COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 4 octobre 2006

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 4 octobre 2006 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l arrêté du 8 décembre 2005 (JO du 29 décembre 2005) DILATRANE 1 POUR CENT, sirop 1 flacon de 200 ml (CIP : ) DILATRANE 50 mg, gélule à libération prolongée Boîte de 30 (CIP : ) DILATRANE 100 mg, gélule à libération prolongée Boîte de 30 (CIP : ) DILATRANE 200 mg, gélule à libération prolongée Boîte de 30 (CIP : ) DILATRANE 300 mg, gélule à libération prolongée Boîte de 30 (CIP : ) Laboratoire SERP théophylline (sous forme d acétate de sodium) Date de l'amm : - sirop : 16 décembre 1996 (validation) - gélule à 50 mg et gélule à 300 mg : 4 février gélule à 100 mg et gélule à 200 mg : 7 juillet 1997 (validation) Conditions actuelles de prise en charge : Sirop : Sécurité sociale (65%) Gélule à libération prolongée à 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg : Sécurité sociale (35%) Motif de la demande : Demande de renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Théophylline (sous forme d acétate de sodium) 1.2. Indication remboursable Traitement symptomatique de l'asthme persistant et des autres bronchopathies obstructives Posologie SIROP : Réservé à l adulte et à l enfant de plus de 30 mois (soit environ 12 kg). GELULES A LIBERATION PROLONGEE : mg : ce dosage ne permet pas la délivrance d une posologie adaptée à l enfant de moins de 20 kg (environ 6 ans) mg : ce dosage ne permet pas la délivrance d une posologie adaptée à l enfant de moins de 40 kg (environ 13 ans). La posologie sera adaptée à la susceptibilité individuelle en fonction de l effet thérapeutique et des effets indésirables. Le traitement sera débuté par une posologie initiale modérée afin de tester la tolérance individuelle, celle-ci sera ensuite adaptée progressivement en augmentant ou en diminuant la dose par paliers jusqu à obtention d un effet thérapeutique sans effet indésirable. Les taux plasmatiques atteignant un état d équilibre au minimum après 3 jours consécutifs de traitement bien conduit, ce délai minimum devra être respecté pour juger de l effet thérapeutique avant chaque augmentation de dose. En cas d insuffisance thérapeutique et en l absence de signe d intolérance, la dose sera progressivement augmentée sous contrôle de la théophyllinémie, par paliers de 2 mg/kg/jour. Chez l enfant de plus de 30 mois, en-dessous d une dose quotidienne de 16 mg/kg/jour (adaptée en cas d obésité au poids idéal) et ne dépassant pas, dans tous les cas, 400 mg/jour, et en l absence de facteurs de risque de diminution de la clairance plasmatique, le contrôle de la théophyllinémie n est pas indispensable à la sécurité d emploi du produit. Les concentrations plasmatiques de théophylline efficaces sur la bronchodilatation se situent entre 8 et 20 µg/ml. Le seuil de toxicité de la théophyllinémie est de 20 µg/ml. A titre indicatif : Enfant de plus de 30 mois : Posologie habituellement efficace : 10 à 12 mg/kg par jour. La posologie quotidienne sera répartie en 4 prises. Enfant de 6 à 8 ans (20 à 25 kg) : Posologie initiale préconisée : 10 à 14 mg/kg/jour. Posologie habituellement efficace : 13 à 20 mg/kg/jour. La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises. Enfant de 9 à 16 ans (plus de 25 kg) : Posologie initiale préconisée : 10 à 12 mg/kg/jour. Posologie habituellement efficace : 10 à 16 mg/kg/jour. La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises. 2

