2001/2 Bulletin des assureurs Vie destiné aux médecins suisses Le diabète

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1 2001/2 Bulletin des assureurs Vie destiné aux médecins suisses Le diabète Supplément du Bulletin des médecins suisses No 51/52,

2 2 Sommaire Diabète épidémie du 21e siècle? 4 La génétique du diabète type 1 9 Diabète sucré dans la médecine des assurances 24 Le cas pratique 28 Diagnostic du diabète sucré et d une diminution de la tolérance au glucose 14 Impressum Editeur ASA Association Suisse d Assurances : édité par les assureurs Vie La commission responsable de la parution du «Bulletin» se compose comme suit: Josef Kreienbühl, PAX, président Karl Ehrenbaum, Zurich Udo Hohmann, Bâloise Dr méd. Thomas Mall, Bâloise Dr méd. Jan von Overbeck, Swiss Re Dr méd. Walter Sollberger, Bernoise Peter Suter, Winterthur Dr méd. André Weissen, PAX Rédaction Dr Jörg Kistler C. F.-Meyer-Strasse Zurich Téléphone joerg.kistler@svv.ch Imprimerie Dürrenmatt Druck AG 3074 Muri-Berne Tirage 5500 exemplaires

3 3 Editorial Jörg Kistler, dr phil. Le diabète, une maladie du peuple? Chère lectrice, cher lecteur, Le diabète est une maladie largement répandue et qui a fait l objet de nombreuses recherches. C est précisément la raison d en faire l objet de cette édition des communications au corps médical. Car si le diabète est largement répandu, cela signifie aussi que les assureurs vie doivent mener une réflexion approfondie sur la façon d évaluer les risques encourus par les personnes atteintes de ce mal. Dans un article de fond, les professeurs et médecins Félix Gutzwiller et Thomas D. Szucs réfléchissent sur l importance du diabète pour l économie nationale et calculent les coûts globaux qui en résultent pour la Suisse, à savoir plus d un milliard de francs. De son côté, le prof. Michael Morris, dr méd., de l Université de Genève, traite de la génétique du diabète. Le professeur Morris étudie en particulier la force évocatrice des tests génétiques déjà existants, tant sous l angle de la fiabilité des résultats de ces tests que sous celui de l efficacité pratique de ces test. Le professeur Ulrich Keller, dr méd., ainsi que Lela Hakemi, cand. méd., se penchent sur les facteurs de risque influençables et non influençables du diabète. Ils analysent la question de savoir quand un dépistage est judicieux. Hormis le point de vue médical, il convient de ne pas oublier dans le présent cahier celui de la médecine des assurances. Dans son article, André Weissen, dr méd., évalue les paramètres du questionnaire des assurances en fonction de leur force évocatrice pour les assureurs. Enfin, le cas pratique sert à exposer concrètement les questions que doit se poser une compagnie d assurance lors de l analyse de l assurabilité d un proposant. Chère lectrice, cher lecteur, j aimerais vous remercier chaleureusement ici pour les nombreuses réactions positives que nous avons reçues à propos du dernier numéro et nous espérons que cette édition du «Bulletin des assureurs vie destiné aux médecins suisses» éveillera également votre intérêt.

