Gustave Roussy & le cancer du sein

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1 Gustave Roussy & le cancer du sein 2014 du 06 au 10 octobre 2014 S informer Découvrir échanger

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3 1/ 2/ 3/ Sommaire Gustave Roussy La prise en charge du cancer du sein à Gustave Roussy Présentation Chiffres clés cinq grandes innovations en sénologie pour mieux guérir, mieux soigner, mieux prévenir 1) Des parcours de soins innovants 2) Le diagnostic s enrichit de nouvelles technologies 3) La prévention et le dépistage se personnalisent 4) La médecine de précision 5) L immunothérapie fait désormais partie de l arsenal thérapeutique Octobre Rose à Gustave Roussy Une semaine d information Le soutien de la société civile

4 1 La prise en charge du cancer du sein à Gustave Roussy Le cancer du sein est le plus répandu des cancers féminins. Près de 1 femme sur 10 sera touchée au cours de sa vie par un cancer du sein. Une préoccupation de santé publique majeure pour laquelle Gustave Roussy est à l avant-garde. comité de pathologie mammaire La prise en charge multidisciplinaire du cancer a été initiée depuis longtemps au sein de Gustave Roussy, où ont été mis en place différents comités qui fonctionnent par spécialité d organe. Experts de la prise en charge médicale, les comités mettent en place des plans de soins pluridisciplinaires et une stratégie thérapeutique personnalisés pour chaque patient. Ils organisent les filières de soins et définissent les priorités de recherche et leur mise en œuvre. Le comité de pathologie mammaire dirigé par le Dr Suzette Delaloge, est composé de chirurgiens oncologues du sein (sénologues, gynécologues, plasticiens), d oncologues médicaux, d onco-généticiens, de radiothérapeutes, de radiologues, de pathologistes, de biologistes, de médecins de support, d assistantes médicales et de l équipe paramédicale (infirmières, aidessoignantes, ) Gustave Roussy et son comité de pathologie mammaire prend en charge les patient(e)s atteint(e)s de cancer du sein ou d une anomalie du sein, qu elle soit bénigne ou maligne. Certain(e)s n ont pas encore eu de diagnostic en ville et viennent à la fois pour établir le diagnostic et être pris(es) en charge ; d autres ont déjà eu un diagnostic et s adressent à l Institut pour un traitement. Les équipes interviennent pour : le diagnostic des anomalies mammaires suspectes dépistées en ville ; la prise en charge complète du traitement des cancers du sein : chirurgie, chirurgie reconstructrice, chimiothérapie, radiothérapie, thérapeutiques ciblées, suivis post-thérapeutiques, soins de support ; la prise en charge des femmes à haut risque de cancer du sein : dépistage et prévention ; la prise en charge de certaines pathologies bénignes particulières. Près de 1 femme sur 10 sera touchée au cours de sa vie par un cancer du sein. 4 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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7 SEIN - PATHOLOGIE MAMMAIRE SEIN - PATHOLOGIE MAMMAIRE Le point de vue du Dr Suzette Delaloge, Chef du comité de Pathologie Mammaire «Depuis 10 ans, nous nous sommes attachés à proposer à nos patientes présentant une lésion mammaire suspecte, une prédisposition au cancer, ou un cancer du sein avéré, des parcours de soins innovants. Ces approches ont pour objectif de leur fournir les meilleurs soins possibles tout en respectant au mieux leur qualité de vie. Dès l an 2000, Gustave Roussy a proposé un parcours de soins intégré de prévention et dépistage en un jour, aux femmes porteuses d anomalies génétiques prédisposantes. Nous avons été pionniers en France dans le développement d un Accueil Diagnostique en un Jour dédié aux femmes présentant une anomalie suspecte du sein. Cet accueil vient de fêter cette année ses 10 ans et nous avons vu plus de femmes dans le cadre de cette consultation pluridisciplinaire innovante, dont 75% ont pu obtenir leur diagnostic en un jour, un record. La fiabilité du système a été depuis longtemps démontrée. Ce type d approche s est, depuis, développé dans d autres centres français. En 2013, nous avons fait le choix de développer un accueil multidisciplinaire thérapeutique en un jour, qui permet aux femmes ayant déjà un diagnostic de cancer du sein, de rencontrer en une journée les spécialistes complémentaires, d avoir tous les examens nécessaires pour améliorer la qualité de prise en charge, généraliser la décision multidisciplinaire et proposer les meilleurs soins. Pionniers dans la prise en charge ambulatoire en chirurgie, largement développée maintenant, nous avons également fait le choix de prises en charge raccourcies en radiothérapie, grâce à l irradiation partielle accélérée. Développée à Gustave Roussy elle est en passe de devenir l un des standards de prise en charge. Enfin, la médecine personnalisée et moléculaire a pu être intégrée très tôt à Gustave Roussy dans les parcours de soins de nos patientes, dans les phases avancées de la maladie, puis plus récemment en situation de cancer du sein très précoce. Dans le cadre d un programme pilote avec un nouveau logiciel développé dans le centre, Gustave Roussy intègre désormais l évaluation des risques ultérieurs de cancer et les propositions de suivi personnalisées, à la prise en charge diagnostique des femmes chez qui une lésion bénigne est identifiée. Enfin, un autre programme pilote très innovant débute, qui vise à intégrer dans la prise en charge des femmes atteintes de cancer du sein localisé et devant recevoir des traitements adjuvants de chimiothérapie, radiothérapie et hormonothérapie, des sessions d éducation thérapeutique de groupe.» INFOS PATIENTS VOTRE PARCOURS DE SOINS EN PATHOLOGIE MAMMAIRE INFOS PATIENTS ACCUEIL EN PATHOLOGIE MAMMAIRE + Chiffres clés 2013, comité sein - Nombre de patients pris en charge (ambulatoire ou hospitalisation conventionnelle) : Patient(e)s inclus(es) dans un essai clinique dans le cadre d une pathologie mammaire : 595 ET AUSSI consultations médicales consultations infirmières Plus de séances de chimiothérapie séances de radiothérapie octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 7

