Milieu extérieur Document 2 Présence de la protéine d efflux MexAB-OprM Une protéine d efflux est une pompe qui rejette certaines molécules hors de la cellule. Souches déposées Puits de dépôt MexAB-OprM Pa4 Pa3 Pa2 Pa1 Sens de migration des protéines Document 3 Comparaison des séquences des allèles codant pour la protéine MexR chez les 4 souches (positions 319 à 345) MexR est un répresseur de la protéine MexAB-OprM (il l empêche de s exprimer de manière importante). Souche P1 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGA GTG (brin non transcrit) Souche P2 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGC GTG (brin non transcrit) Souche P3 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGC GTG (brin non transcrit) Souche P4 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGC GTG (brin non transcrit) 27

27 Questions Document 4 A l aide du document 1, identifier une souche résistante aux macrolides. Justifier. A l aide des documents 1 et 2, proposer un mécanisme par lequel on pourrait expliquer la résistance de cette souche aux antibiotiques. Mettre en relation l ensemble des documents pour proposer une suite d événements rendant compte de la résistance de l une des souches bactériennes. On s intéresse maintenant à la résistance aux antibiotiques de la famille des beta-lactamines. Ces antibiotiques ont une structure moléculaire appelée «cycle beta-lactame». Mode d action des beta-lactamines Ce schéma n est pas à apprendre! Paroi bactérienne Chromosome bactérien Enzymes Cytoplasme 1- Ajout de ß lactamine à des bactéries à paroi. 2- Neutralisation des enzymes responsables de l intégrité de la paroi 3- Dislocation de la paroi et mort de la bactérie Ce cycle est capable de neutraliser les enzymes responsables de l intégrité de la paroi bactérienne. Pour agir, les beta-lactamines doivent pénétrer à l intérieur des bactéries. Les pénicillines sont une des principales familles de beta-lactamines. Pour en savoir plus La pénicilline est l un des antibiotiques les plus utilisés actuellement. Il a été découvert par le biologiste écossais Alexander Fleming en Ce dernier enquêtait sur les propriétés des staphylocoques. Il était déjà bien connu à cette époque en raison de ses premières découvertes et il avait la réputation d être un chercheur remarquable mais négligent ; il oubliait souvent les cultures sur lesquelles il travaillait et son laboratoire était en plein désordre. Après des grandes vacances, il remarqua que beaucoup de ses boîtes de culture avaient été contaminées par un champignon. Devant montrer son travail à un visiteur, il récupéra certaines des boîtes remarqua autour d un champignon une zone où les bactéries ne s étaient pas développées. Il isola un extrait de la moisissure, l identifia correctement comme étant un champignon de la famille du pénicillium et appela cette molécule «pénicilline». 28

28 Activité 2 Résistance et beta-lactamase Recenser, extraire et organiser des informations Certaines bactéries P. aeruginosa possèdent une enzyme appelée «beta-lactamase» qui coupe le cycle beta-lactame de la molécule antibiotique et la rend inopérante. Un chercheur a mélangé les boites, il se souvient que des deux souches Pa2 et Pa3 : l une possède la beta-lactamase et résiste aux beta-lactamines l autre souche est sensible aux beta-lactamines mais résiste à un autre antibiotique, la mitomycine. Vous décidez d aider ce chercheur à classifier ces deux souches. Pour cela, vous disposez du matériel suivant : des boîtes de Pétri (= petites boîtes en plastique remplies d une gélose permettant la croissance des bactéries) des échantillons des souches Pa2 et Pa3 une solution de beta-lactamine une solution de mitomycine de l eau distillée. Lorsque les bactéries survivent, elles recouvrent la gélose et forment une fine couche marron à sa surface. Lorsqu elles meurent, elles ne forment pas de couche marron. Questions La liste de matériel est incomplète. Préciser ce dont vous allez avoir besoin pour réaliser vos témoins. Schématiser un protocole expérimental permettant de tester la résistance des souches Pa2 et Pa3 aux deux antibiotiques. Indiquer les résultats obtenus si Pa2 était la souche résistante aux -lactamines et que Pa3 était la souche résistante à la mitomycine. On s intéresse maintenant à la souche Pa4 de Pseudomonas aeruginosa, résistante à l imipénem (un antibiotique). Activité 3 Résistance de P. aeruginosa et porines Recenser, extraire et organiser des informations Les porines sont des protéines présentes à l intérieur des membranes. Elles forment de petits tunnels dans les membranes et laissent diffuser de petites molécules entre le cytoplasme et le milieu extérieur. 29

29 Document 5a Aspect de la membrane plasmique d une souche non résistante et de la souche Pa4 P. aeruginosa souche 1 P. aeruginosa souche 2 P. aeruginosa souche 3 P. aeruginosa souche 4 Dessins de bactéries Porine avec son canal permettant le passage des petites molécules (leur taille est très exagérée sur les dessins de bactérie). Document 5b Comparaison de la taille du gène de la porine Odrp chez les deux souches (en paires de bases) Souche non résistante Souche Pa4 Taille L augmentation de taille du gène s explique par l insertion d un morceau d ADN étranger au milieu de la séquence codante. Question Mettre en relation les deux documents pour expliquer le mécanisme à l origine de la résistance de P4 à l imipénem. Des mutations spontanées affectant les gènes de certaines bactéries sont donc à l origine de l émergence de souches résistantes aux antibiotiques. D autre part, nous avons vu lors des chapitres précédents que la mutation était un phénomène rare en raison de la fidélité du système de réplication de l ADN. Comment se fait-il qu avec une si faible fréquence de mutation, on retrouve autant de souches bactériennes résistantes? Activité 4 Bactéries et fréquence de mutation Recenser, extraire et organiser des informations 30

30 Document 6 Les sites de mutation au sein des gènes de résistance On considère qu au sein du gène du répresseur de la beta-lactamase, il existe 4 sites de mutations possibles, c est-à-dire 4 nucléotides dont la mutation peut conduire à une production accrue de beta-lactamase. On estime que la probabilité de mutation sur chaque nucléotide du génome bactérien est de 10-6 : à chaque division bactérienne, un nucléotide sur un million est modifié. Au sein du gène MexR, il existe 5 sites de mutation. Questions Calculer la probabilité d acquisition d une résistance aux beta-lactamines pour une bactérie P. aeruginosa. Calculer la probabilité d apparition simultanée d une résistance aux beta-lactamines et aux macrolides chez une même bactérie. On considère qu une bactérie P. aeruginosa se divise toutes les deux heures. On met en culture une seule bactérie ne possédant aucune résistance aux antibiotiques. Calculer le nombre de mutants résistants aux beta-lactamines au bout de trois jours. Remarque Les mécanismes moléculaires des phénomènes de résistance aux antibiotiques ne sont pas à connaître. Ils servent seulement de support et d illustration à ce chapitre. À retenir Des mutations spontanées provoquent une variation génétique dans les populations de bactéries. Parmi ces mutations, certaines font apparaître des résistances aux antibiotiques. B La dissémination des formes de résistance aux antibiotiques Depuis 2002, les pouvoirs publics et la Caisse nationale d assurance maladie ont mené des campagnes d information visant à réduire la consommation d antibiotiques en France. Cet ensemble de campagnes, intitulé «Les antibiotiques, c est pas automatique», vise à informer le public sur l inutilité des antibiotiques dans certaines situations. L utilisation abusive d antibiotiques a tendance à faire augmenter la proportion de souches résistantes. La campagne a été diffusée sur de nombreux supports et coûté près de 500 millions d euros. 31