4 4 Diabète épidémie du 21e siècle? Prof. Dr méd. Felix Gutzwiller, Institut de médecine sociale et préventive de l Université de Zurich, Sumatrastr. 30, 8006 Zurich; Prof. Dr méd. Thomas D. Szucs, Hirslanden Research, Münchhaldenstr. 33, 8008 Zurich Diabète: qu est-ce qui nous attend? Le type 2 du diabète sucré est l une des maladies de civilisation les plus largement répandues à l échelle planétaire. Selon l Organisation mondiale de la santé (OMS), env. 135 millions de personnes étaient atteintes de la maladie chronique du métabolisme en Les estimations montrent qu en 2025 déjà, ce nombre sera doublé. Pour la seule Suisse, on admet aujourd hui diabétiques de type 2 et l Association suisse du diabète affirme que chaque année, nouvelles personnes sont touchées par ce mal. Les incidences du diabète sur la santé et sur l économie sont énormes. La maladie dénommée diabète sénile dans le langage populaire se développe dès l âge de 45 ans, le plus souvent de manière insidieuse et, dans de nombreux cas, elle demeure donc inconnue pendant une période relativement longue. Il n est pas rare que le diagnostic du «diabète de type 2» intervienne après l apparition de graves maladies consécutives, telles que l infarctus, la rétinopathie, l insuffisance rénale, les valculopathies ou la neuropathie. Nette augmentation du diabète Les estimations de l OMS illustrent l énorme importance du diabète pour la santé mondiale. Ainsi, le nombre de personnes atteintes de cette affectation aura doublé d ici 25 ans à l échelon mondial et passera de150 à 300 millions (voir graphique 1). La croissance de cette maladie sera particulièrement forte dans les pays en développement où le diabète, les maladies cardiaques et le cancer deviennent bientôt les causes essentielles de handicap, de maladie et de décès. Dans les pays industrialisés, cette augmentation est due avant tout à la longévité, au vieillissement de la société, aux mauvaises habitudes alimentaires, à la surcharge pondérale et au manque d exercice physique. Diabète: un problème universel La prévalence du diabète varie selon les divers groupes de la population et les pays. Le diabète de type 1 est une des maladies chroniques les plus fréquentes pendant l enfance. L incidence est la plus forte en Europe du nord. Le diabète de type 2 (80 90% des cas de diabète en Europe) apparaît essentiellement chez les adultes d un certain âge; deux tiers des personnes atteintes sont des femmes. Aux États-Unis et en Europe, le type 2 est maintenant diagnostiqué de plus en plus fréquemment chez les jeunes aussi, ceci coïncidant avec le nombre croissant d individus adipeux dans ce groupe d âge. Chez eux, cela se traduit déjà souvent par des complications diabétiques à long terme, alors qu ils sont encore actifs et exercent une profession. Ceci pose de graves problèmes sociaux et économiques à long terme à la société et au système de la san-

5 5 Graphique 1: Evolution de la prévalence du diabète à l échelle mondiale de 1995 à 2025 Selon des estimations de l OMS, le diabète se développe en une nouvelle épidémie liée au style de vie. A la base de l augmentation massive du nombre de cas de diabète dans le monde, il y a en particulier la forte croissance des cas dans les pays en développement, notamment en Asie et en Afrique. Là-bas, l industrialisation croissante, l urbanisation et la modernisation entraînent des modifications économiques et socio-politiques qui jouent un rôle important pour la prévalence croissante Chiffres en tranches de 1000 Régions sélectionnées en l an 2000 (chiffres en tranches de 1000) Surcharge pondérale: un facteur de risque essentiel Sans aucun doute, la surcharge pondérale, souvent liée à un manque d exercice physique, appar- États- Unis Europe Chine Inde estimation Pays industrialisés Pays en développement Suisse 118* Afrique 3997 * La Fondation suisse du diabète et l Association suisse du diabète admettent des valeurs de Source: WHO/OMS, 2000 té. Nous reviendrons sur les coûts du diabète sucré en Suisse dans une autre partie du présent article. tient aux facteurs de risques primordiaux pour le diabète de type 2. Dans de nombreux pays occidentaux, la part de la population dont le poids est excessif (BMI 25) est supérieure à 50%. Le risque relatif augmente nettement avec l âge (voir graphique 2). Graphique 2: BMI et risque relatif de diabète de type 2 Risque relatif en % Colditz GA, et al. Am J Epidemiol. 1990; 132:504,505. Nurses Health Study < , , , , , , , , BMI