8 2 Cinq grandes innovations en sénologie pour mieux guérir, mieux soigner, mieux prévenir Octobre rose est l occasion de faire le point sur 5 grandes innovations en sénologie portée par Gustave Roussy. 1) Des parcours de soins innovants permettant une médecine ambulatoire plus respectueuse de la qualité de vie Chirurgie La chirurgie plastique totalement intégrée, évolutions et révolutions A Gustave Roussy, la chirurgie du cancer du sein n est plus synonyme de mutilation. La prise en charge esthétique et de reconstruction mammaire est totalement intégrée dans la prise en charge de cette maladie à tous les stades. Les patientes opérées à Gustave Roussy et pour lesquelles une ablation totale du sein est nécessaire (mastectomie), peuvent bénéficier selon les indications médicales et leurs souhaits propres- d une reconstruction mammaire soit immédiate (dans le même temps que l ablation du sein), soit secondaire (lorsque les autres traitements, chimiothérapies et radiothérapies ont été effectués). Avec plus de patientes opérées de cancer du sein chaque année et près de 500 reconstructions mammaires, Gustave Roussy est le premier centre de reconstruction du sein en France. 8 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

9 La chirurgie mammaire en ambulatoire c est possible! La chirurgie mammaire en ambulatoire pour un cancer, un processus bénin où certains gestes de chirurgie réparatrice sont possibles depuis de nombreuses années à Gustave Roussy. Le principe d une chirurgie en ambulatoire ou «en un jour» consiste à être hospitalisé le jour de son intervention et sortir quelques heures après celle-ci en toute sécurité. Ce mode d hospitalisation n est pas obligatoire mais il est proposé dès que cela est possible. Quatre principales étapes caractérisent le parcours en chirurgie ambulatoire : une évaluation préopératoire, la phase opératoire, la phase d autorisation de sortie le jour même, et le suivi de la patiente dans les 24 heures. Le lendemain de l intervention, la patiente est contactée par une infirmière afin de s assurer des bonnes suites opératoires. Cette activité passe aussi par l éducation des patientes et de leur entourage. Lors de la visite préopératoire la patiente se verra remettre un document par l infirmière relatif aux modalités de son hospitalisation. Cette hospitalisation de jour a montré ses avantages en termes de réduction des risques d infection du site opératoire, de taux de satisfaction élevé des patientes et d absence de sur-risque.

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11 Le point de vue du Dr Françoise Rimareix, Chef du service de chirurgie sénologique «Nous effectuons des reconstructions mammaires avec différentes techniques en privilégiant dans la mesure du possible des reconstructions autologues (avec les propres tissus de la patiente). Ainsi, un sein peut être reconstruit simplement avec de la graisse (que l on prélève par liposuccion sur les cuisses ou le ventre de la patiente) ou par lambeau abdominal (DIEP) ou lambeau de grand dorsal. Nous effectuons bien évidemment aussi éventuellement des reconstructions par prothèse en silicone et en sérum. Les chirurgiens sénologues de Gustave Roussy sont soit des chirurgiens gynécologues ayant une grande expertise en cancérologie soit des chirurgiens plasticiens ayant une grande expertise en chirurgie esthétique plastique et reconstructrice. A l heure où le cancer du sein touche beaucoup de jeunes femmes, notre priorité est la qualité de vie des patientes, ce même si une ablation du sein s avère nécessaire. D autre part, en ce qui concerne les chirurgies qui nécessitent l ablation d une partie seulement du sein (les chirurgies les plus fréquentes dans les cancers de stade précoce), nous pratiquons systématiquement ce que l on appelle l oncoplastie, c est-à-dire l association de l ablation de la tumeur avec une chirurgie esthétique qui permet de garder une forme harmonieuse au sein.» L association de ces deux spécialités assure aux patientes la meilleure qualité de soin possible aussi bien sur le plan cancérologique que sur le plan esthétique. octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 11

12 Le point de vue du Dr Chafika Mazouni, chirurgien «Les interventions compatibles avec une prise en charge ambulatoire consistent en des gestes d exérèse de tumeurs tels une tumorectomie, un prélèvement du ganglion sentinelle, un changement de prothèse mammaire, ainsi que des gestes d amélioration esthétique tels le lipofilling ou les reconstructions de plaque aréolo-mamelonnaire. Actuellement, le taux d interventions de sénologie réalisé en chirurgie ambulatoire fluctue entre 25-30%, l objectif étant de favoriser de plus en plus celle-ci. Dans les prochaines années, l activité de chirurgie ambulatoire à Gustave Roussy sera structurée de manière à créer une unité hospitalière et chirurgicale plus proche en permettant de fluidifier les circuits actuels de circulation des patientes, afin d augmenter l offre de chirurgie ambulatoire aux patientes. Certaines interventions plus complexes pourront probablement bénéficier de la chirurgie en ambulatoire en développant les collaborations avec les réseaux de soins infirmiers de ville» 12 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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15 Radiothérapie Un programme de radiothérapie personnalisée Avec la chirurgie et la chimiothérapie, la radiothérapie est un des traitements clés des cancers, contribuant à leur guérison. C est pourquoi tous les patients bénéficient d une prise en charge d emblée globale et multidisciplinaire, condition sine qua non pour optimiser les indications et maximiser leurs chances de guérison. L objectif de la radiothérapie dans les cancers du sein aujourd hui n est plus seulement d augmenter les chances de guérison mais aussi de limiter les effets indésirables et l impact des traitements sur la vie quotidienne des patients. Pour cela des techniques de plus en plus ciblées, précises et personnalisées sont utilisées comportant bien souvent des traitements moins lourds et moins longs. Grâce à la recherche clinique et aux progrès technologiques, la radiothérapie des cancers du sein a considérablement évolué ces dernières années. Le département de radiothérapie est équipé d un scanner dédié où se font toutes les préparations de traitement de radiothérapie (appelé scanner de simulation) de façon à définir de manière personnalisée la forme et l énergie des faisceaux de radiothérapie selon l anatomie, la corpulence et la position de chaque patient. En fonction des zones à traiter, sein (après chirurgie conservatrice), paroi thoracique (après mastectomie totale), ganglions de la chaîne mammaire interne, au-dessus de la clavicule et/ou dans le creux de l aisselle, présence de métastase ou non, notre parc technologique nous permet de choisir la technique et la machine de traitement la plus adaptée à la situation de chaque patient. octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 15

