Axe gonadotrope chez l adulte. Pr C Mathieu UE Hormonologie-Reproduction Octobre 2013

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1 Axe gonadotrope chez l adulte Pr C Mathieu UE Hormonologie-Reproduction Octobre 2013

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3 Organisation générale de l appareil hypothalamo-hypophysaire JC CZYBA

4 Hypothalamus gonadotrope: GnRH GnRH =Gonadotropin Releasing Hormone =LHRH = gonadolibérine Migration embryonnaire des neurones à GnRH Placode olfactive lame cribriforme hypothalamus médio-basal Molécules d adhérence cellulaire pour la migration (anosmine 1 et syndrome de Kallmann de Morsier)

5 Hypothalamus gonadotrope: GnRH GnRH: décapeptide nécessaire à la synthèse et à la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires Demi-vie très courte (qqes minutes) Sécrétion pulsatile Effets différents suivant la fréquence des pulses Agonistes et antagonistes: applications cliniques.

6 GnRH GnRH déversée dans le système porte hypothalamo-hypophysaire GnRH agit sur les cellules gonadotropes hypophysaires Récepteur à 7 domaines transmembranaires Mutations du récepteur: hypogonadisme hypogonadotrope

7 GnRH, antagonistes et agonistes Effet biologique aboli mais reconnaissance du récepteur Résistance à la protéolyse: demi-vie allongée

8 Fonctionnement de l axe gonadotrope: rôle des neuromédiateurs Neurones à kisspeptine (dérivée de la protéine Kiss1) Récepteur de kisspeptine sur neurones à GnRH: GPR54 Intégrité du système kisspeptine-gpr54 nécessaire à la sécrétion pulsatile de la GnRH Neurones à kisspeptine ont des récepteurs à E2, testostérone, leptine

9 GnRH et kisspeptine

10 Fonctionnement de l axe gonadotrope: rôle des neuromédiateurs Rôle inhibiteur sur neurones à GnRH: opioïdes endogènes, GABA, sérotonine, mélatonine Rôle stimulateur sur neurones à GnRH: noradrénaline, NO Rôle variable suivant l environnement stéroïdien: neuropeptide Y

11 Influence de la nutrition sur l axe gonadotrope

12 Leptine Hormone sécrétée principalement par le tissu adipeux blanc en proportion des réserves d énergie du corps Fonctionne comme un facteur de satiété au niveau hypothalamique Seuil de leptine nécessaire pour déclencher la puberté et maintenir la fonction de reproduction chez la femelle (données chez l animal) Rôle facilitateur sur GnRH Rôle indirect via NPY(?)

13 Leptine Souris normale Souris mutée ob/ob Obèse Stérile Idem si anomalie du récepteur de la leptine

14 Axe gonadotrope et nutrition Peuvent être impliqués: Ghréline (inhibition de GnRH dans les déficits énergétiques Ghréline augmentée) Système kisspeptine-gpr54 NPY CART (cocaine-amphetamine related transcript) Etc

15 Hypophyse

16 Hypophyse Cellules gonadotropes: 10-15% des cellules hypophysaires FSH: Follicle Stimulating Hormone LH: Luteinizing Hormone Élaborées par la même cellule

17 Gonadotrophines Hormones glycoprotéiques, dimères: 2 sousunités α et ß (α commune FSH, LH, TSH, hcg) Partie protéique définie par code génétique: spécificité d espèce et spécificité d action (β) Partie glucidique variable: plusieurs isoformes avec différence de demi-vie et d activité biologique

18 Sécrétion des gonadotrophines GnRH provoque l excrétion des granules de sécrétion et augmente la synthèse des sousunités α et ß Sécrétion pulsatile synchrone des pulses de GnRH(LH)

19 Pulsatilité des gonadotrophines

20 Action des gonadotrophines sur les gonades par l intermédiaire d un récepteur membranaire Récepteur de FSH

21 Prolactine Hormone protéique Rôle physiologique essentiel: lactation Rôle d excès de prolactine en pathologie : inhibition de sécrétion de GnRH : aménorrhée galactorrhée chez la femme

22 Fonctionnement de l axe gonadotrope chez l homme

23 LH chez l homme LH agit sur les cellules de Leydig pour qu elles sécrètent la testostérone. la testostérone exerce un rétrocontrôle négatif sur l hypothalamus et l adénohypophyse. la testostérone freine la sécrétion hypothalamique de GnRH et la libération de FSH et LH la testostérone inhibe directement la libération de LH par l adénohypophyse La prolactine potentialise les effets de la LH sur les cellules de Leydig

24 FSH chez l homme FSH a pour cibles les cellules de Sertoli qui stimulent alors la spermatogenèse la testostérone n affecte pas la FSH l inhibine produite par les cellules de Sertoli, freine la sécrétion hypophysaire de FSH

25 Fonctionnement de l axe gonadotrope chez la femme GnRH entraîne les sécrétions de FSH et de LH variations des pulses: 1 pulse/ 90 mn en début de phase folliculaire 1 pulse/60 mn en 2ème partie de phase folliculaire 1 pulse/120 mn ou plus en phase lutéale l ampleur des sécrétions fluctue au cours du cycle à cause de rétrocontrôles négatifs et positifs induits, par les hormones ovariennes, sur l axe hypothalamohypophysaire

26 FSH et LH : variations cycliques Jours du cycle

27 Follicule cavitaire Paroi folliculaire Corps jaune JC CZYBA

28 Fonctionnement de l axe gonadotrope chez la femme Pendant la phase folliculaire LH agit sur les cellules de la thèque interne FSH agit sur les cellules de la granulosa Les œstrogènes en début de phase freinent la sécrétion de GnRH, FSH et LH : rétrocontrôle négatif en fin de phase folliculaire, la concentration plasmatique des œstrogènes est maximale et provoque un rétrocontrôle positif sur l axe hypothalamo-hypophysaire entraînant un pic de LH et FSH (via neurones à kisspeptine pour hypothalamus) Le pic de LH déclenche l ovulation et la formation du corps jaune. L inhibine produite par la granulosa exerce un rétrocontrôle négatif sur FSH, pendant toute la phase folliculaire

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30 Fonctionnement de l axe gonadotrope chez la femme Pendant la phase lutéale. Immédiatement après l ovulation, les sécrétions d œstrogènes, de LH et de FSH s effondrent Puis le corps jaune se met en place et produit progestérone et œstrogènes (nouvelle élévation de la concentration en œstrogènes) Œstrogènes, progestérone et inhibine exercent un rétrocontrôle négatif sur FSH et LH En l absence de fécondation, le corps jaune régresse, œstrogènes, progestérone et inhibine chutent

31 Conclusions Axe gonadotrope régulé différemment dans les 2 sexes Contrôle exercé par les stéroïdes testiculaires et ovariens Contrôle non stéroïdien au niveau hypothalamique mettant en jeu neurotransmetteurs Rôle des facteurs nutritionnels

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