6 6 Diabète épidémie du 21e siècle? Pour la Suisse, les données concernant la surcharge pondérale sont tirées de «l Enquête suisse sur la santé» qui a été effectuée en 1992/1993 par l Office fédéral de la statistique hommes et 7356 femmes (taux de participation 71%) de 15 ans et plus ont été interrogés par téléphone (en majorité). L excès de poids a été défini en tant que BMI de 25 ou plus, divisé en surcharge pondérale de degré I (25,00 à 29,99), de degré II (30,00 à 39,99) et de degré III (BMI 40,00) et analysé en fonction de l âge et du sexe, etc. Les valeurs BMI de tous les pourcentages et groupes d âge sont inférieures chez les femmes par rapport aux hommes et il n y a réajustement que pour les plus de 55 ans dans le pourcentage ,1 pour cent des hommes et 17,1 pour cent des femmes présentent une surcharge pondérale de degré I, 5,8 resp. 4,5 pour cent de degré II et 0,3 resp. 0,2 pour cent de degré III. Ainsi, on enregistre des surcharges pondérales chez 21,8 pour cent des femmes et chez 39,2 pour cent des hommes. Les hommes atteignent entre 55 et 64 ans les taux de pourcentage les plus élevés de personnes avec excès de poids, alors que chez les femmes, la surcharge pondérale ne cesse de croître avec l âge. Les femmes de toutes les classes d âge présente plus rarement un poids excessif que les hommes. Conséquences du diabète sénile sur le plan des coûts Pour évaluer les coûts d une maladie, il faut des études y afférentes. De telles études seront exécutées pour saisir les charges économiques liées aux maladies fréquentes. Elles contribuent par conséquent à l évaluabilité de l importance relative de ces maladies et constituent une base importante pour d autres travaux de recherche clinique et épidémiologique. Pour le diabète de type 2, aucune étude de ce genre n a encore été faite en Suisse. Les données relatives aux coûts dans d autres pays ne peuvent pas être extrapolées sans autre aux conditions locales en raison des divergences entre les systèmes de santé. Dans une étude aux larges fondements, nous avions enregistré l utilisation des ressources sanitaires et des valeurs possibles d influence sur un total de 1479 patients atteints de diabète sucré de type 2 auprès de 111 médecins exerçant à charge de l assurance-maladie de base en Suisse alémanique et en Suisse romande. L enquête a eu lieu rétrospectivement sur plus de 12 mois. Les frais de traitement directs du diabète sucré de type 2 s élevaient en moyenne suisse à environ CHF par patient et par an. Ce chiffre tient compte des subventions versées aux hôpitaux par les cantons. Des coûts indirects naissent du fait des jours d incapacité de travail, à raison d env. CHF Au total, ce sont donc des coûts glo-

7 7 baux moyens de plus de CHF par patient qui sont causés chaque année du fait de cette maladie. S agissant des coûts indirects, ne sont pas encore pris en compte les coûts de l invalidité, de la retraite anticipée ou du décès prématuré, compte tenu de la maladie ainsi que des pertes de jours de travail qui sont occasionnés à des tiers en raison des soins prodigués à des proches souffrant du diabète. Au chapitre des coûts directs, les frais des soins en milieu hospitalier représentent la plus grande part avec presque 53%. En deuxième lieu, il y a les frais des médicaments avec 30%. Le solde de 17% se répartit entre les frais de consultation (8%), les frais d analyse (5%) ainsi que les procédures spéciales de diagnostic et les opérations en milieu ambulatoire chez les médecins spécialisés (4%) (voir tableau 3). Extrapolation à la Suisse entière La Société suisse du diabète estime à environ le nombre de diabétiques de type 2 en Suisse, ce qui correspond à environ 3,5% de la population. Il en résulte des coûts globaux de plus d un milliard de CHF. Une grande part des coûts de la maladie du diabète sont causés par les complications qui lui sont typiques. Au nombre de celles-ci, il Tableau 3: Structure des coûts de patients avec diabète de type 2 (en CHF par an) Genre de coût Valeur 95% inter- % de tous % des moyenne valle de les coûts coûts confiance directs globaux Coûts globaux Frais médicaux directs ,7 Prestations ambulatoires dont ,9 014,3 Visites chez le médecin ,0 007,1 Analyses de laboratoire ,9 004,2 Hospitalisations ,9 044,8 Médicaments ,2 025,6 Coûts indirects (incapacité de travail) ,3