16 Le point de vue du Dr Sofia Rivera, Chef de service de Radiothérapie A Une plateforme de radiothérapie résolument tournée vers l innovation et la sécurité pour tous. «Le développement de la plateforme de radiothérapie de Gustave Roussy s intègre dans une stratégie globale d équipements de haute technologie pour développer des traitements plus précis, plus efficaces, limitant les effets secondaires de la radiothérapie. Ainsi, la radiochirurgie (appelée aussi radiothérapie stéréotaxique) permet de traiter ou de retraiter de façon radicale des tumeurs inaccessibles à la chirurgie classique ou trop proches d organes sensibles. Gustave Roussy avec l utilisation en routine du Novalis Tx depuis avril 2012 possède aujourd hui une expertise éprouvée de cette technologie de pointe. Cet appareil équipé d une imagerie 3D embarquée permet de visualiser la tumeur et de la différencier des organes environnants et permet aussi de prendre en compte les mouvements respiratoires et autres mouvements corporels du patient. De plus, deux appareils de tomothérapie pour traiter les tumeurs de formes complexes et /ou situées près d organes sensibles, comportant également une imagerie 3D embarquée, viennent enrichir l offre de ce plateau de haute technicité, portant bientôt à 8 machines de radiothérapie et 6 équipements de curiethérapie. A ces progrès technologiques, permettant de choisir pour chaque patient la technique et l appareil de traitement adapté à sa situation, viennent s ajouter les progrès liés à la recherche clinique dans laquelle Gustave Roussy joue depuis des années un rôle moteur notamment grâce au soutien d Octobre Rose. Les résultats publiés ces dernières années de plusieurs essais thérapeutiques internationaux de radiothérapie, comportant plusieurs milliers de patients, démontrent que dans certaines situations la radiothérapie hypofractionnée sur 3 semaines (qui consiste à délivrer une dose un peu plus forte à chaque séance de radiothérapie mais moins de séances au total) donne d aussi de bons résultats et pas plus de toxicité que la radiothérapie standard réalisée sur 6 semaines et demie. De plus, pour certains cancers du sein sans atteinte ganglionnaire, il est même possible de n irradier qu une partie du sein correspondant à l endroit où s est développée la tumeur. Cette technique appelée irradiation partielle accélérée (IPA) permet de réaliser des traitements d une durée encore plus courte sur 1 à 2 semaines selon les situations. Enfin le laboratoire de radiobiologie de Gustave Roussy Cancer campus mène plusieurs projets de recherche dont l objectif est de mieux comprendre la radiosensibilité des tumeurs et des tissus sains pour continuer notre avancée dans la personnalisation des traitements de radiothérapie.» + La radiothérapie à Gustave Roussy patients sont pris en charge par le département de radiothérapie dont plus de 700 sont traités pour un cancer du sein en ambulatoire médecins et 100 autres professionnels de santé (physiciens médicaux, manipulateurs de radiothérapie, dosimétristes, infirmiers, aides-soignants, secrétaires ) - Le département réalise des traitements par voie externe (les rayons sont émis par une machine et dirigés sur la zone à traiter) et par voie interne ou curiethérapie (les sources d'irradiation diffusant les rayons sont placées dans les organes malades). ET AUSSI Deux appareils de tomothérapie pour traiter les tumeurs de formes complexes et /ou situées près d organes sensibles viennent enrichir l offre de ce plateau de haute technicité, totalisant bientôt 8 machines de radiothérapie et 6 équipements de curiethérapie. 16 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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19 Information Les nouveaux paradigmes de l information et la prise en charge des patientes Le vécu de la prise en charge importe autant à la plupart des patients que l efficacité et la sécurité des traitements. La qualité de ce vécu est étroitement liée au bien-être des patientes, à leur capacité à comprendre et se confier aux professionnels, et à leur capacité à gagner en autonomie, en liberté et en responsabilité face aux décisions thérapeutiques. De nombreuses études ont montré que l un des éléments les plus importants pour les patientes est l aspect «relationnel» des soins : les principes de dignité et de respect sont à la base de cela. Remettre les patients, plutôt que les soins, au centre de la prise en charge est la nouvelle vision que Gustave Roussy souhaite implémenter. Le patient partenaire Le paradigme de prise de décision partagée implique que les patientes soient aussi bien informées que possible sur leur maladie et sur leurs options thérapeutiques. Pour renforcer leur engagement, les patientes ont aujourd hui un accès sans précédent à une gamme d information et de communication sur la santé portée par la révolution de l internet. Cependant l accompagnement de cette information par le praticien est indispensable pour éviter le stress et la confusion que celle-ci peut parfois engendrer. Par exemple, afin d améliorer la qualité de l information initiale, nous avons mis en place un programme d éducation à la chimiothérapie en groupe, utilisant une vidéo comme support d information. Ce programme s accompagne d une évaluation des niveaux d anxiété liée à la transmission d informations, assortie d une étude sur l impact du groupe sur la compréhension de cette information et la diminution de l anxiété.

