Immunoglobulines monoclonales. EPU 15 décembre 2010 Arnaud Jaccard Hématologie clinique CHU Limoges

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1 Immunoglobulines monoclonales EPU 15 décembre 2010 Arnaud Jaccard Hématologie clinique CHU Limoges

2 Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans Atc arthrose avec douleurs lombaires anciennes Majoration des douleurs depuis 3 mois avec Douleurs costales Douleurs de l ensemble du rachis Augmentation nette des prises d antalgiques et d AINS Depuis le WE douleur dorsale basse aigue insomniante avec irradiation en hémi-ceinture

3 Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans Biologie 4400 GB, formule normale 9.8 gr/l hémoglobine plaquettes Créatinine : 164 micromoles /l, urée 14 mmoles/l Calcémie : 2.85 mmoles/l VS ; 90, CRP : 2 mg/l Imagerie :

4 Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES Protidémie 88 g/l Albumine 35.8 g/l Alpha g/l Alpha g/l Béta 5.7 g/l Gamma 39.6 g/l

5 Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans Questions 1 : Quelle est la première question que l on se pose avant de débuter l exploration d un tel pic monoclonal? Question 2 : Quelle anomalie peut-on voir sur la radio du rachis? Question 3 : Pourquoi la VS est-elle élevée? Y-a-t il un syndrome inflammatoire? Question 4 : Va-t-il falloir la traiter et comment?

6 Questions : Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans Isotype Ig monoclonale IgG, IgA, chaînes légères seules : Myélome IgM : maladie de Waldenström ou lymphome non hodgkinien

7 Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans Questions : Isotype Ig monoclonale DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES IgG g/l IgA 0.26 g/l IgM 0.36 g/l RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE Typage Pic 1 Composante monoclonale IgG Lambda Typage Pic 2 [2] [1] Présence d'un pic franc dans les gammas globulines Diminution des Immunoglobulines Polyclonales [2] Composante monoclonale constituée de chaine légère Lambda Immunofixation! SP! γ α µ κ λ

8 Cas clinique n 1 : Femme de 65 ans

9 Myelome multiple Proliferation de cellules plasmocytaires secrétant une Ig le plus souvent IgG (57%), IgA (21%) ou chaînes légères (18%) 2 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes Age moyen 65 ans 1% de tous les cancers incurable survie moyenne 5 à 7 ans

10 Myelome : lésions lytiques

11 Myelome : atteinte osseuse prédominante Peut toucher l ensemble du squelette surtout vertèbres, crane, bassin, côtes, fémurs et humérus responsable de douleurs ++ +

12 Myelome : atteinte osseuse prédominante risque de fractures

13 Myélome : ce que l on veut éviter

14 Myelome : atteinte vertébrale fréquente et grave IRM performant pour rachis et atteintes médullaires

15 Myélome : lyses mais aussi tumeurs

16 Biologie Pour le diagnostic : - EP/IEP des protides sériques et urinaires - Myélogramme - Créatininémie - calcémie - Rx du squelette axial Pour le pronostic : - Bêta2microglobuline = élément de mauvais pronostic quand élevé (pas d intérêt diagnostic ou dans le suivi). Pour le suivi : - NFS, EP, protéinurie, calcémie, créatininémie

17 Myélome : traitement en 2010 Patients jeunes (< 65 ans) et sans CI : autogreffe cytaphérèses GGGGG! Velcade + Thali Dexamethasone! Alkéran forte dose!

18 Myélome : traitement en 2010 Patients âgés (> 65 ans) : 2 nouveaux protocoles MPT : Melphalan-Prednisone-Thalidomide VMP : Velcade-melphalan-prednisone Tous les patients en seconde ligne : Revlimid-Dexamethasone

19 Traitements associés aux nouvelles molécules Velcade : Zelitrex Revlimid et Thali : risque de thrombose veineuse, d autant plus que myélome évolutif Association corticoïdes et chimiothérapie Autres facteurs de risque Aspirine petite dose ou héparine de bas poids moléculaire