8 8 Diabète épidémie du 21e siècle? y a lieu de mentionner les maladies microvasculaires, la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie ainsi que les maladies macrovasculaires (en particulier l hypertension artérielle, la cardiopathie coronaire, l apoplexie cérébrale et la maladie artérielle oblitérante périphérique), qui apparaissent bien plus souvent chez les diabétiques de longue date. Celles-ci touchent également des personnes sans diabète, c est évident, mais leur probabilité est fortement accrue en cas de maladie diabétique. Dans la population qui a fait l objet de notre étude, près de 42% des personnes examinées présentaient une maladie du cercle microvasculaire. Environ 27% de ces patients souffraient d une maladie macrovasculaire au moment de l enquête. Les premières estimations sur la base de notre matériel de données, qui ne sont pas encore corrigées sous l angle d autres facteurs d influence possibles tels que l âge, révèlent des coûts supplémentaires annuels de CHF environ pour l existence d une complication microvasculaire au moins et, en présence d une maladie macrovasculaire au minimum, des frais supplémentaires d à peu près CHF On peut conclure à partir de ces chiffres qu environ 57% des coûts totaux que nous avons calculés pour le diabète de type 2 ont été causés par lesdites complications. Près de CHF 970. par personne, soit 24% des coûts globaux, sont engendrés par des processus microvasculaires. Les maladies macrovasculaires occasionnaient même CHF par personne, autrement dit env. 33% des coûts globaux du diabète de type 2. Ces chiffres montrent que la lutte contre les complications dues au diabète, spécialement aux complications macrovasculaires, représente une tâche d importance capitale, non seulement du point de vue médical, mais aussi économique. Conclusion Il est évident que les conséquences épidémiologiques et économiques du diabète de type 2 en Suisse et à l échelle mondiale seront d une importance vitale à l avenir. Ceci souligne d une part le rôle décisif de la prévention, en particulier en matière de surcharge pondérale, mais aussi de manque d exercice physique. De plus, il est clair que les complications, notamment macrovasculaires, ont une influence décisive sur les frais totaux de la thérapie. Il est donc déterminant qu à l avenir, parallèlement à une prévention efficace, l apparition de complications macrovasculaires soit réduite voire évitée au moyen d une pharmacothérapie moderne.

9 9 La génétique du diabète type 1 Le diabète de type 1 (anciennement appelé diabète juvénile ou IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus) est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules sécrétrices de l insuline, les cellules bêta du pancréas. Il est caractérisé par la présence d autoanticorps dirigés contre plusieurs antigènes des cellules des îlots pancréatiques et par ses symptômes classiques de «polydipsia, polyphagia, polyuria», suivis de symptômes secondaires tels que la neuropathie, la rétinopathie, la néphropathie et d autres complications micro- et macrovasculaires, qui représentent des causes très importantes de morbidité et de mortalité. La maladie se présente habituellement pendant l enfance et les patients ont besoin d une administration contrôlée d insuline à vie. La part génétique de la maladie La génétique du diabète de type 1 est très complexe, mais peut-être mieux définie que dans d autres maladies multifactorielles. La contribution importante de déterminants génétiques est reconnue depuis longtemps et est soutenue par de nombreuses observations. D abord, des études de concordance chez des jumeaux monozygotes (qui partagent le même patrimoine génétique) montre une concordance pour le diabète de type 1 d environ 50%; chez les jumeaux dizygotes, qui partagent en moyenne la moitié de leur patrimoine génétique, la concordance est moins forte, de 5 à 10%. Cette comparaison, qui permet de se concentrer sur l apport des déterminants génétiques (en présumant que les deux types de jumeaux partagent de manière plus ou moins équivalente leurs environnements in utéro et dans les premières années de vie), indique à la fois que des déterminants génétiques font une contribution très importante à la pathogenèse mais aussi qu il y a des facteurs «autres», dans l environnement, le comportement et éventuellement même le hasard, qui sont nécessaires à l apparition de la maladie. D autre part, les parents de premier degré des malades ont un risque accru de développer la maladie, en raison de leurs gènes partagés (mais rappelons qu ils peuvent partager des facteurs de risque environnementaux aussi). Ce risque peut être précisément chiffré, à 2,9% pour les parents, 6,6% pour les frères et sœurs et 4,9% pour les enfants. L existence d une prédisposition innée (génétique) est également soutenue par les grandes différences d incidence entre ethnies, même à l intérieur de l Europe. L incidence en Finlande est par exemple trois fois plus élevée qu en Islande. D ailleurs la Sardaigne a une des incidences les plus hautes du monde de diabète de type 1 (30 par par an chez l enfant), quatre fois plus élevée que dans la région italienne avoisinante de Michael Morris, dr méd., Division de génétique médicale, Hôpitaux universitaires de Genève

