Déclaration d intérêts de J.Birgé LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L'OSTÉOPOROSE

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1 1 Déclaration d intérêts de J.Birgé LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L'OSTÉOPOROSE Les sources documentaires : la Reco de l'affsaps janv 2006 La reco belge de juillet 08 (fiche de transparence) Prescrire (synthèse juillet 07) et de très nb articles Les synthèses de la HAS 2006 et 2007 Et celles de Médecine (2006/2007 et 2010 discutable) Et une reco luxembourgeoise..mais récente (21 juillet 2010) 2 Spécialiste en médecine générale en activité Membre du comité de validation des recommandations de la HAS Je déclare n avoir aucun lien, direct ou indirect, avec des entreprises ou établissements produisant ou exploitant des produits de santé non plus qu'avec des organismes de conseil intervenant sur ces produits* * Mention obligatoire selon l'article L du Code de la Santé Publique (inséré par la Loi n du 4 mars 2002, art. 26 du Journal Officiel du 5 mars 2002) Ostéoporose Séminaire Metz18 & 19 nov 2010 AMMPPU. J.Birgé Les préalables Une fracture ostéoporotique 3 4 Définir Ostéoporose Fracture ostéoporotique Évaluer le risque fracturaire Eliminer une ostéoporose secondaire Mettre en place les mesures non médicamenteuses Une fracture spontanée ou Un traumatisme de faible énergie : Chute de sa hauteur À l'arrêt ou à la marche Localisation Vertèbre Hanche Poignet Et c est tout!

2 Le but du traitement La décision thérapeutique 5 6 prévenir la survenue de fractures dans les 5 à 10 ans. remarque importante : «la perte osseuse reprend dès l arrêt du traitement, la masse osseuse et le nombre de fractures étant identiques au bout de 5 ans d arrêt chez les femmes traitées ou non» afssaps 06 Prendre en considération l'ensemble du risque le point de vue du patient Cas difficile : les marqueurs (?) Le rhumatologue 7 Prescrire juillet 2007 L ostéodensiométrie chez les femmes ménopausées en bonne santé : utile pour éviter le traitements inutiles! L ostéoporose majore le risque fracturaire..mais La majorité des fractures surviennent sans ostéoporose! 8 Les médicaments : une évaluation difficile Sur un critère clinique (pas sur l ODM : cf. fluor) Sur les fractures Les plus dangereuses : le col du fémur Les symptomatiques : les fractures vertébrales Et les fractures vertébrales asymptomatiques? Idéal : études comparatives selon différents produits (n existent pas) comparaison indirecte??

3 Les médicaments de l ostéoporose : la jungle! 9 Et des points de vue variables 10 Les Biphosphonates Les SERM : raloxifène (Evista et Optruma ) Le ranélate de strontium (Protelos ) La parathormone Risédronate 5 et 35 (Actonel ), associés à la vitamined et au calcium (actonelcombi ) Ibandronate (Bonviva ) Etidronate (DCI et didronel ) Alendronate 10 et 70 (DCI et Fosamax, associés à vitamine D : Fosavance et Adrovance ) Tériparatide (Forstéo ) Parathormone intégrale (Préotact ) La Calcitonine..? 11 Les recommandations (afssaps/ Luxembourg ) Les universitaires. Rhumatologues et gynécologues La presse médicale (Prescrire / Médecine / Panorama ) L industrie pharmaceutique.et les prescriptions qui explosent 12

4 Le rapport bénéfices / risques 14 Quel(s) bénéfice(s)? Pour quel(s) risque(s)? Le bénéfice (données fragiles) pour 100 patientes traitées pdt 3 à 4 ans : 2 fractures vertébrales asymptomatiques évitées (acide alendronique et raloxifène) secondaire : acide alendronique le mieux évalué : 3 fractures vertébrales symptomatiques et 1 fracture du col Prescrire juillet Les médicaments de l ostéoporose : les risques graves / invalidants [1] Les diphosphonates : les ostéonécroses de mâchoire (Prescrire oct 2007) Un effet indésirable grave, invalidant, irréversible Surtout en cancérologie Mais aussi en tt de l ostéoporose Croit avec la durée du traitement Les lésions de l œsophage Ulcères Cancers? la revue prescrire 2009 ; 29(306) : 265