3 Adulte : Posologie habituellement efficace ; 7 à 12 mg/kg/jour sans dépasser 800 mg par jour. La posologie quotidienne sera répartie en 3 prises. En cas d obésité, la posologie sera adaptée au poids idéal (poids moyen rapporté à la taille mesuré sur les courbes de croissance staturo-pondérale standards). GELULES A LIBERATION PROLONGEE à 50 mg et 300 mg : La posologie sera adaptée à la susceptibilité individuelle, en fonction de l efficacité et des effets indésirables. La dose journalière sera administrée :. soit en deux prises par 24 h. soit en une seule prise le soir. 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION SIROP : Avis du 23 mars 2000 : L affection concernée par cette spécialité se caractérise par une évolution vers un handicap et/ou une dégradation marquée de la qualité de vie. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement symptomatique. Le rapport efficacité/sécurité de cette spécialité dans cette indication est faible. Il n existe pas de place dans la stratégie thérapeutique pour cette spécialité dans l indication : traitement symptomatique de l asthme persistant et des autres bronchopathies obstructives sauf dans les bronchodysplasies de l enfant lors du suivi ambulatoire. Cette spécialité est un médicament de première intention dans les bronchodysplasies de l enfant lors du suivi ambulatoire. ll existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses ou non médicamenteuses à cette spécialité. Le service médical rendu par cette spécialité est important. GELULES A LIBERATION PROLONGEE à 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg : Avis du 23 mars 2000 : Le service médical rendu par ces spécialités est modéré. 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC (2006) R : Système respiratoire 03 : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes D : Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes A : Xanthines 04 : Théophylline 3

4 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Il s agit des autres spécialités à base de théophylline et ses dérivés, à libération immédiate ou prolongée. Formes à libération immédiate : ASTHMASEDINE, sirop Formes à libération prolongée : EUPHYLLINE L.A. 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg, gélule TETDRALAN 200 mg, gélule THEOSTAT L.P. 100 mg, 200 mg et 300 mg TRENTADIL, comprimé 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique L ensemble des bronchodilatateurs indiqués dans l asthme. 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS Aucune donnée clinique n a été fournie par le laboratoire. 5 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 5.1. Réévaluation du service médical rendu DILATRANE 1 POUR CENT, sirop L asthme est une maladie inflammatoire caractérisée par une obstruction bronchique liée à divers phénomènes parmi lesquels bronchoconstriction et œdème de la muqueuse. Dans les cas graves et en l absence de traitement efficace, ces phénomènes peuvent conduire à une insuffisance respiratoire mortelle. La BPCO, qui se caractérise par une obstruction progressive des voies aériennes distales se traduisant par une diminution non complètement réversible des débits aériens, entraîne un handicap, une dégradation marquée de la qualité de vie et peut engager le pronostic vital. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée symptomatique. En l absence de données cliniques et en l état actuel des connaissances, l intérêt de la théophylline à libération immédiate n est pas établi excepté dans le traitement des dysplasies bronchopulmonaires de l enfant. Le rapport efficacité / effets indésirables de cette spécialité est insuffisant au regard des autres thérapeutiques disponibles et compte tenu d une marge thérapeutique étroite. La théophylline à libération immédiate n a pas de place dans la stratégie thérapeutique du traitement de l asthme excepté dans les dysplasies bronchopulmonaires de l enfant de plus de 30 mois, ni dans le traitement des bronchopathies obstructives (BPCO et bronchite chronique). 4