10 10 La génétique du diabète type 1 Lazio. Dans les familles sardes installées en Lazio, l incidence reste tout aussi élevée, suggérant (sans prouver formellement) que la cause est plus génétique qu environnementale. Néanmoins le composant génétique n est ni suffisant (témoigné par la concordance de < 100% chez des jumeaux monozygotes) ni apparemment nécessaire: environ 80% de cas sont sporadiques, sans anamnèse familiale. L incidence de diabète de type 1 est actuellement en augmentation et l âge moyen d apparition des symptômes en réduction, des phénomènes qui doivent être dus à des changements d environnement et non pas génétiques. L identification de gènes de prédisposition ou de susceptibilité pour le diabète de type 1 est un objectif majeur depuis de nombreuses années et une association significative et reproductible a été démontrée pour deux régions du génome. Le premier et de loin le plus important par son effet est la région HLA au chromosome 6p21, dont le rôle fut identifié pour la première fois en IDDM1 (HLA) La région, aussi appelée IDDM1 dans le contexte du diabète de type 1, contiennent de nombreux gènes codant pour les antigènes d histocompatibilité. La partie distale (plus loin du centromère) de la région contiennent les gènes pour les chaînes des antigènes de Classe I (HLA-A, B et C), qui servent à activer des lymphocytes T cytotoxiques (CD8 + ) en leur présentant des antigènes peptidiques. La partie proximale contient les gènes des chaînes et de la Classe II, HLA- DR, DQ et DP, qui présentent des antigènes peptidiques aux lymphocytes CD4 + Th (helper). Bien que l inflammation des îlots (insulite) et la mort des cellules impliquent les deux types de lymphocytes et donc potentiellement les deux classes d antigènes HLA, il a été démontré que les gènes HLA- DQA/B (chaînes et ) et DRB (chaîne ) ont les effets les plus forts sur le risque de développer le diabète de type 1. Certains haplotypes confèrent un risque très élevé, dont notamment le DR3 DQ2 et le DR4 DQ8. D autres haplotypes ont un effet protecteur, qui peut être très fort et même dominant sur des effets de prédisposition, phénomène presque unique parmi des maladies multifactorielles; le meilleur exemple est fourni par l haplotype protecteur DR2 (DQB1*0602), qui se trouve chez environ 20% de personnes d origine européenne mais chez < 1% d enfants avec le diabète de type 1. Rappelons que les antigènes produits par ces différents gènes HLA ne sont pas des alternatifs mais sont co-exprimés par des cellules et que les gènes sont très polymorphiques (variant d un individu à un autre), avec de nombreux allèles différant dans leur séquence ADN et donc dans la séquence et conformation de l antigène. L ap-