20 Prophylaxie des infections Infections fréquentes dans les premiers mois Germes encapsulés, pneumopathies Oracilline, 2 M/J Si dex : pneumocystose : Bactrim Fort 1 cp 3 fois par semaine Si Velcade : 15% de Zona Zelitrex, 2/j

21 Myélome : traitement en Myélome : survie à partir du diagnostic suivant l année de diagnostic, Mayo Clinic.

22 Le suivi du patient en rémission : Clinique Le suivi du patient en pratique de ville Biologique électrophorèse des protéines NFS Créatinine et calcémie Les soins de support : Correction de l anémie (EPO si nécessaire) Surveillance des globules blancs et du risque infectieux Biphosphonates en cas d atteinte osseuse (per os, avec surveillance et traitement de l état bucco-dentaire) Antalgiques

23 Le suivi du patient en pratique de ville Les effets secondaires les plus fréquents des nouveaux médicaments Le thalidomide : - somnolence, constipation - neuropathies - thromboses veineuses en particulier chez les patients à risque Le lénalidomide : - neuropathies moins fréquentes - rashs cutanés, neutropénie et thrombopénie - thromboses veineuses en particulier chez les patients à risque

24 Le suivi du patient en pratique de ville Les effets secondaires les plus fréquents des nouveaux médicaments Le bortézomib : - fatigue - troubles digestifs - neuropathies (de mécanisme différent de celles du thalidomide)

25 Cas clinique N 2: Homme de 62 ans Nausées depuis quelques semaines Dyspnée d effort croissante Biologie par son MT : Anémie 8 gr/l Créatinine 750 mmoles/l Calcémie normale

26 Cas clinique 2: Homme de 62 ans Electrophorèse des protides

27 Cas clinique 2: Homme de 62 ans Question : Commenter l électrophorèse, quel examen allez-vous demander?

28 Cas clinique 2: Homme de 62 ans Protéinurie avec électrophorèse des protides urinaires et immunofixation : Protéinurie : 12 gr/24 h Electrophorèse : Albumine : 10% Gammaglobuline : 80% Protéinurie de Bence-Jones Kappa de profil assez pur

29 IgG κ Myélome avec Ig complète~80% IgG κ κ Myélome avec chaînes légères seules ~20% κ Myélome pauci-secrétant (1 2%)

30 Cas clinique n 3 : Homme de 75 ans Découverte fortuite Pic sur une électrophorèse Pas de contexte clinique particulier

31 Cas clinique n 3 : Homme de 75 ans ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES Protidémie : 70 g/l Albumine : 44.2 g/l Alpha 1 : 1.3 g/l Alpha 2 : 7.2 g/l Béta : 5.8 g/l Gamma : 11.5 g/l Pic 1 : 5.1 g/l DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES IgG g/l IgA 2.51 g/l IgM 0.91 g/l RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE Typage Pic 1 Composante monoclonale IgG Kappa

32 Cas clinique n 3 : Homme de 75 ans Quel Bilan? Faut-il l envoyer consulter en hématologie? Quel est le risque d évolution? Quelle surveillance?

33 Prévalence Ig monoclonale en fonction de l âge (Kyle)

34 Ig monoclonale isolée : décès et progression

35 Cas clinique N 4 : Patient de 35 ans Découverte IgA monoclonale lors du diagnostic de SEP 2 ans avant Pic parfaitement stable depuis mais inquiétude du patient, cs en hémato

36 Cas clinique N 4 : Patient de 35 ans ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES Protidémie 70 g/l Albumine 43.8 g/l Alpha g/l Alpha g/l Béta 12.3 g/l Gamma 5.0 g/l DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES IgG 7.43 g/l IgA g/l IgM 0.73 g/l DOSAGE DES CHAINES LEGERES LIBRES Kappa Libre 23.9 mg/l Lambda Libre 6.7mg/l Rapport Kappa/Lambda 3.55 RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE Typage Pic 1 Composante monoclonale IgA Kappa ELECTROPHORESE DES PROTEINES URINAIRES Protéinurie <0.06 RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE URINAIRERecherche BJ Pas de composant monoclonal détectable