5 17 Les médicaments de l ostéoporose : les risques graves / invalidants [2] Les SERM (Evista ) : thromboses et hyperglycémie, bouffées de chaleur Mais diminue lr risque de cancer du sein Le strontium (Protelos ) Afssaps 29 nov 07 (lettre aux prescripteurs) : 16 cas de syndrome d hypersensibilité médicamenteux, dont deux d évolution fatale rapportés dans l Union européenne. la revue prescrire 2009;29(308):432 : nécrolyses épidermiques toxiques, hyperréactivités bronchiques,s ajoutent aux troubles digestifs, atteintes musculaires et augmentations de l activité créatine kinase, troubles neuropsychiques (dont confusions, hallucinations), thromboses veineuses et embolies pulmonaires, hypersensibilités Fin 2009, la Commission d autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne (CHMP) : la firme «devrait soumettre une demande de renouvellement supplémentaire [de l AMM] dans un délai de 5 ans» 18 Les ostéoénécroses de la mâchoire Rare mais grave et invalidant (parfois très douloureux, mutilations..) Le plus souvent irréversible Existe pour tous les biphosphonates, en cancérologie et en tt de l ostéoporose Pas de vraie prévention Peser les risques Les soins dentaires avant mise en route du tt Fréquence augmente avec La durée du tt Une intervention dentaire récente Rev Prescrire 2007 ; 27 (288) : Questions à se poser avant de prescrire? 20 Qui traiter? ou secondaire? Quel risque fracturaire : Autres facteurs de risque fracturaire? Haut risque?? DMO? Rapport bénéfices risque du traitement Préférences du patient Et comment? Combien de temps?

6 21 La sémantique de l AFSSAPS Le Traitement est : Discuté (peut, doit..) Indiqué 22 Primaire (selon Afssaps) [1] Situation la plus fréquente..mais Rapport Bénéfices / Risques difficile à évaluer Recommandé Selon les situations cliniques et ostéodensitomètriques Il y a de l incertitude. <60 ans (risque global faible) Ostéoporose : tt discuté Ostéopénie : tt non recommandé à 80 ans Ostéoporose tt discuté indiqué si > 80 ans Primaire (selon Afssaps) [2] autres facteurs de risque ou T < secondaire (selon Afssaps) T<- 2.5 = ostéoporose = tt recommandé Possibilités thérapeutiques Les diphophonates Le raloxifène La parathormone Le strontium Pas de données comparatives directes correction carence vit calcique (efficace en institution A) TT.

7 On résume : le choix Discuté et discutable < 60 ans Indiqué entre 60 et 80 ans si très haut risque (T<-3) secondaire : recommandé si Si T<-2.5 Ostéoporose rachidienne : raloxifène (evista ) («le raloxifène n est bon que pour le rachis») Tous les cas : tous les médicaments La durée du tt (AP) Traitement :(durée : au moins 4 ans) 27 Selon le risque individuel L'efficacité clinique (fracture > 1 an de tt = échec) Modalités du suivi : clinique surtout La mesure annuelle de la taille (non spécifique) Pas d'ostéodensitométrie RX du rachis si taille < 3 cm / début du tt Marqueurs? Durées du traitement: Alendronate, risédronate, raloxifène : au moins 4 ans 28 Chez la femme : alendronate, risedronate ranelate de strontium, ou bien : < 70 ans, si l'ostéoporose est surtout rachidienne : raloxifene ou ibandronate ou parathormone intégrale si troubles climatériques ou intolérance aux autres médicaments : THM Chez l'homme : alendronate, risedronate

