Composition. Forme galénique et quantité de principe actif par unité. Indications/Possibilités d emploi. Posologie/Mode d emploi

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1 Granisétron Labatec i.v. Composition Principe actif: granisetronum ut granisetroni hydrochloridum. Excipients: concentré pour perfusion: natrii chloridum, acidum citricum monohydricum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Concentré pour perfusion à 1 mg de granisétron pour 1 ml ou à 3 mg de granisétron pour 3 ml. Indications/Possibilités d emploi Chimiothérapie cytostatique Administré par voie intraveineuse, Granisétron Labatec est utilisé chez l adulte et l enfant de 2 ans et plus pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements provoqués par une chimiothérapie cytostatique. Radiothérapie Granisétron Labatec est utilisé chez l adulte par voie intraveineuse pour la prévention et pour le traitement des nausées et vomissements provoqués par une radiothérapie. Granisétron Labatec est utilisé par voie intraveineuse pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l adulte. Posologie/Mode d emploi Posologie usuelle chez l adulte Chimiothérapie cytostatique (prévention) Voie intraveineuse Patients de plus de 50 kg: administrer le contenu d une ampoule (3 mg) dilué dans ml de soluté pour perfusion en l espace de cinq minutes, avant la chimiothérapie cytostatique. Cette dose de 3 mg peut également être administrée en bolus, en 30 secondes. Des ampoules à 3 mg sont prévues à cet effet. Patients de moins de 50 kg: µg/kg, c.-à-d. le volume correspondant de la solution de Granisétron Labatec (il existe des ampoules à 3 mg/3 ml et à 1 mg/1 ml). La perfusion doit être achevée avant le début du traitement cytostatique. Dans des études cliniques, une seule dose était suffisante pour prévenir les nausées et vomissements pendant 24 heures chez la plupart des patients. Radiothérapie (prévention) Voie intraveineuse: mêmes recommandations posologiques que pour l indication chimiothérapie cytostatique (prévention). Chimiothérapie cytostatique et radiothérapie (intervention) Chez un nombre limité de patients, un épisode de nausées et de vomissements peut malgré tout survenir. Au besoin, il est possible d administrer, sur une période de 24 heures, jusqu à 2 perfusions supplémentaires de 3 mg au maximum, à chaque fois en l espace de 5 minutes (respecter un intervalle d au moins 10 minutes). La dose administrée en l espace de 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg. (intervention) Pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires, il convient d administrer une dose unique de 1 mg de Granisétron Labatec i.v. en injection intraveineuse lente (au moins 30 secondes). Des doses allant jusqu à 3 mg de Granisétron Labatec i.v. par voie intraveineuse ont été administrées à des patients devant subir une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie. Instructions spéciales pour la posologie Enfants Chimiothérapie cytostatique (prophylaxie) Voie intraveineuse: administrer une dose unique de 20 µg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse cinq minutes avant le traitement cytostatique, après dilution dans ml de soluté pour perfusion. Chimiothérapie cytostatique (intervention) Au besoin, il est possible d administrer jusqu à deux perfusions supplémentaires de 20 µg/kg, à chaque fois en l espace de 5 minutes (respecter un intervalle d au moins 10 minutes). La dose administrée en l espace de 24 heures ne doit pas dépasser trois fois 20 µg/kg. 1