20 Le point de vue du Dr Mahasti Saghatchian, Une approche holistique. Afin de préserver la dignité de chacune de nos patientes, nous tentons de développer une approche personnalisée nous permettant de comprendre qui elles sont et de s assurer qu elles sont traitées comme une personne et non un ensemble de symptômes liés à leur cancer du sein. Nous essayons pour chaque patiente de reconnaitre son individualité et la façon unique dont chaque femme a un cancer du sein ainsi que l impact de ce cancer sur sa vie. Notre prise en charge s efforce d être holistique, et de prendre en compte les problèmes sociaux, émotionnels, spirituels et financiers. Par exemple, les patientes sont systématiquement orientées vers une prise en charge en oncogénétique ou en onco-fertilité si celle-ci est indiquée. C est dans cet esprit également que nous avons mené une enquête auprès de nos patientes sur l utilisation des médecines complémentaires et alternatives, en nous efforçant de leur apporter l information et l orientation la plus complète dans ce domaine. Communication avec les partenaires de soin Nous avons été les premiers à mettre en place les modalités d un accueil en un jour permettant non seulement un diagnostic précoce mais également une prise en charge thérapeutique accélérée. Cette modalité nous a également permis de renforcer nos liens et notre communication avec les principaux intervenants de ville qu ils soient généralistes, gynécologues ou radiologues leur permettant d orienter rapidement les patientes dès la suspicion du diagnostic. Cet accueil s est enrichi de la mise en place d un programme personnalisé de surveillance adaptée aux risques individuels pour les femmes ayant un diagnostic finalement bénin, avec une information spécifique destinée aux correspondants de ville concernant cette surveillance. Pour les patientes participant à un essai thérapeutique, outre les modalités usuelles informations, un document d information est également adressé au médecin traitant de la patiente concernant l essai en cours, et comprenant les précautions particulières à prendre. Enfin, pour faciliter et clarifier les demandes d avis provenant de nos correspondants ou de patientes extérieures, nous avons élaboré un formulaire simplifié de demande d avis disponible sur le Web. Gustave Roussy souhaite aujourd hui aller plus en avant en proposant un projet expérimental afin de démontrer l impact positif d un parcours coordonné de soins combinant : - un recours accru aux technologies de l information (outils de télésurveillance, tablettes, télémédecine), - le renforcement du rôle des infirmier(e)s de coordination, - et la diffusion de consignes d éducation thérapeutique. Ce projet nommé CAPRI (Cancer-Parcours de soins-région Ile de France-Institut Gustave Roussy) a pour objectif de démontrer que les patients inclus dans un tel parcours coordonné, comparativement à ceux inclus dans le parcours actuel, auront un meilleur résultat. Les patientes suivies à Gustave Roussy pour un cancer du sein participeront largement à ce projet. L information est une partie intégrante de la prise en charge de nos patientes ; à l image de cette dernière nous la voulons innovante et individualisée en utilisant les outils modernes de communication. 20 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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23 2) Le diagnostic s enrichit de nouvelles technologies Imagerie Imagerie complexe et interventionnelle du sein : des outils majeurs L imagerie est un élément essentiel en sénologie. Il est possible aujourd hui par la mammographie (2D et 3D) et l échographie de détecter des lésions suspectes de plus en plus petites, de l ordre de quelques millimètres. De même, l IRM du sein permet de dépister des lésions non visibles par d autres méthodes. Il apparaît nécessaire actuellement d obtenir un diagnostic histologique formel préopératoire de ces petites lésions détectées par l imagerie. En effet, toutes ne sont pas des cancers, et on sait par ailleurs que les chirurgiens opèrent mieux lorsqu ils savent à l avance quel est le type de lésion qu ils doivent opérer et qu il est évidemment bien mieux d informer à l avance la patiente du diagnostic et de la prise en charge qui doit être effectuée. Enfin, la plupart de ces lésions découvertes par l imagerie ne seront pas visibles par le chirurgien pendant l intervention. Il est donc fondamental de pouvoir proposer des techniques fiables de biopsie pour ces lésions de plus en plus petites. octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 23

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25 Le point de vue du Dr Corinne Balleyguier, imagerie diagnostique «La macrobiopsie guidée par imagerie est une de ces techniques, utilisant des aiguilles de gros calibre couplées à des systèmes d aspiration, permettant de récupérer des prélèvements de taille suffisante pour obtenir un diagnostic fiable et de pouvoir proposer une prise en charge adaptée. En cas de résultat bénin validé, ces techniques représentent une alternative à la chirurgie. Les macrobiopsies peuvent être pratiquées sous guidage radiologique, échographique ou plus récemment IRM. Ainsi, quasiment toutes les images douteuses en imagerie peuvent être prélevées et examinées en histologie. Pour aller plus loin, des techniques de biopsie/exérèse en un seul fragment sont disponibles aussi aujourd hui. Ce sont des systèmes de biopsie couplés à une radiofréquence (Intact ) qui permettent, après ciblage radiologique, d enlever en totalité une lésion visible en mammographie ou échographie, mesurant jusqu à 2 cm. L analyse histologique apparaît encore plus fiable dans ce cas, car le prélèvement n est pas fragmenté mais en seul bloc, et on peut même analyser les marges de l exérèse de façon simple. C est toutefois toujours une biopsie et non une technique d exérèse. Néanmoins, ces techniques peuvent être, au cas par cas, discutées en comité pluri-disciplinaire et représenter une alternative à la chirurgie en cas de lésions de petite taille atypiques ou malignes, d autant plus que la patiente est âgée ou présente des contre-indications à l anesthésie générale de la chirurgie. Dans ces cas précis, on peut enlever toute l image radiologique sous anesthésie locale, en environ 30 minutes, sans avoir à opérer ensuite la patiente. Enfin, de nouveaux outils de traitement des lésions par voie percutanée, se développent et pourront représenter une alternative à la chirurgie dans le futur. Ce sont les techniques de destruction tumorale des lésions par laser ou par ultrasons focalisés (HIFU). Dans la technique de destruction laser, une aiguille dans laquelle est insérée une fibre optique est introduite dans le sein sous anesthésie locale et guidage échographique. L aiguille est placée au centre d un nodule tumoral, puis l activation du laser de la fibre optique permet de chauffer le nodule entre 60 et 90 et d obtenir ainsi une destruction de la tumeur et du tissu péri tumoral jusqu à 3 cm. La technique de destruction par HIFU permet de détruire un nodule tumoral visible en échographie, en positionnant une sonde d échographie sur la peau, sans introduction d aiguille, et d obtenir grâce à la focalisation du faisceau ultrasonore, une destruction tumorale de la lésion ciblée, induite par la chaleur. Ces nouvelles techniques, actuellement toujours en évaluation, représenteront probablement des techniques d alternative à la chirurgie dans le futur.» octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 25

