Résumé... 2 Summary... 2 Introduction

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1 Table des matières Composition du Comité RST... VII Préface... XI Composition du groupe de travail... XV Avant-propos... XVII Résumé... XXV Recommandations générales... XXIX Summary... XXXIII General recommendations...xxxvii Introduction... XXXIX Introduction (en anglais)... XLV Chapitre 1 La trangenèse chez la souris Résumé... 2 Summary... 2 Introduction... 2 La création de souris transgéniques Transgenèse par «addition» de gènes : micro-injection d ADN dans l œuf fécondé Cellules souches embryonnaires (ES) et modification programmée du génome de la souris... 6 La transgenèse par addition du gène Analyse des séquences régulatrices responsables de l expression spécifique des gènes in vivo... 8

2 XX De la transgenèse animale à la biothérapie chez l homme 2.2. Le ciblage de l expression des transgènes et ses multiples applications Dérégulation de l expression génique : études fonctionnelles et physiopathologiques Ablation spécifique de populations cellulaires Souris transgéniques et production de protéines d intérêt biologique et médical De l addition au remplacement de gènes: la mutagenèse dirigée par recombinaison homologue dans les cellules souches embryonnaires Mutations nulles ou knock-out Mutations ponctuelles et remaniements chromosomiques La mutagenèse conditionnelle : une nouvelle dimension de l analyse fonctionnelle du génome Le système Cre/loxP : ciblage de l expression de la recombinase Cre par un transgène hybride Systèmes inductibles Les souris transgéniques comme modèles de maladies humaines La maladie de Huntington Les encéphalopathies spongiformes ou maladies à prions.. 23 Conclusion et perspectives Chapitre 2 Clonage de l animal et transgenèse Résumé Summary Introduction L état des connaissances Une technique peu efficace, mais qui peut aboutir à la naissance d animaux physiologiquement normaux et fertiles Des effets tardifs sur le développement fœtal et périnatal Le clonage, un outil pour l étude du contrôle épigénétique de la différenciation cellulaire Transfert de noyaux et dynamique de l organisation du noyau eucaryote Les applications potentielles du clonage L expérimentation animale La gestion des ressources génétiques Clonage et animaux modifiés génétiquement La sélection des animaux Le clonage à finalité thérapeutique chez l homme Clonage et débat social Conclusion Recommandations... 46

3 Chapitre 3 Utilisation d organes et de tissus animaux en médecine humaine Résumé Summary Introduction Choisir l animal donneur Prévenir le rejet hyperaigu Moduler la réponse immune par manipulation génétique Transfert de régulateurs du complément Éliminer l antigène cible α-galactosyl Prévenir le rejet aigu Zoonoses Greffes et ingénierie tissulaire Considérations éthiques et réglementaires La recherche sur les xénotransplantations en France Conclusions et recommandations Chapitre 4 Cellules souches et tissus adultes Table des matières Résumé Summary Introduction Les cellules souches totipotentes de l embryon précoce Les cellules souches multipotentes et le développement de l organisme La régénération chez l adulte Les cellules souches chez l adulte Les cellules souches du sang Les cellules souches présentes dans d autres tissus adultes Les questions scientifiques qui se posent actuellement: utilisation de cellules souches adultes dans un but thérapeutique 83 Considérations d ordre stratégique Conclusion Chapitre 5 Biothérapies : de la recherche expérimentale à la recherche clinique XXI Résumé Summary Introduction... 92

4 XXII De la transgenèse animale à la biothérapie chez l homme Définitions Bilan de l évolution des biothérapies au cours des dix dernières années Développements des thérapies cellulaires Développements des thérapies géniques Exigences de principe pour la mise en œuvre d un essai thérapeutique dans le cadre des biothérapies Compréhension de la physiopathologie et choix de la cible thérapeutique Choix de l outil et de la stratégie Stratégies faisant appel à la thérapie génique Stratégies faisant appel à la thérapie cellulaire Faire la preuve de la faisabilité et de la validité d une stratégie Manufacture et validation du matériel Manufacture des produits dérivés du vivant Études toxicologiques et biodistribution Conception et mise en œuvre d un protocole d étude clinique Chapitre 6 Protéines médicaments Résumé Summary Introduction OGM utilisé pour la production de produit de santé en milieu confiné Principe Développement génétique Banques cellulaires Production de la substance active et formulation du produit fini Avantages et inconvénients Avancées thérapeutiques Évolution des procédés de fabrication Compromis entre quantité et qualité Volume de production/contexte pharmacoéconomique Conclusion OGM utilisé pour la production de produit de santé en condition de dissémination dans l environnement Plantes transgéniques Avantages et inconvénients Conclusion Animaux transgéniques

5 Table des matières XXIII Avantages et inconvénients Conclusion Conclusion Chapitre 7 Recherches sur les cellules souches humaines : considérations éthiques et réglementaires Résumé Summary Introduction En France L Office parlementaire d évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) Le Conseil d État Le Comité consultatif national d éthique (CCNE) L Académie nationale de médecine L Académie des sciences et le ministère de la Recherche Un projet de loi relatif à la bioéthique a été enregistré à la Présidence de l Assemblée nationale le 20 juin Aux États-Unis Au Royaume-Uni Les autres législations Conseil de l Europe Traités européens, STE n La Communauté européenne Conclusion Recommandations Glossaire Groupe de lecture critique Composition du groupe de lecture critique Commentaire du bureau des ressources génétiques Commentaire de la société Transgene S.A Présentation à l Académie des sciences Rapport de Pierre Corvol

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