8 29 L acide alendronique [Fosamax, Fosavance, Adrovance ] LA REFERENCE fractures vertébrales Asymptomatiques : 2 fractures évitées pour 100 femmes traitées pdt 3 à 4 ans Symptomatiques : efficacité probable mais incertaine Col du fémur : 0 secondaire fractures vertébrales symptomatiques : 3 fractures évitées pour 100 femmes traitées pdt 3 ans Col du fémur : 1 fracture évitée pour 100 femmes traitées pdt 3 ans Rev Prescrire 2008;28(296):427 et 2007;27(285): acide risédronique (Actonel ) et calcium vit D3 (Actonelcombi ) Efficacité modeste, mais prouvée, dans la prévention secondaire des fractures vertébrales Aucun essai clinique n a prouvé une meilleure praticité ou une meilleure adhésion au traitement (combi versus mcts séparés) (mais beaucoup plus cher JB) Rev Prescrire 2008;28(293): acide ibandronique (Bonviva ) en prises mensuelles n a pas été comparé à un autre diphosphonate, rien ne prouve qu il diminue l incidence des fractures du col du fémur. 32 Et le vieux Didronel (acide etidronique) à oublier! Le moins efficace des diphosphonates Provoque plus souvent des syndromes pseudogrippaux, des arthralgies et des myalgies. prescrire 2007;27(282) :249 Le moins bien évalué Forme injectable Une IV tous les 3 mois Aucun progrès prescrire 2007;27(289): 821 Niveau de preuve anti-fracturaire < autres bisphosphonates (Afssaps)

9 33 Aclasta perfusion annuelle (acide zoledronique) 34 AMM, indications remboursables des insuffisances rénales aiguës des fibrillations auriculaires sévères des hypocalcémies sévères, des ostéonécroses de la mâchoire Prescrire 2008;28(292):89 Merci François. Pire que la jungle Les nuances dans les mots Chaque RCP est un piège donc à lire attentivement lors de la prescription Une tentative de tableaux : on se concentre. le médicament AMM Vidal 2010 Remboursement Vidal 2010 le médicament AMM Vidal 2010 Remboursement Vidal 2010 secondaire Préve ntion secon daire secondaire Préve ntion secon daire 35 Alendronate : Fosamax, Fosamance, Adrovan ce Risédronate : Actonel, Actonelcombi OPM OPM T-3 T-2,5 et < 60 ans OPM Risque élevé OMP Risque élevé Ibandronate : OMP ostéoporose Bonviva séminaire Metz18 & 19 (vertèbres nov 2010 AMMPPU. J.Birgé exclusivement!) T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque 36 Zolédronate : Aclasta OPM Et ostéoporose masculine Si risque élevé Strontium : Protelos OPM OPM Risque élevé OPM T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque

10 le médicament AMM Vidal 2010 Remboursement Vidal Tériparatide : Forstéo Raloxifène : Evista OPM( pas la hanche!) Et ostéoporose masculine Si risque élevé OPM Vertèbres seulement secondaire OPM OMP Risque élevé Médicament d exception NRSS prévention T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque Préve ntion secon daire ET LA PRÉVENTION DES FRACTURES INDUITE PAR LA CORTICOTHERAPIE? 39 La corticothérapie 40 Aclasta (acide zolédronique annuel) dans l ostéoporose cortico-induite La corticothérapie au long cours est un facteur de risque de fractures, dont l importance semble dépendre de la dose et de la durée. Aucun médicament ne diminue l incidence des fractures cliniques. Prescrire 2008;28(302):926 Un essai de non-infériorité, randomisé,en double aveugle, a comparé acide zolédronique en perfusion annuelle versus acide risédronique (Actonel ) oral, en plus d un apport en calcium et vitamine D, chez 833 patients des fractures cliniques ont touché environ 2 % des 2 groupes Les événements indésirables ont été plus fréquents avec l acide zolédronique (77 % versus 67 %), avec notamment plus de réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion et plus d'arythmies cardiaques, dont des fibrillations auriculaires (2). Comme les autres diphosphonates, l acide zolédronique expose à des ostéonécroses, des atteintes oculaires, des troubles rénaux, etc. Prescrire 2009;29(314):893