26 Cytologie Cytologie moléculaire en sénologie La cytoponction est un geste peu invasif réalisé avec une aiguille très fine qui permet le plus souvent de recueillir suffisamment de cellules dont l étude au microscope permet d établir la nature d une lésion identifiée cliniquement et par les examens radiologiques. Il s agit d un geste que les équipes de Gustave Roussy pratiquent couramment au cours de la «journée diagnostique en pathologie mammaire» chez les patientes porteuses d un nodule mammaire. Plusieurs milliers de patientes ont ainsi été diagnostiquées à l Institut. Le point de vue de Philippe Viehl, Chef du service cytopathologie «Au-delà des performances diagnostiques de cette approche morphologique, le matériel cellulaire recueilli s est avéré une source idéale pour les techniques dérivées de la biologie moléculaire. Nous avons ainsi montré que les principaux éléments biologiques de la prise en charge d une patiente atteinte d un cancer du sein pouvaient être évalués à partir de ce type de prélèvement. L augmentation constante de la puissance des outils moléculaires utilisés permet d envisager dans un très proche avenir l utilisation de cette approche pour caractériser le plus précisément possible la tumeur de chaque patiente et de lui proposer donc le traitement le mieux adapté.» 26 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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29 Pathologie du sein Les enjeux aujourd hui et demain La pathologie permet aujourd hui une meilleure caractérisation biologique des tumeurs. L analyse du type de tumeur, la recherche de marqueurs biologiques tels que les récepteurs hormonaux, HER2 et la prolifération tumorale vient d être complétée par l analyse des caractéristiques génétiques des cancers. C est un progrès important! Cette meilleure connaissance des tumeurs permet de proposer un traitement adapté à leur pronostic mais aussi de proposer une thérapie ciblée sur ces anomalies, lorsque certaines anomalies moléculaires ou génétiques sont exprimées. Des traitements personnalisés selon les caractéristiques biologiques des tumeurs peuvent maintenant être proposés à la patiente. Le développement des traitements préopératoires réalisés avant la chirurgie (chimiothérapie, radiothérapie, traitement anti-her2) permet de diminuer la taille des tumeurs et de réaliser des chirurgies plus conservatrices. En pathologie, l étude du reliquat tumoral après traitement et la comparaison des caractéristiques biologiques et génétiques des tumeurs avant et après traitement permet de caractériser les marqueurs biologiques prédictifs de réponse qui seront utilisés pour mieux adapter ces traitements. Pour des formes rares de tumeurs du sein, un programme de caractérisation biologique et génétique est en cours. La description d anomalies moléculaires spécifiques à ces cancers permettra d améliorer leur diagnostic et de proposer des traitements plus adaptés. Le point de vue du Dr Marie-Christine Mathieu, patho-morphologie «Demain, des progrès sont attendus dans les domaines suivants : - Les lésions à risque de type hyperplasie atypique sont détectées sur des anomalies mammographiques. Leur diagnostic est réalisé sur des biopsies mammaires. Ces lésions sont actuellement toutes opérées afin de s assurer qu il n existe pas de lésion cancéreuse associée. Toutefois dans 70-75% des cas, il n est pas retrouvé d autres lésions. Ceci rend nécessaire la recherche de marqueurs biologiques permettant de ne plus proposer la chirurgie de façon systématique. Par ailleurs, les patientes porteuses de ces lésions atypiques ont un risque de survenue de cancer du sein augmenté et une surveillance est mise en place. Une évaluation plus précise des facteurs de risque permettrait de proposer aux patientes une surveillance plus adaptée. - Le système immunitaire a un rôle important dans le contrôle du cancer mais présente des défaillances. Une meilleure compréhension des mécanismes de l immunité permettra d envisager de nouveaux traitements visant à augmenter les défenses naturelles du patient. On voit que la pathologie permet d améliorer le diagnostic et le traitement des cancers du sein, grâce aux nouvelles méthodes d analyse des tumeurs et en particulier d analyse génétique.» octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 29