2 On ne dispose d aucune expérience en pédiatrie pour ce qui concerne l administration de Granisétron Labatec par voie intraveineuse dans le traitement des nausées et vomissements postopératoires. Gériatrie, insuffisants hépatiques et rénaux Une adaptation de la posologie n est pas nécessaire (voir sous Posologie usuelle chez l adulte). Contre-indications Hypersensibilité connue au granisétron. Il existe des indices évocateurs de réactions d hypersensibilité chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3. Mises en garde et précautions Les patients présentant des signes d occlusion intestinale subaiguë doivent être étroitement surveillés après le traitement par Granisetron Labatec, car Granisétron Labatec peut diminuer la motilité du tractus intestinal inférieur. Il n y a pas de précautions particulières à respecter chez les patients âgés ou présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Chez des sujets sains, l administration intraveineuse de doses allant jusqu à 200 µg/kg n a pas eu d effets cliniquement significatifs sur l EEG au repos ou sur les résultats des tests psychométriques. Interactions L administration intraveineuse d une dose unique de dexaméthasone (8 20 mg) avant la chimiothérapie peut renforcer l effet de Granisetron Labatec. Dans des études menées in vitro, le kétoconazole a inhibé le métabolisme du granisétron. Cette observation permet de conclure à l intervention d une isoenzyme de la famille du cytochrome P450 3A. D autres études menées in vitro excluent formellement une intervention du sous-groupe que constitue le cytochrome P450 3A4. Aucune étude spécifique des interactions n a été menée en ce qui concerne les patients anesthésiés; cela étant, le granisétron a été administré sans problèmes particuliers à des personnes sous anesthésiques et analgésiques courants. Des tests in vitro ont montré que le cytochrome P450 3A4, qui participe au métabolisme des narcotiques les plus employés, ne subit aucune influence de la part du granisétron. Chez des sujets sains, une induction des enzymes hépatiques par du phénobarbital a induit une augmentation d environ un quart de la clairance plasmatique totale du granisétron administré par voie intraveineuse. Le granisétron a été utilisé sans problèmes particuliers chez des patients recevant des benzodiazépines, des neuroleptiques ou des produits antiulcéreux, qui sont souvent prescrits en même temps que des antiémétiques. Il n a pas non plus été observé d interactions avec des cytostatiques émétisants. Grossesse/Allaitement Grossesse Des études chez l animal n ont pas montré d effets tératogènes, mais il n existe pas d études menées chez la femme pendant la grossesse et l allaitement. A moins que ce ne soit clairement nécessaire, Granisétron Labatec ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. Allaitement Il n existe aucune donnée relative au passage du granisétron dans le lait maternel. Pendant un traitement par Granisétron Labatec, il convient donc de ne pas allaiter. Effet sur l aptitude à la conduite et l utilisation de machines On ne dispose d aucune donnée sur les répercussions du granisétron sur l aptitude à la conduite. Lors des études cliniques, des rapports occasionnels ont fait état de somnolence, ce dont il faut tenir compte. Il n existe pas de relation attestée avec le granisétron. Effets indésirables Les effets indésirables observés avec Granisétron Labatec n étaient le plus souvent pas sévères et ont été tolérés par les patients, de sorte qu il n a pas été nécessaire d interrompre le traitement. Des réactions d hypersensibilité, dont certaines étaient sévères (choc anaphylactique, par exemple), ont été observées dans de rares cas. Troubles du système immunitaire Rarement: réactions d hypersensibilité. Troubles du système nerveux Très fréquemment: céphalées (14%). Troubles cardiovasculaires Des effets indésirables sérieux (baisse de la pression artérielle, troubles du rythme) ont été signalés dans des cas isolés. 2

3 Troubles gastro-intestinaux Occasionnellement: constipation. Troubles cutanés et des tissus souscutanés Très rarement: éruptions cutanées, oedèmes/oedèmes à prédominance faciale. Troubles généraux Occasionnellement: symptômes pseudo-grippaux avec fièvre et frissons. Rarement: élévation passagère des transaminases. Surdosage Il n existe pas d antidote spécifique de Granisétron Labatec. En cas de surdosage, mettre en oeuvre un traitement symptomatique. Des cas de surdosage i.v. avec des doses uniques de plus de 38 mg de granisétron se sont produits. Aucun symptôme n a été observé, hormis de légères céphalées. Propriétés/Effets Code ATC: A04AA02 Mécanisme d action/pharmacodynamie Le granisétron est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3. Des études spécifiques ont montré que le granisétron n avait qu une affinité négligeable pour d autres types de récepteurs, y compris les autres récepteurs de la sérotonine et les récepteurs D2 de la dopamine. Granisétron Labatec réprime les vomissements et nausées induits par les traitements cytostatiques, la radiothérapie ou une intervention chirurgicale. Granisétron Labatec peut être utilisé à titre préventif ou thérapeutique sous forme parentérale. Granisétron Labatec n influe pas sur les taux plasmatiques de prolactine ou d aldostérone. Chez des rats et des chiens traités pendant douze mois par une dose orale quotidienne de granisétron représentant au moins 125 fois la dose intraveineuse utilisée en clinique, il n a été observé aucun effet toxique. Les études de mutagénicité menées in vivo et in vitro sur des mammifères et non-mammifères n ont pas montré d effets mutagènes du granisétron et l on n a pas non plus observé d anomalies de la synthèse de l ADN. Ces données montrent que le granisétron n est pas génotoxique. Des études menées pendant 2 ans chez des rongeurs n ont pas montré de tumeurs hépatocellulaires après l administration de doses représentant 25 fois la dose intraveineuse utilisée en clinique. En résumé, utilisé pendant douze mois à des doses plusieurs fois supérieures aux doses cliniques, le granisétron n a pas eu d effets néfastes chez le rat et le chien. L augmentation de la fréquence des tumeurs hépatocellulaires observée chez des rongeurs après administration du produit à forte dose pendant toute leur vie n est pas considérée comme témoignant d un risque en cas d utilisation du granisétron à titre antiémétique pendant une courte durée chez l homme. Pharmacocinétique Distribution Le granisétron est distribué dans tout l organisme, avec un volume de distribution moyen de 3 l/kg. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est d environ 65%. Métabolisme La biotransformation repose essentiellement sur une N-déméthylation et une oxydation du noyau aromatique, avec conjugaison ultérieure. Dans des études menées in vitro, le kétoconazole a inhibé le métabolisme du granisétron. Cette observation permet de conclure à l intervention d une isoenzyme de la famille du cytochrome P450 3A. D autres études menées in vitro excluent formellement une intervention du sous-groupe que constitue le cytochrome P450 3A4. Elimination L élimination se fait essentiellement par métabolisme dans le foie. Le granisétron est excrété dans l urine, sous forme inchangée à hauteur de 12% (en moyenne) et sous forme métabolisée à hauteur de 47%. Les 41% restants sont excrétés dans les selles sous forme de métabolites. Chez les patients, la demi-vie d élimination plasmatique est de 9 heures après administration intraveineuse, avec une importante variabilité interindividuelle. Il n y a pas de corrélation nette entre la concentration plasmatique du granisétron et son efficacité antiémétique. L effet thérapeutique peut persister alors que le granisétron n est plus décelable dans le plasma. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du granisétron est pratiquement linéaire jusqu à une dose représentant 4 fois (par voie parentérale) la dose recommandée en clinique. 3