37 Cas clinique N 4 : Patient de 35 ans Que dites vous au patient?

38 Chaînes légères libres secrétées Plasmocyte Kappa plasmocyte Lambda Excrétion par le rein, demi-vie courte 2 à 3 heures

39 Dosage des chaînes légères libres Anticorps polyclonal contre des antigènes cryptiques sur les chaînes légères liées aux chaînes lourdes exposed surface hidden surface Kappa exposed surface Taux physiologiques: polyclonal kappa < 16 mg/l polyclonal lambda < 26 mg/l antigen binding sites hinge region heavy chain light chain carbohydrate Lambda Previously hidden surface and antibody target Sensitivité < 1 mg/l

40 Risque de progression MGUS en fonction des facteurs de risque Ig > 15 gr/l Non IgG Rapport K/L anormal

41 Cas clinique N 5 : Homme de 69 ans Atc cirrhose éthylique avec au moins 2 décompensations Découverte Ig monoclonale lors d une hospitalisation en gastro Myélogramme : 15 % de plasmocytes avec dystrophie

42 Cas clinique N 5 : Homme de 69 ans Attention hypergammaglobulinémies polyclonales RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE Typage Pic 1 Présence d'un micropic : Typage Micropic 1 : Micro composante monoclonale IgG Lambda

43 Cas clinique N 5 : Homme de 69 ans Pic stable à 30 gr/l depuis 3 ans Pas de CRAB Pas de cytopénie (formule d hypertension portale) 3000 GB avec formule normale Hg normale avec VGM élevé Plaquettes Pas de douleur osseuse ni lésion osseuse radiologique Pas d hypercalcémie ni insuffisance rénale

44 Cas clinique N 5 : Homme de 69 ans Questions: Quel est le stade du myélome? Faut-il le traiter? Quel est le risque évolutif?

45 Myélome stade I Myélome asymptomatique : Taux du pic monoclonal >30 g/l Et/ou plus de 10% de plasmocytes médullaires ou plasmocytes dystrophiques Pas d atteinte clinique liée au myélome (CRAB) Hypercalcémie Insuffisance rénale Anémie Lésions osseuses

46 Risque de progression myélome latent et MGUS

47 Risque de progression myélome latent en fonction des facteurs de risque Groupe 1 : Plasmo > 10% et Ig > 30 gr/l Groupe 2 : Plasmo > 10% et Ig < 30 gr/l Groupe 3 : Plasmo < 10% et Ig > 30 gr/l

48 Cas clinique N 6 : Homme de 54 ans Depuis 1 an syndrome du canal carpien Depuis 6 mois hématomes des paupières

49 Cas clinique N 6 : Homme de 54 ans Depuis 3 mois œdèmes membres inférieurs et dyspnée Bandelette urinaires +++

50 Cas clinique N 6 : Homme de 54 ans Electrophorèses sang + urines Immunofixation : chaînes lègères lambda libres sériques Dosages chaînes légères libres : Lambda = 350 mg/l, Kappa + 11 mg/l

51 Cas clinique N 6 : Homme de 54 ans Quel est le diagnostic?

52 Cas clinique N 6 : Homme de 54 ans Amylose AL

53 Cas clinique N 7 : Femme de 64 ans Consulte pour des paresthésies des deux pieds avec sensation de marcher sur du coton Discrète ataxie avec tremblements Pas de cause évidente de neuropathie Electrophorèse :

54 Cas clinique N 7 : Femme de 64 ans

55 Cas clinique N 7 : Femme de 64 ans IgM kappa monoclonale Faible taux Pas de syndrome tumoral EMG : neuropathie démyélinisante Questions : quel rapport avec l IgM monoclonale?

56 Cas clinique N 7 : Femme de 64 ans IgM à activité anti-mag

57 Pathologies liées aux activités auto-anticorps des Ig monoclonales Plus fréquents avec IgM Anti-MAG Agglutinines froides Cryoglobulines (activité facteur rhumatoïde) Possible avec IgG : Anomalies de l hémostase Interférence avec le mécanisme des lipides Inhibiteur des protéines du complément