30 3) La prévention et le dépistage se personnalisent Prévention Vers une prévention personnalisée du cancer du sein Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes françaises. Depuis 2004, le programme national de dépistage organisé est généralisé à tout le territoire. Il offre un dépistage mammographique du cancer du sein tous les 2 ans aux femmes de 50 à 74 ans. S il est clairement admis que le dépistage organisé est capable de diminuer la mortalité spécifique par cancer du sein de 20 à 30%, de nombreuses polémiques ont eu lieu dans les dernières années en raison du risque notable de surdiagnostic et surtraitement (autour de 10%), des faux-positifs, ainsi que l irradiation et son sur-risque associé de cancer. Gustave Roussy, déploie un large programme de Prévention et Dépistage personnalisés des cancers du sein, adaptés au niveau de risque et souhaite aller bien au-delà de cela dans l individualisation de la prise en charge de dépistage et prévention. L objectif est de développer des outils utilisés nationalement et modifiant le paradigme du dépistage et de la prévention à long terme, pour les baser sur les caractéristiques génétiques et phénotypiques des individus. Récemment nous avons développé un logiciel permettant d évaluer les risques individuels de cancer du sein, basé sur les données de la cohorte nationale E3N et celles des dépistages organisés d Ile de France (financement de la Fondation ARC). Ce logiciel est en cours de test en études cliniques pour évaluer la recevabilité de programmes individualisés de dépistage et l impact sur le comportement des personnes. En parallèle, plusieurs projets de recherche translationnelle menés à Gustave Roussy et en collaboration avec d autres centres nationaux ou internationaux, visent à identifier des biomarqueurs permettant d affiner considérablement la capacité prédictive de ce modèle. Par exemple, dans le programme BREX, nous recherchons des biomarqueurs au niveau des adipocytes mammaires, capables de résumer l histoire d une personne en termes de génétique, mais aussi d exposition à des toxiques, polluants, hormones Dans le cadre du programme national PRIMROSE, piloté par Gustave Roussy, nous développons et validons une version plus avancée du logiciel de prédiction des risques, incluant les polymorphismes génétiques influençant le risque individuel de cancer du sein. En effet, des anomalies génétiques prédisposantes à très forte pénétrance ont pu être identifiées, même si cependant elles concernent une minime partie de la population générale. Par contre, les avancées récentes des technologies de séquençage du génome ont permis l identification de plus de 70 polymorphismes prédictifs de risque de cancer du sein, qui sont des variants influençant positivement ou négativement le risque individuel. Les études en cours devraient identifier encore d autres variants prédictifs dans les mois et années qui viennent. 30 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

31 Oncogénétique Un cancer du sein peut survenir en partie en raison d un patrimoine génétique particulier. Lorsqu une anomalie dans un gène augmente de manière importante le risque de développer un cancer, on parle de prédisposition. Cette prédisposition peut être héritée et transmise de génération en génération dans une famille. Il est estimé que 5% des cancers du sein surviendraient dans ce cadre. octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 31

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33 Le point de vue du Dr olivier caron, Onco génétique Quand suspecter une prédisposition au cancer du sein? En cas de prédisposition, le nombre de cancers du sein est inhabituellement élevé dans une famille. Les âges au moment du diagnostic sont également plus précoces. La prédisposition au cancer du sein la plus connue aujourd hui implique les gènes BRCA1 ou BRCA2. Une anomalie dans l un de ces gènes augmente également le risque de cancer de l ovaire. Ainsi, un nombre inhabituel de cancer du sein, un âge jeune au diagnostic, l association à des cancers de l ovaire sont des éléments évocateurs de prédisposition. Que faire devant cette suspicion? Il est important de réaliser une consultation de génétique, pour préciser l histoire familiale et déclencher une éventuelle analyse des gènes BRCA1 et BRCA2. Cette première analyse est menée chez la personne chez laquelle la suspicion de prédisposition est la plus forte (atteinte de cancer, à un âge jeune). Si une anomalie dans l un des gènes est identifiée, les risques de cancer peuvent alors être précisés et une prise en charge spécifique est proposée. Dans certain cas, cela peut influencer le traitement d un cancer. Cela offre également la possibilité aux apparentés majeurs volontaires de savoir s ils sont porteurs ou non du risque familial pour adapter leur propre prise en charge. Et si l analyse ne retrouve pas d anomalie? C est très fréquent (environ 85 à 90% des cas). Cela ne permet pas d exclure la prédisposition. En fonction de l histoire familiale, une prise en charge est proposée au cas par cas. Dans des situations très précises et rares, l analyse d autres gènes peut être envisagée. A l avenir, d autres gènes de prédisposition au cancer du sein, différents de BRCA1 et BRCA2 pourront être analysés. Si la technique est disponible à l heure actuelle, la signification d une anomalie dans l un d eux est encore trop imprécise pour être utilisée en pratique courante. Quelles conséquences pour une femme porteuse d une anomalie dans un gène BRCA1 ou BRCA2? On recommande une surveillance des seins très précoce, incluant notamment une IRM mammaire dès l âge de 30 ans. Concernant les ovaires, dans la mesure où il n existe pas de moyen de dépistage, une chirurgie préventive (ablation des ovaires et des trompes) est recommandée en général à la quarantaine. Une chirurgie préventive des seins est également envisageable pour les femmes demandeuses et après réflexion approfondie. La prise en charge de ces femmes doit désormais se faire dans le cadre de réseaux dédiés et financés par l Institut National du Cancer. En cas de traitement d un cancer du sein, la présence de l anomalie peut orienter la stratégie vers une chirurgie complète du sein atteint. De plus, une nouvelle classe de médicaments émerge : les inhibiteurs de Parp. Leur efficacité est majeure en cas de présence de l anomalie. C est également le cas pour les cancers de l ovaire. Cette influence sur le traitement exige d avoir des résultats dans un délai très court, très inférieur aux 6 mois habituels. + Prédisposition au cancer du sein à Gustave Roussy A Gustave Roussy, les consultations d oncogénétique sont réalisées depuis une vingtaine d années. Son volume d activité est l un des plus importants en France. Afin de répondre aux exigences nouvelles, une filière rapide de prise en charge en oncogénétique a été mise en place depuis 4 ans, pour obtenir des résultats de qualité dans un délai compatible avec la prise en charge thérapeutique. Tout au long de la procédure, les patientes sont accompagnées par les médecins, les conseillères en génétiques et le cas échéant, les psychologues de l équipe. La surveillance des personnes à haut risque de cancer du sein a été organisée depuis plus de 10 ans : sur une journée, une femme peut réaliser l ensemble des examens et en obtenir les résultats le jour-même. Gustave Roussy met en place avec l Institut Curie le réseau «FAR», soutenu par l INCa, dont la mission est de garantir le suivi des femmes à risque, qu il soit réalisé dans ces établissements ou à l extérieur. Pour les femmes demandeuses, les chirurgies prophylactiques sont également réalisées à Gustave Roussy. Au-delà des gènes BRCA1 et 2, des protocoles de recherche sont développés pour affiner l évaluation des risques de cancer, notamment en l absence de mutation BRCA1/2. octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 33