11 41 La parathormone..vue par Prescrire 42 Et l homme? 1. un risque moindre Le tériparatide (Forstéo ) Sept 2OO4 parathormone et (Préotact ) oct 2007 En prévention secondaire N apporte rien de nouveau (/ ac alendronique) pas d effet sur le fémur Contraignant (SC) et à risque (ostéosarcome?) Affsaps Et chez l homme?? Aclasta cf.diapo suivante Fosamax (acide alendronique)? En prévention des fractures ostéoporotiques, aucun diphosphonate n a d effet démontré. En prévention secondaire : l alendronate semble avoir un effet préventif, mais de faible niveau de preuves Prescrire 2003; 23 (240) : Aclasta (acide zolédronique annuel) chez les hommes Dans un essai randomisé de non-infériorité chez 302 hommes, l augmentation de la densité osseuse a été similaire dans les groupes acide zolédronique et acide alendronique en prise orale hebdomadaire, Ainsi que l incidence des fractures vertébrales à 2 ans (environ 3 %) Prescrire 2009( 29) 305 : 173

12 LA CALCITONINE LE STRONTIUM (Protelos ) : Un rapport bénéfices risques de plus en plus défavorable 45 Juin 2009 : Commission de la transparence (SMR) «le service médical rendu par ces spécialités est insuffisant dans l indication ostéoporose : un avis défavorable au remboursement par la Sécurité sociale dans cette situation Cadens et Calsyn ne sont plus remboursables dans l ostéoporose (seule indication : immobilisation prolongée) 46 Cf. diapo 21 : les effets secondaires graves, l Afssaps et l agence européenne du médicament Chez les femmes atteintes d ostéoporose sévère et ayant déjà une fracture vertébrale : seule situation où l efficacité modeste du strontium est démontrée en termes de réduction de l incidence de nouvelles fractures vertébrales, Elles restent remboursables à 15 % dans la maladie de Paget et dans l hypercalcémie d origine maligne Vidal consulté le 11 nov. 10 En pratique, mieux vaut se passer du strontium, même lorsqu un traitement médicamenteux de l ostéoporose est jugé utile en plus d un apport suffisant en calcium et vitamine D3. Rev Prescrire 2010;30(218) : Les serms : effet sur vertèbres (et sur le risque de cancer du sein) 48 Modalités d utilisation : 1- les diphosphonates (Vidal) Le raloxifene (Evista 0ptruma ) en prévention, son efficacité n a été mise en évidence que vis-àvis des fractures vertébrales asymptomatiques (environ 2 fractures vertébrales asymptomatiques évitées pour 100 patientes traitées durant 3 ans à 4 ans). Le lasofoxifene (Fablyn ) : pas mieux Et pour les 2 : thromboses veineuses et bouffées de chaleur. Rev Prescrire 2009 ; 29 (311) : 654 strictement au lever, à jeun, avec un grand verre d'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium), en position assise ou debout, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments ou d'une autre boisson. Les autres boissons, les aliments et certains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate. Les patients ne doivent pas croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans la bouche en raison du risque d'ulcérations oropharyngées. Ne pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé et, dans tous les cas, jusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée pour réduire le risque d'irritation oesophagienne. Fosamax ne doit pas être pris au coucher. L'expérience clinique actuelle est de 4 ans dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique et de 2 ans dans le traitement de l'ostéoporose masculine. L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement. De même, les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez les patients présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement

13 49 Modalités d utilisation : 2- les autres.. (Vidal) Protelos : à distance des repas. Par ailleurs, étant donné sa lente absorption, doit être pris au moment du coucher et de préférence au moins 2 heures après le dîner Supplémentassion en calcium et en vitamine D si les apports alimentaires sont insuffisants. Evista à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. Supplémentassion en calcium et en vitamine D chez les femmes ayant un apport alimentaire faible. 50 Les inconnues La tolérance à long terme La persistance de la protection à l arrêt du traitement Ne refaisons pas «le coup du THM» Pour la pratique 51 La prise en compte du risque global La mesure de la taille sous tt secondaire : tt recommandé entre 60 et 80 ans et Ostéoporose tt discuté Tt indiqué si Autres FR T<-3