11 11 port total du superlocus HLA représente donc la combinaison des effets des gènes individuels. En dehors des gènes HLA des Classes I et II, d autres gènes situés dans la même région chromosomique (TNF, DAXX, TAP 1 2) ont été impliqués, sans actuellement de preuve formelle de leurs rôles. Nos connaissances des séquences et, très récemment, de la structure tridimensionnelle de différents allèles HLA amènent une partie de l explication biologique pour certaines de ces associations. L identité de l acide aminé à la position 57 de la chaîne DQ a une forte corrélation avec le risque de développer le diabète de type 1. En effet, la grande majorité d allèles DQB et DRB ont un acide aspartique à cette position (Asp 57), qui confère certaines propriétés au sillon de fixation des peptides, la partie de la protéine HLA qui lie et qui présente les antigènes peptidiques aux lymphocytes. Dans le DQ8, ainsi que chez la souris NOD qui est fortement prédisposée au diabètes de type 1, l acide aminé 57 est modifié et le sillon change de propriété et devient capable de lier un peptide dérivé de l insuline avec une très haute affinité. Il y a par conséquent une meilleure présentation d insuline (et probablement de GADA, une enzyme pancréatite qui est un autoantigène très important dans le diabète de type 1) comme autoantigène. En tout une dizaine d acides aminés particuliers de DRB, DQA et DQB ont été ainsi identifiés comme facteurs de risque importants. L association entre des allèles DQ «non-asp 57» et le diabète de type 1 est frappante à deux niveaux. La fréquence de personnes homozygotes pour des allèles non- Asp dans la population générale est de l ordre de 25 à 30%; parmi des patients, jusqu à 90% d individus sont homozygotes. De plus la fréquence des allèles non-asp dans différentes populations corrèle très bien avec leur susceptibilité au diabète de type 1. Selon la population, le risque relatif pour les homozygotes non-asp (contre les homozygotes Asp) est de 14 à 111. En regroupant tous leurs effets, les gènes de la région HLA semblent déterminer environ la moitié de notre susceptibilité génétique au diabètes de type 1. IDDM2 (insuline) Le deuxième locus identifié par toutes les études d association est celui qui code pour l insuline (INS). Contrairement aux gènes HLA, les variantes polymorphiques significatifs ne sont pas dans la séquence et donc la structure de la protéine, mais dans la région du gène qui régule son expression. En fait il existe un polymorphisme de type «VNTR» (variable number of tandem repeats) en amont du gène INS, représenté par une séquence d ADN particulière qui peut être répétée entre 26 et 210 fois, en tandem. Ces variantes sont divisées en trois classes : I, < 50 répétitions; II,

12 12 La génétique du diabète type 1 de 50 à 200 répétitions (forme très rare chez des personnes d origine européenne); et III, > 200. Lorsqu ils sont présents en homozygosité, les allèles de classe I sont associés à un risque augmenté de diabète de type 1. Les allèles de classe III par contre sont protecteurs, même en hétérozygosité, ce qui suggère que la prédisposition due à ce locus est un trait récessif. Le gène de l insuline est exprimé non seulement dans le pancréas mais également de manière ectopique dans le thymus, site de production des lymphocytes T. Les allèles de Classe III dirigent une expression thymique deux à trois fois plus élevée que ceux de Classe I, ce qui pourrait expliquer l effet protecteur en augmentant l élimination de lymphocytes T autoréactifs capables de reconnaître l insuline, ou éventuellement la production de cellules suppresseurs spécifiques. Autres gènes candidats A travers des études parallèles chez l homme et chez la souris, une vingtaine de gènes ou de régions chromosomiques ont été identifiés comme déterminants potentiels de susceptibilité, mais à part IDDM1 et 2 aucun effet significatif et reproductible n a été accordé à un gène particulier, dans toutes les populations examinées. Pour illustrer les difficultés de ces approches, l IDDM12 a été identifié par plusieurs études comme étant associé dans des études de famille avec la maladie (en comparant par exmple des gènes partagés entre frères et sœurs atteints); cette région chromosomique contient le gène CTLA4, qui est exprimé dans des lymphocytes T activés et dont le produit a un rôle dans la mort programmée des cellules T, mais également le CD28, aussi exprimé par des lymphocytes, ou d autres gènes encore. Une grande étude multicentrique récente, menée par le Dr Concannon, a mis en évidence sept régions chromosomiques potentiellement impliqués dans la susceptibilité (dont notamment l IDDM1 et 2), mais surtout a eu l originalité de rassembler les patients de plusieurs grands centres de recherche. Il est a espérer que cette approche apportera ces fruits dans les années à venir. Bien que la grande majorité de l effort des chercheurs soit concentré sur l identification de gènes déterminant notre susceptibilité au diabète de type 1, il y a des évidences épidémiologiques et (peutêtre surtout) anecdotiques qui suggèrent que la sévérité et même l apparition des complications, qui découlent de l hyperglycémie à longue durée, pourraient être au moins partiellement génétiquement déterminées. Peu d études ont adressé cette question spécifique, avec quelques suggestions par exemple de l implication de certains gènes du système rénineangiotensine dans le développement de complications rénales.

