AVIS Publication du document final de Santé Canada : Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada

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1 Santé Health Canada Canada le 24 septembre 2007 AVIS Notre référence: Publication du document final de Santé Canada : Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada La version finale de la ligne directrice de Santé Canada intitulé Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada est maintenant disponible. Cette version remplace L ébauche ligne directrice à l intention de l industrie : Essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada (agents oraux) publiée à des fins de consultation le 19 juillet La date d'entrée en vigueur de ce document est fixée au 1 novembre Santé Canada diffuse la présente ligne directrice applicable aux essais cliniques sur le diabète de type 2 dans le but de clarifier l interprétation des Lignes directrices de pratique clinique de l Association canadienne du diabète (LDPC-ACD) en ce qui concerne les demandes d essai clinique en vertu de la partie C, titre 5, du Règlement sur les aliments et drogues. Les commentaires et les suggestions reçus lors de la consultation sur l'ébauche de la ligne directrice ont été examinés et pris en considération lors de la rédaction de la version finale de ce document. Un tableau résumant les commentaires formulés pendant la consultation externe et la réaction de Santé Canada à ces commentaires peut être fourni sur demande. Si vous avez des questions ou des commentaires portant sur le contenu de la présente, veuillez communiquer avec : Bureau des essais cliniques Direction des produits thérapeutiques 5 ième étage, Holland Cross, Tour B 1600 Rue Scott, I.A.:3105A Ottawa, ON K1A 0K9 Télécopieur : (613) Courriel : OCT_BEC_Enquiries@hc-sc.gc.ca

2 Santé Health Canada Canada LIGNE DIRECTRICE Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada Publication autorisée par le ministre de la Santé Date d adoption 2007/06/28 Date d entrée en vigueur 2007/11/01 Direction générale des produits de santé et des aliments

3 Notre mission est d aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé. Santé Canada Le mandat de la DGPSA est d adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments : en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments; et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu en leur donnant des renseignements afin qu ils ou qu elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé. Direction générale des produits de santé et des aliments Ministre des Travaux publics et des Services gouvernementaux Canada, 2007 Also available in English under the title: Standards for Clinical Trials in Type 2 Diabetes in Canada

4 Santé Canada Normes applicables aux essais cliniques Ligne directrice sur le diabète de type 2 au Canada L AVANT-PROPOS Les lignes directrices sont destinées à guider l industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux lois et aux règlements en vigueur. Les lignes directrices fournissent également aux membres du personnel des renseignements concernant la façon de mettre en œuvre le mandat et les objectifs de Santé Canada de manière juste, uniforme et efficace. Les lignes directrices sont des outils administratifs n ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d autres approches, à condition que celles-ci s appuient sur une justification adéquate. Il faut tout d abord discuter d autres approches avec le programme concerné pour s assurer qu elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables. Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou des documents supplémentaires, ou de définir des conditions dont il n est pas explicitement question dans la ligne directrice afin que le Ministère puisse être en mesure d évaluer adéquatement l innocuité, l efficacité ou la qualité d un produit thérapeutique donné. Santé Canada s engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions. Le présent document devrait être lu en parallèle avec l avis d accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s appliquent. Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01 i

5 Santé Canada Normes applicables aux essais cliniques Ligne directrice sur le diabète de type 2 au Canada TABLE DES MATIÈRES 1. INTRODUCTION Objectifs stratégiques Énoncés de politique Portée et application Contexte CONSEILS SUR LA MISE EN ŒUVRE Traitements concomitants Essais de validation de phase II contrôlés contre placebo Critères d inclusion/d exclusion Surveillance Critères de retrait Essais de Phase III Critères d inclusion/d exclusion Surveillance Critères de retrait Consentement éclairé RÉFÉRENCES...6 Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01 ii