4 Cinétique pour certains groupes de patients Chez des patients âgés, les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après administration intraveineuse unique ont été comparables à ceux de patients plus jeunes. Chez des patients atteints d insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après administration intraveineuse unique ont été en général comparables à ceux de patients sains. Chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique d origine néoplasique, la clairance plasmatique totale de la dose intraveineuse représentait environ la moitié de celle observée chez des patients dont la fonction hépatique était normale. Malgré ces modifications, un ajustement posologique n est pas nécessaire. Pharmacocinétique chez l enfant: il n existe pas de différence cliniquement notable entre l adulte et l enfant sur le plan de la pharmacocinétique du granisétron lorsque ce dernier est utilisé à raison de 20 µg/kg de poids corporel. Données précliniques Toxicité sur la reproduction A des posologies ayant un effet toxique sur des animaux de laboratoire gravides, il n a été observé aucun effet néfaste sur le déroulement et l issue de la grossesse chez le rat et le lapin. Des résultats similaires ont été recensés lors d études de reproduction générales, périnatales et postnatales chez le rat. Cancérogénicité Lors d études de cancérogénicité sur deux ans, une augmentation significative des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez des rats et des souris des deux sexes après administration orale de 50 mg de granisétron par kg et par jour (ramenée à 25 mg de granisétron par kg et par jour chez le rat à partir de la 59e semaine). Chez des rats mâles, le nombre de tumeurs hépatocellulaires après administration de 5 mg de granisétron par kg et par jour était également accru. Après administration de 1 mg de granisétron par kg et par jour, il n a été observé d effet tumorigène ni chez le rat ni chez la souris par rapport à des animaux témoins. La dose intraveineuse unique recommandée en clinique chez l adulte est de 3 mg de granisétron. La survenue accrue de tumeurs hépatocellulaires chez des rongeurs après administration orale à vie de doses élevées de granisétron n est pas considérée comme faisant courir un risque significatif lors de l utilisation intermittente de granisétron à court terme à la posologie recommandée. Mutagénicité Des tests in vitro et in vivo n ont mis en évidence aucun indice témoignant d un potentiel mutagène du granisétron. Après administration orale de granisétron à des rats ou adjonction in vitro de granisétron, il n a pas été constaté d effet génotoxique (pas de synthèse réparatrice de l ADN) dans les hépatocytes. Remarques particulières Incompatibilités Par mesure de précaution, la solution de Granisétron Labatec ne doit être mélangée qu aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation. L utilisation préventive de Granisétron Labatec doit être achevée avant le début du traitement cytostatique. Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient. Le concentré de Granisétron Labatec pour perfusion se conserve au moins 24 heures dans les solutés suivants à température ambiante (15 25 C) et sous un éclairage normal (lumière du jour plus lumière fluorescente): NaCl à 0,9%; NaCl à 0,18% et glucose à 4%; glucose à 5%; soluté de Ringerlactate de Hartmann; lactate de sodium; mannitol. Remarques particulières concernant le stockage Ampoules: conserver les ampoules à température ambiante (15 25 C) dans l emballage d origine afin de protéger le produit de la lumière. Remarques concernant la manipulation Préparation de la solution pour perfusion Dans l idéal, il faudrait préparer la perfusion de Granisétron Labatec peu avant l utilisation (pour les durées maximales de conservation, voir sous Stabilité). Adultes Pour préparer une perfusion de 3 mg de Granisétron Labatec, prélever 3 ml de solution de Granisétron Labatec de l ampoule et diluer avec ml de l un des solutés pour perfusion suivants: NaCl à 0,9%; NaCl à 0,18% et glucose à 4%; glucose à 5%; soluté de Ringer-lactate de Hartmann; lactate de sodium; mannitol. Enfants Pour préparer une dose de 20 µg/kg de poids corporel, prélever de l ampoule le volume correspondant de solution de Granisétron Labatec (il existe des ampoules de 1 mg/1 ml) et diluer avec 4

5 un soluté pour perfusion (comme chez l adulte) jusqu à obtention d un volume total de 10 à 30 ml. Numéro d autorisation (Swissmedic). Présentation Granisétron Labatec i.v. concentré pour perfusion à 1 mg 1 ml: ampoules 5 [B]. Granisétron Labatec i.v. concentré pour perfusion à 3 mg 3 ml: ampoules 5 [B]. Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève). Mise à jour de l information Juillet