34 4) La médecine de précision Un nouveau programme de médecine personnalisée (ou «médecine de précision») a vu le jour depuis 18 mois en sénologie à Gustave Roussy. Il s agit d un programme préopératoire. Ce programme vise à offrir la possibilité d un profilage moléculaire au diagnostic aux femmes ayant un cancer du sein opérable d emblée afin d obtenir plus d informations sur les caractéristiques moléculaires de leur cancer et de tester le bénéfice potentiel d une thérapie ciblée adaptée à ces altérations moléculaires en courte durée (14 à 21 jours selon le traitement) en attendant la date chirurgicale. L objectif principal est de démontrer que l administration de courte durée en préopératoire d un traitement ciblé selon les altérations moléculaires peut avoir un impact sur la survie spécifique chez les patientes ayant un cancer du sein localisé. Cet ambitieux programme permettra aussi à moyen-long terme, de mieux identifier les patientes à haut risque de rechute malgré des traitements optimaux, ou au contraire celles susceptibles d être guéries par une courte administration d une thérapie ciblée. Nous pensons identifier des biomarqueurs prédictifs de sensitivité à certaines thérapies ciblées. Les objectifs secondaires du programme sont : La mise-en-place d un screening moléculaire dans le cadre pré-opératoire. Identifier et cibler les drivers par : - Identification des biomarqueurs de sensibilité à des thérapies ciblées - Identification des mécanismes d action des différentes thérapies ciblées. Identification du «lethal clone». Déterminer des facteurs intermédiaires d efficacité des traitements innovants. Evaluer l impact de l exposition à court terme à une thérapie ciblée en fonction des altérations moléculaires de la tumeur sur l efficacité de ce traitement. Objectifs en lien avec la chirurgie : effet sur la taille de la tumeur, besoin de reprise chirurgicale des marges. Effet sur la survie globale. Identifier et incorporer des nouvelles technologies moléculaires dans le cadre pré-opératoire. Lors de la consultation de Diagnostic en Un jour de Pathologie mammaire, la cytoponction des lésions suspectes permet d obtenir de l ADN tumoral presque pur et en quantité suffisante pour faire un profilage moléculaire. 34 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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36 Réalisation du 1 er essai de médecine personnalisée Le principe est de réaliser une analyse de l ensemble du génome des cellules tumorales chez chaque patiente. Ce programme a inclus deux études. Une première étude a permis de mettre au point la technologie (Arnedos, European Journal of Cancer, 2012). La deuxième (SAFIR01) a consisté à montrer la faisabilité et les premiers résultats d efficacité chez 423 patientes présentant un cancer du sein métastatique. Cette étude est le premier essai clinique de large échelle testant le concept de médecine personnalisée. Les résultats montrent que les tests génomiques peuvent être réalisés chez environ 70% des patientes et que cette approche peut être associée à des réponses thérapeutiques. Ces résultats ont été publiés dans la revue Lancet Oncology et ont été repris comme «Première mondiale» par des médias grand public. Cette étude est actuellement poursuivie avec une étude SAFIR02 permettant de quantifier l utilité médicale de cette approche. Description du profil moléculaire des métastases (projet métastases tardives) Les métastases sont des tumeurs envahissant les organes «à distance» de la tumeur initiale. Ces tumeurs secondaires sont en général associées à un mauvais pronostic. Bien que les anomalies moléculaires présentes dans les cancers localisés soient connues, on ne connait que très peu de choses des anomalies moléculaires des cancers métastatiques.

37 Identification de nouveaux gènes impliqués dans la cancérogénèse Grâce au financement Odysséa, Gustave Roussy a pu réaliser le séquençage complet des gènes de trois types de cancers rares du sein, dans le but d identifier de nouveaux gènes impliqués dans la progression tumorale. Le séquençage d une de ces tumeurs rares a permis d identifier qu un gène appelé PYGM est muté dans 30% des cas. De façon intéressante, suite à l identification de ce nouveau gène, nous avons pu mettre en évidence que son expression est totalement abolie dans les cancers fréquents. Des analyses ultérieures ont montré que ce gène est impliqué dans le métabolisme des cellules cancéreuses et permet le stockage du glycogène. Ces mêmes analyses ont prouvé que la ré-expression de ce gène induit la mort cellulaire et a un effet thérapeutique. Ces données ont été présentées lors de la conférence mondiale du cancer du sein (San Antonio) et sont en cours de publication. Ces études identifient donc une nouvelle voie moléculaire impliquée dans la cancérogénèse. Par la suite, nous chercherons à développer des médicaments bloquant cette voie et à évaluer leur effet thérapeutique. Développement d un outil permettant de quantifier les kinases Les kinases sont des protéines importantes pour le développement du cancer. Ces protéines permettent d activer d autres protéines de la multiplication cellulaire. Plus de 100 kinases co-existent, mais seulement certaines d entre elles sont activées dans les cancers. De façon intéressante, les kinases activées chez une patiente donnée seront différentes chez une autre patiente. Ceci souligne la nécessité d identifier, chez chaque patiente, quelle kinase est activée, de façon à bloquer celle-ci. Dans le cadre du financement par Odysséa, un outil permettant de quantifier l activation de 80 kinases dans un même test a été développé. Le développement de ce test est actuellement terminé. La prochaine étape est de réaliser deux études. Une première étude consistera à analyser une large série d échantillons de cancers du sein. Une deuxième étude consistera à traiter des patientes, dans le cadre d un essai thérapeutique, avec des médicaments bloquant ces kinases détectées comme activées. Pr Fabrice André Oncologue Médical Directeur de l Unité de U981 Inserm octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 37