6 Santé Canada Normes applicables aux essais cliniques Ligne directrice sur le diabète de type 2 au Canada 1. INTRODUCTION 1.1 Objectifs stratégiques Santé Canada diffuse la présente ligne directrice applicable aux essais cliniques sur le diabète de type 2 dans le but de clarifier l interprétation des Lignes directrices de pratique clinique de l Association canadienne du diabète (LDPC-ACD) 1 en ce qui concerne les demandes d essai clinique en vertu de la partie C, titre 5, du Règlement sur les aliments et drogues. 1.2 Énoncés de politique Les lignes directrices de pratique clinique assurent la meilleure qualité de soins selon les données scientifiques les plus récentes et le consensus établi actuellement dans les milieux médicaux et scientifiques. Du point de vue réglementaire, elles constituent l une des mesures permettant d évaluer la sécurité des sujets pendant l examen des demandes d essai clinique. L interprétation cohérente des LDPC-ACD relativement à la prise en charge des sujets souffrant de diabète de type 2 qui participent aux essais cliniques sur de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète de type 2 contribuera à assurer la sécurité des sujets. 1.3 Portée et application Cette ligne directrice a été élaborée principalement pour les produits pharmaceutiques oraux qui sont mis au point pour traiter le diabète de type 2, mais elle s applique aussi aux produits pharmaceutiques administrés par d autres voies, de même qu aux nouvelles formulations d insuline. Cette ligne directrice porte sur cinq aspects des essais cliniques avec des patients souffrant de diabète de type 2 : les critères d inclusion/d exclusion, les traitements concomitants, la surveillance, les critères de retrait et le consentement éclairé. L information est présentée séparément pour les essais de phase II et de phase III parce que les objectifs, le plan et la durée des essais varient habituellement d une phase à l autre. 1.4 Contexte Les Lignes directrices de pratique clinique de l Association canadienne du diabète (LDPC-ACD) publiées en décembre 2003 recommandaient une prise en charge plus dynamique du diabète. Les lignes directrices révisées sont fondées sur des études publiées révélant une association entre des concentrations supérieures d hémoglobine glycosylée (HbA1c) et un risque accru de complications liées au diabète, notamment le décès, l infarctus du myocarde, la microangiopathie et la macroangiopathie 2-4. En se fondant sur les données probantes disponibles, le Comité d experts des LDPC-ACD a recommandé que les objectifs glycémiques correspondent Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01 1

7 Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada Santé Canada Ligne directrice à un taux d HbA1c # 7 %, à une glycémie à jeun (GJ) de 4,0 à 7,0 mmol/l (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) : 4,3 à 7,3 mmol/l) et à une glycémie postprandiale (2 heures) de 5,0 à 10,0 mmol/l (IFCC : 5,3 à 10,3 mmol/l) chez les patients pouvant atteindre ces objectifs sans danger. Dans le cas du diabète sucré de type 2, il a été recommandé que les traitements visent à ramener les objectifs glycémiques aussi près que possible des valeurs normales, le plus tôt possible, et que le taux d HbA1c cible soit atteint dans un délai de 6 à 12 mois. Le titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues définit les bonnes pratiques cliniques comme étant les pratiques cliniques généralement reconnues visant à assurer la protection des droits, la sûreté et le bien-être des sujets d essai clinique et d autres personnes. Une demande d essai clinique peut être refusée si (A) l utilisation de la drogue destinée à l essai clinique met en danger la santé des sujets d essai clinique ou celle d autres personnes ou (B) l essai clinique va à l encontre de l intérêt des sujets d essai clinique. Les données scientifiques actuelles indiquent qu un contrôle inadéquat de la glycémie augmente le risque de mortalité et de macroangiopathie et microangiopathie. Il est donc clair que soumettre les sujets d un essai clinique à un contrôle de la glycémie sous-optimal uniquement pour prouver l efficacité supérieure d un médicament ou pour recueillir des données sur l innocuité n est pas dans l intérêt des sujets, et que cela est contraire aux principes d éthique décrits dans la Déclaration d Helsinki 5, la directive E6 de l ICH 6 et l Énoncé de politique des trois Conseils CONSEILS SUR LA MISE EN ŒUVRE 2.1 Traitements concomitants Les modifications apportées aux modes de vie par le régime alimentaire et de l exercice peuvent améliorer le contrôle de la glycémie et sont parties intégrantes du traitement du diabète sucré et de la prise en charge personnelle du patient. Comme la majorité des patients souffrant de diabète de type 2 présentent un surpoids ou sont obèses, les interventions qui font appel à la fois à une modification de l alimentation et à une augmentation de l activité physique sont recommandées dans les LDPC-ACD. On s attend donc à ce que les sujets de tous les essais cliniques pour des médicaments contre le diabète de type 2 reçoivent des conseils en matière d alimentation et de mode de vie qui soient conformes aux recommandations des LDPC-ACD. Les patients souffrant de diabète de type 2 présentent souvent des maladies ou des affections concomitantes, notamment des troubles cardiovasculaires et d autres troubles métaboliques. Tous les sujets devraient recevoir un traitement adéquat pour ces maladies et affections, conformément aux lignes directrices de traitement appropriées. Pour les essais de longue durée, le protocole devrait permettre l ajustement du traitement en fonction des maladies et affections concomitantes, conformément aux recommandations médicales. 2 Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01