5 Il existe des alternatives médicamenteuses. Le service médical rendu par cette spécialité est insuffisant excepté dans le traitement des dysplasies bronchopulmonaires de l enfant de plus de 30 mois où il reste important. DILATRANE 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg, gélules à libération prolongée L asthme est une maladie inflammatoire caractérisée par une obstruction bronchique liée à divers phénomènes parmi lesquels bronchoconstriction et œdème de la muqueuse. Dans les cas graves et en l absence de traitement efficace, ces phénomènes peuvent conduire à une insuffisance respiratoire mortelle. La BPCO, qui se caractérise par une obstruction progressive des voies aériennes distales se traduisant par une diminution non complètement réversible des débits aériens, entraîne un handicap, une dégradation marquée de la qualité de vie et peut engager le pronostic vital. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée symptomatique. Le rapport efficacité/effets indésirables est moyen en raison d une marge thérapeutique étroite. Ces spécialités sont des traitements de seconde intention en alternative aux bronchodilatateurs, bêta-2 agonistes ou anticholinergiques, de longue durée d action. Il existe des alternatives médicamenteuses ayant un meilleur rapport efficacité/effets indésirables. Le service médical rendu par ces spécialités est modéré Place dans la stratégie thérapeutique Asthme Stratégie thérapeutique du traitement de l asthme Le traitement de l asthme intermittent ne requiert la prise de β-2 stimulants d action brève inhalés que lorsqu une gêne respiratoire apparaît. Le traitement de l asthme persistant est fonction du stade : Un traitement de fond est associé au traitement des symptômes (β-2 stimulants d action brève inhalés à la demande). asthme léger : traitement préventif anti-inflammatoire quotidien par corticothérapie inhalée à faible dose. asthme modéré : - il faut, dans un premier temps, augmenter la posologie des corticoïdes inhalés afin de contrôler au mieux la composante inflammatoire. - dans un second temps, lorsque la consommation de β-2 stimulants d action brève est pluriquotidienne ou lorsqu il existe des symptômes nocturnes, il est recommandé d associer un bronchodilatateur d action prolongée (β-2 stimulant inhalé d action prolongée ou β-2 stimulant oral à libération prolongée). Les anti-leucotriènes peuvent être utilisés comme traitement additionnel à la corticothérapie inhalée en tant qu alternative aux β-2 stimulants d action prolongée. 5

6 L association de la théophylline à libération prolongée à de faibles doses de corticoïdes inhalés a montré un contrôle de l asthme modéré identique à celui observé avec de fortes doses de corticoïdes inhalés. 1 Les théophyllines à libération prolongée peuvent être utilisées en cas de difficulté d utilisation des corticoïdes inhalés chez l enfant. 2 La théophylline à libération prolongée représente donc une alternative aux β-2 stimulants d action prolongée (qui sont utilisés préférentiellement), surtout lorsqu il existe des symptômes nocturnes, mais présente de nombreux inconvénients parmi lesquels la nécessité d un suivi thérapeutique du fait de sa marge thérapeutique étroite, de ses nombreux effets indésirables et de ses nombreuses interactions médicamenteuses. 3 asthme sévère : il nécessite le plus souvent l association de corticoïdes inhalés à dose élevée, de bronchodilatateurs d action prolongée (β-2 stimulants inhalés d action prolongée, théophyllines à libération prolongée ou β-2 stimulant oral à libération prolongée, voire d un antichlolinergique), et d une corticothérapie orale. Le but de l association de corticoïdes inhalés à dose élevée et de bronchodilatateurs d action prolongée est de retarder ou réduire le recours à une corticothérapie orale continue minimale. Chez les patients atteints d asthme persistant sévère allergique (confirmé par dosage d IgE), mal contrôlé par les traitements habituels, corticoïde inhalé à forte dose et β2 stimulant de longue durée d action, le traitement additionnel par omalizumab (anti IgE) peut être une alternative à la corticothérapie orale. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique La théophylline est un bronchodilatateur moins puissant et moins rapide que les β2 stimulants. Son action anti-inflammatoire est modérée. La théophylline à libération prolongée peut être utilisée en complément d une corticothérapie inhalée pour obtenir un meilleur contrôle de l asthme. Toutefois, la théophylline reste moins efficace que les β2 stimulants de longue durée d action. Seules les formes à libération prolongée ont un intérêt dans la stratégie thérapeutique. Elles permettent, en plus de la prise en charge habituelle, de prendre en charge l asthme persistant tout au long du nycthémère. Cependant, la forme à libération immédiate, présente encore un intérêt comme traitement d appoint dans le traitement des dysplasies bronchopulmonaires de l enfant. Par conséquent, DILATRANE, sirop, théophylline à libération immédiate, n a pas de place dans la stratégie thérapeutique du traitement de l asthme excepté dans les dysplasies bronchopulmonaires de l enfant de plus de 30 mois. Les spécialités DILATRANE 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg, gélules à libération prolongée sont une alternative aux bêta-2 agonistes de longue durée d action dans le traitement de l asthme persistant modéré à sévère, en association à un corticoïde inhalé. 1 Management of asthma in adults : current therapy and future directions BMJ Oral xanthines as maintenance treatment for asthma in children Cochrane review Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma Cochrane review