38 Le point de vue du Pr Fabrice André Oncologue Médical Directeur de l Unité de U981 Inserm Grâce au financement d Odyssea, Gustave Roussy a pu réaliser le séquençage complet des gènes de 92 métastases de cancer du sein. Les financements Odysséa Odysséa-Paris apporte son soutien depuis 5 années à l équipe de pathologie mammaire de Gustave Roussy en finançant des programmes de recherche clinique en médecine personnalisée. Odysséa est l un des rares circuits de courses caritatives à reverser l intégralité des montants des inscriptions à la cause qu il soutient. Ce travail a permis d identifier de nouveaux gènes impliqués dans les résistances aux traitements et impliqués dans la survenue de métastases à distance du site de tumeur primitive. Cette étude montre notamment que la protéine TSC1/2 pourrait être impliquée dans la résistance à l hormonothérapie. Des traitements nouveaux ciblent actuellement cette protéine et pourraient être évalués chez les patientes présentant cette anomalie. Ces travaux ont été présentés lors du congrès mondial du cancer du sein (San Antonio), et sont en cours de publications. En 2013 ce sont euros collectés pour Gustave Roussy En 5 ans ce sont plus de 1,5 million d euros qui ont été versés à Gustave Roussy. Grâce au financement d Odyssea, Gustave Roussy a pu réaliser le séquençage complet des gènes de 92 métastases de cancer du sein 38 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein

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41 Le point de vue du Dr Monica Arnedos, Oncologue médicale du comité de pathologie mammaire «Dans le cadre de ce projet, et afin de déterminer sa faisabilité, nous avons déjà en cours deux essais cliniques en pre-opératoire : HERBIN et POP. L essai clinique HERBIN est une étude monocentrique réalisée dans le cadre d un consortium Européen FP7 (RESPONSIFY) promue par Gustave Roussy. Dans cet essai, les patientes ayant un cancer du sein localisé et candidates à une chirurgie d emblée ont la possibilité d être traitées par du trastuzumab pendant 6 semaines avant la chirurgie. L objectif principal est d identifier des marqueurs de très haute sensibilité à cette thérapie ciblée mais aussi de caractériser les différents mécanismes d action du trastuzumab. Afin de faciliter l identification des tumeurs ayant une surexpression ERBB2, nous avons établi en collaboration avec les cythopathologistes et le laboratoire de recherche translationnelle, la possibilité de déterminer la présence d une amplification ERBB2 ou pas par Q-PCR en profilant l ADN extrait des cytoponctions réalisées lors de l accueil en un jour. Cette mesure nous a permis d identifier des potentielles patientes simplement quelques jours plus tard et sans besoin d une biopsie mammaire pour déterminer le statut HER2, qui a permis, pour ces patientes d éviter une deuxième biopsie dans le cadre de cette étude. L essai clinique POP (pre-operative palbociclib) est également une étude monocentrique académique promue par Gustave Roussy. Le palbociclib est un inhibiteur de CDK4/6 qui a montré récemment dans un essai clinique Phase II en association avec le letrozole, sa capacité de multiplier par plus de 3 la survie sans progression par rapport au letrozole seul chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique. Mais les mécanismes de mort cellulaire associés à ce traitement ne sont pas encore bien connus, donc nous avons approché la compagnie pharmaceutique propriétaire du palbociclib, Pfizer, avec la proposition d un essai innovant comportant l administration du palbociclib en monothérapie pendant deux semaines avant la chirurgie du cancer du sein afin de vérifier si le mécanisme de mort cellulaire est liée à une augmentation de la senescence et s il y a une diminution significative du Ki67 avec ce traitement (co-objectives primaires). La compagnie pharmaceutique Pfizer, a non seulement assuré les médicaments et le financement pour cet essai, mais aussi nous a permis de créer des liens très intéressants avec d autres centres au niveau international pour atteindre l objectif principal- incluant le MDACC, le Southwestern Medical Center à Dallas et l Université de Namur en Belgique. Ces deux études ont montré la faisabilité de la réalisation des essais cliniques en préopératoire chez ces patientes et ont ouvert les portes pour la réalisation d un programme plus ambitieux avec l administration d une thérapie ciblée en préopératoire selon les altérations moléculaires identifiées. Un troisième essai clinique doit être incorporé rapidement dans ce programme préopératoire : l essai FALCAO (Find And target the Lethal Clone to Ameliorate Outcome). D autres essais préopératoires avec des thérapies ciblées seront créés et ajoutés à mesure que nous enrichissons la liste des altérations moléculaires détectables dans ce programme de médecine personnalisée en situation précoce.» octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein 41

42 5) L immunothérapie fait désormais partie de l arsenal thérapeutique Le système immunitaire Le système immunitaire correspond à l ensemble des mécanismes de défenses de l organisme pour lui permettre de maintenir son intégrité. Lorsqu il reconnait un élément étranger, il déclenche une réponse complexe faisant intervenir différents types de cellules et de protéines afin de l éliminer. Quelle place à venir pour les approches immunologiques dans le cancer du sein : acquis et perspectives L immunothérapie est actuellement l une des voies de recherche les plus prometteuses en oncologie. Elle consiste à stimuler par différents traitements le système immunitaire afin de lui permettre de combattre les cellules tumorales. Il s agit donc de réveiller le système immunitaire face au cancer. Différentes thérapies novatrices permettent d y parvenir notamment dans des pathologies où les traitements classiques (chimiothérapie, chirurgie ) n étaient pas satisfaisants en termes de rémission et de qualité de vie. Gustave Roussy participe activement par sa recherche translationnelle, clinique et fondamentale, à l élaboration de traitements novateurs qui font leur preuve depuis quelques années maintenant. Cette réponse est de deux types. L immunité innée qui fait notamment intervenir des cellules responsables de la phagocytose pour éliminer des agents pathogènes de manière rapide. L immunité acquise qui résulte d un processus plus long et plus durable qui fait intervenir des cellules mémoires qui gardent le souvenir de l agent pathogène. Lors d une nouvelle rencontre avec celui-ci, la réponse sera plus rapide. 42 octobre rose Gustave Rousy & le cancer du sein