8 Santé Canada Normes applicables aux essais cliniques Ligne directrice sur le diabète de type 2 au Canada 2.2 Essais de validation de phase II contrôlés contre placebo En général, les essais de phase II sont des études de validation de courte durée, portant sur l intervalle de doses, contrôlées au moyen d un placebo, où l agent expérimental est administré en guise de monothérapie ou de traitement d appoint à un autre agent. Ces essais durent habituellement de 12 à 24 semaines et comportent une période de préinclusion au cours de laquelle les sujets ne reçoivent qu un placebo ou une monothérapie. Ils visent à démontrer la supériorité d au moins une dose par rapport au placebo Critères d inclusion/d exclusion Dans les études de validation de courte durée de phase II, les sujets sont habituellement des patients atteints de diabète 2 qui n ont jamais reçu de traitement (patients naïfs) ou qui ont fait l objet d un contrôle inadéquat et dont le taux d HbA1c se situe entre 6,5 et 10 %. Les LDPC-ACD recommandent que les patients qui n atteignent pas les objectifs glycémiques au bout de 2 à 3 mois à l aide d une gestion du mode de vie soient traités au moyen d un seul antihyperglycémiant si le taux d HbA1c est < à 9 %. Un taux d HbA1c $ 9 % est considéré comme une hyperglycémie marquée, et les LDPC-ACD recommandent que les patients qui présentent un taux d HbA1c $ 9 % soient traités, en dépit de la gestion du mode de vie, au moyen de deux antihyperglycémiants de classes différentes ou d insuline. Aussi, un taux d HbA1c $ 9 % ne devrait donc être admis que si le sujet n a pas tenté une gestion de son mode de vie. Dans le cas des essais contrôlés visant des monothérapies contre placebo, la gestion du mode de vie est un traitement efficace établi. Il faut toutefois prendre en considération la capacité du sujet de maintenir ou d améliorer le contrôle de sa glycémie en adoptant un gestion plus stricte de son mode de vie, avant de l inscrire à un essai de validation contrôlé de phase II visant une monothérapie contre placebo Surveillance Les LDPC-ACD recommandent que la plupart des patients atteints de diabète de type 2 assurent une auto-surveillance de leur glycémie au moins une fois par jour, et plus souvent au besoin. Santé Canada recommande que les sujets inscrits dans des essais cliniques assurent une auto-surveillance de leur glycémie au moins une fois par jour. Le chercheur devrait vérifier le taux d HbA1c tous les 3 mois. Étant donné que certains antihyperglycémiants ont été associés à un gain de poids et à une rétention d eau, il faudrait conseiller aux sujets de mesurer souvent leur poids corporel et d aviser le chercheur des augmentations soudaines ou constantes survenues à ce chapitre. Le protocole devrait préciser que le chercheur vérifie le poids des sujets au moment des consultations. Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01 3

9 Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada Santé Canada Ligne directrice Critères de retrait Le principal risque lié aux études de validation de courte durée contrôlées contre placebo avec préinclusion d un placebo est la perte du contrôle de la glycémie. Les sujets devraient surveiller leur glycémie chaque jour. Si la GJ est > 12 mmol/l (IFCC : 12,3 mmol/l) plus de la moitié des jours de la semaine (c.-à-d. $ 4 jours), le chercheur devrait évaluer le sujet. Si les valeurs de laboratoire dépassent 15/15,5 mmol/l (IFCC : 15,3/15,8 mmol/l) et si la hausse n a pas d autre explication, il faudrait retirer le sujet de l étude. Les sujets qui présentent une hyperglycémie ou une hypoglycémie symptomatique devraient être retirés dans le cas des symptomes séveres. 2.3 Essais de Phase III Les essais de phase III sont de plus longue durée, généralement 6 mois ou 2 ans, et comportent habituellement un groupe témoin actif recevant un traitement accepté. Le bras ou les bras des essais peuvent comprendre un groupe recevant un placebo, un groupe recevant un traitement d appoint au traitement accepté ou un groupe recevant des traitements directement comparables au traitement accepté. Ils visent généralement à établir la non-infériorité ou l équivalence au traitement accepté. Comme les LDPC-ACD recommandent de viser un taux d HbA1c < 7% dans un délai de 6 à 12 mois, le protocole de tout essai d une durée de > 3 mois devrait prévoir des moyens d atteindre l objectif des LDPC-ACD et des critères de retrait en cas de contrôle inadéquat de la glycémie. Les moyens permettant d atteindre l objectif des LDPC-ACD comprennent l augmentation des doses et l ajout d autres traitements Critères d inclusion/d exclusion Les sujets inscrits dans des essais de phase III devraient être représentatifs de la population cible, conformément à l ICH thème E8 8. Les critères d inclusion/d exclusion devraient donc permettre d inclure des sujets présentant un taux d HbA1c plus élevé et des problèmes médicaux plus graves que les sujets inclus dans les essais de phase II Surveillance Les LDPC-ACD recommandent que le taux d HbA1c soit surveillé tous les 3 mois et que la plupart des patients atteints de diabète de type 2 assurent une auto-surveillance de leur glycémie au moins une fois par jour, et plus souvent au besoin. Santé Canada recommande que tous les sujets prenant part à des essais cliniques au Canada prévoient une auto-surveillance de la glycémie chaque jour, et plus souvent au besoin. Le taux d HbA1c devrait être vérifié à des intervalles de 3 mois au maximum. 4 Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01