7 Bronchite chronique et BPCO Stratégie thérapeutique Bronchite chronique et BPCO : Prise en charge au long cours Le traitement de la bronchite chronique est l arrêt du tabagisme et des autres expositions environnementales (aérocontaminants professionnels). Aucune thérapeutique médicamenteuse ne permet de modifier le déclin à long terme de la fonction pulmonaire qui est la caractéristique spécifique de la BPCO. L arrêt du tabagisme, seule mesure susceptible d interrompre la progression de l obstruction bronchique et de retarder l insuffisance respiratoire, est un objectif prioritaire quel que soit le stade de la maladie (grade A). 4 La recherche et la prévention d une éventuelle exposition respiratoire aux polluants professionnels font également partie des premières mesures à mettre en œuvre (grade A). La réhabilitation a une place importante dans la prise en charge des malades atteints de BPCO. En dehors des exacerbations, les médicaments utilisés dans la BPCO visent à diminuer les symptômes et à réduire les complications. Les bronchodilatateurs (β-2 stimulants et anticholinergiques) en prise à la demande ou en continu constituent le principal traitement symptomatique de la BPCO (grade A). Les théophyllines à libération prolongée peuvent être utilisées en cas de difficulté d utilisation des bronchodilatateurs inhalés ou d amélioration insuffisante de la dyspnée mais leur effet sur le VEMS et la CV est modeste 5 et leur index thérapeutique étroit. Il n y a pas lieu d associer systématiquement un corticoïde inhalé à un bronchodilatateur de longue durée d action dans le traitement de la BPCO. Actuellement, les corticoïdes inhalés ne sont indiqués en association à un bronchodilatateur longue durée d action uniquement chez les patients atteints de BPCO sévère à très sévère avec un VEMS<50 % de la valeur théorique et des exacerbations répétées. Les corticoïdes par voie générale ne sont pas recommandés. L oxygénothérapie est réservée aux patients présentant une hypoxémie (PaO 2 55 mmhg) diurne à distance d un épisode aigu et malgré un traitement optimal. Exacerbations de BPCO et bronchite chronique Au cours des exacerbations de BPCO, la prise en charge repose avant tout sur les bronchodilatateurs, les antibiotiques dans certaines situations particulières (expectoration purulente + dyspnée et/ou augmentation de volume de l expectoration), les corticostéroïdes systémiques en cas de réversibilité documentée de l obstruction bronchique, la kinésithérapie de désencombrement, l oxygénothérapie et si besoin la ventilation assistée, en premier lieu non invasive. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique Les spécialités DILATRANE 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg, gélules à libération prolongée ont une place de seconde intention dans le traitement des bronchopneumopathies obstructives (BPCO et bronchite chronique). La spécialité DILATRANE, sirop, formule à libération immédiate n a pas de place dans la stratégie du traitement des bronchopneumopathies obstructives (BPCO et bronchite chronique). 4 Recommandations de la Société de pneumologie de langue française (2003) et le consensus international GOLD, «Global Initiative for chronic Obstructive Lung Disease» (actualisation 2004) 5 Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease Cochrane review

8 5.3. Recommandations de la commission de la transparence DILATRANE 1 POUR CENT, sirop Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux chez l enfant uniquement. Conditionnement : il est adapté aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 65% DILATRANE 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg, gélules à libération prolongée Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux. Conditionnements : ils sont adaptés aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 35% 8