10 Santé Canada Normes applicables aux essais cliniques Ligne directrice sur le diabète de type 2 au Canada Certains antihyperglycémiants ont été associés à un gain de poids et à une rétention d eau entraînant une insuffisance cardiaque, il faudrait par conséquent conseiller aux sujets de vérifier souvent leur poids corporel et d aviser le chercheur des augmentations soudaines ou constantes survenues à ce chapitre. Les intervalles maximaux pour la surveillance du poids corporel et d autres mesures doivent être conformes aux intervalles prescrits dans l exemple de plan de traitement des patients des LDPC-ACD Critères de retrait Les risques inhérents aux essais de phase III de longue durée sont la perte du contrôle de la glycémie et le manque d efficacité avec le temps. La perte du contrôle de la glycémie peut survenir à tout moment pendant l essai, mais c est dans la période de la préinclusion et aux premiers stades de l essai qu elle soulève le plus d inquiétude. Les critères fondés sur la GJ fixés pour les essais de courte durée contrôlés contre placebo (section 2.2.3) devraient s appliquer pendant cette période lorsque le taux d HbA1c de départ est < 9 %. Si le taux d HbA1c de départ est $ 9 %, les hausses de la GJ de $ 2 mmol/l (IFCC : 2,3 mmol/l) par rapport à ce taux, survenant plus de la moitié des jours de la semaine (c.-à-d. $ 4 jours), devraient être evaluées par le chercheur. Au cours des derniers stades de l essai, le chercheur devrait évaluer les hausses de la GJ $3 mmol/l (IFCC : 3,3 mmol/l), ou >30-40 %, par rapport à la valeur notée au moment de la dernière consultation, survenant plus de la moitié des jours de la semaine. Le manque d efficacité au cours des essais de longue durée peut faire en sorte que les sujets reçoivent un traitement sous-optimal pendant de longues périodes. Pour éviter ce problème, il faudrait resserrer les critères de retrait en les abaissant progressivement vers l objectif des LDPC-ACD, soit un taux d HbA1c # 7 %. Après 12 semaines de traitement, il faudrait resserrer les critères de retrait pour la GJ et déterminer les paramètres finaux de l essai clinique en se fondant de plus en plus sur le taux d HbA1c. L augmentation des doses ou l ajout d autres traitements devraient être envisagés si le taux d HbA1c > 7 % (. GJ > 9,5 mmol/l) après 6 à 12 mois de traitement. Les critères d augmentation de la dose, d ajout d autres traitements ou de retrait du sujet devraient être clairement définis dans le protocole pour ce qui est des sujets présentant un taux d HbA1c $ 8 % (.GJ $11,5 mmol/l (IFCC : 11,8 mmol/l) à 52 semaines. 2.4 Consentement éclairé Il faut s efforcer le plus possible d offrir aux sujets une thérapie qui ne retarde pas un traitement optimal. Si toutefois le protocole de l essai clinique retardait le traitement optimal, il faudrait en faire mention dans le formulaire de consentement éclairé. Il faudrait informer clairement les sujets de la situation et des risques qu elle comporte pour leur santé. Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01 5

11 Normes applicables aux essais cliniques sur le diabète de type 2 au Canada Santé Canada Ligne directrice 3. RÉFÉRENCES 1. Association Canadienne du Diabète Lignes directrices de pratique clinique 2003 de l Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Canadian Journal of Diabetes. 27 (Suppl. 2): Diabetes Control and Complications Research Group Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the diabetes control and complications trial. American Journal of Cardiology 75: UK Prospective Diabetes Study Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: Stratton, I.M.. et al Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. British Medical Journal (BMJ) 321: Association Medicale Mondiale Déclaration de Helsinki: Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains. 6. ICH E6: Les bonnes pratiques cliniques: Directives consolidées. 7. Énoncé de politique des trois Conseils Éthique de la recherche avec des êtres humains. 8. ICH E8: Considérations générales relatives aux études cliniques. 6 Date d adoption : 2007/06/28; Date d entrée en vigueur : 2007/11/01