13 13 Jusqu à ce jour et en l absence d une grande étude ciblée, les résultats semblent indiquer néanmoins que les effets, s ils existent, sont plutôt faibles par rapport au facteur principal, le contrôle de la glycémie. Conclusions En 1965, Dr James V. Neel a décrit le diabète sucré comme «un cauchemar pour le généticien». Aujourd hui, le diabète de type 1 est peut-être la maladie multifactorielle la plus étudiée et la mieux comprise et le généticien-chercheur dort mieux. Deux loci majeurs, le système HLA et le gène de l insuline, ont été identifiés et leurs effets bien caractérisés aux niveaux associatif et biologique. De nombreux autres loci, avec des effets moins importants, ont été impliqués et sont actuellement sous étude. Ces avances génétiques, en association avec des progrès comparables dans des études épidémiologiques et immunologiques, ont énormément contribué à notre compréhension de la pathogenèse du diabète de type 1. Malgré cela, l incidence de la maladie est en train d augmenter de manière importante et les symptômes apparaissent de plus en plus tôt. Les connaissances actuelles sur la génétique, avec les allèles IDDM1 et 2 de prédisposition et de protection, à effet plus ou moins fort, sont probablement suffisantes pour mettre à disposition des tests de susceptibilité pour cibler les individus à risque, au moins dans certaines populations ou familles. Malheureusement aujourd hui ces tests n auraient aucune utilité pratique : aucune intervention préventive ni de traitement précoce utile n est connu et aucun facteur déclenchant environnemental n a été définitivement identifié. Devant cet échec, de tels tests ne sont pas et ne devraient pas être offerts: les tests génétiques ne servent pas à étiqueter mais à aider. Le généticien-diabétologue doit se contenter de citer les chiffres de risque empiriques (cités dans l introduction) et de bien surveiller ses patients. Au moment où des actions préventives deviennent disponibles, le généticien (médical cette fois) devra se réveiller à nouveau.

14 14 Diagnostic du diabète sucré et d une diminution de la tolérance au glucose Prof. Dr méd. Ulrich Keller, Lela Hakemi cand. méd., dépt. d endocrinologie, diabétologie et nutrition clinique, Hôpital cantonal de Bâle Le diabète sucré recouvre un groupe de troubles du métabolisme, qui se distinguent par un manque absolu ou relatif d insuline. Conséquence de l hyperglycémie chronique qui en résulte et d autres troubles du métabolisme, des lésions apparaissent, après une assez longue durée de la maladie. Elles touchent les vaisseaux sanguins et le système nerveux, et des complications organiques spécifiques s ensuivent. Depuis1997, l American-Diabetes-Association (ADA) a édicté de nouvelles lignes directrices en matière de diagnostic, ainsi qu un nouveau schéma de classification pour le diabète sucré (1). En 1999, l Organisation mondiale de la santé (OMS) s est également occupée de ce thème. Les lignes directrices sont résumées dans cet article (2). Facteurs de risque pour le diabète sucré (3) Non influençables: Anamnèse familiale positive (le risque chez les enfants dont l un des parents souffre d un diabète de type 2, s élève à env. 50%). Appartenance à une race déterminée/groupes ethniques (par ex. Asiatiques, Afro-américains). Existence de troubles qui sont associés à la résistance à l insuline (hypertension, dyslipidémie, syndrome des ovaires polylaystiques, acanthosis nigricans). Influençables: Surcharge pondérale (définie comme un BMI 25 kg/m 2 ), hypertension, dyslipidémie Manque d exercice physique Tabagisme Alimentation malsaine (par ex. nourriture pauvre en fibres, peu d acides gras insaturés) Abstinence en matière d alcool (une consommation modérée d alcool d env. 10g/d réduit le risque) Après un diabète gestationnel; après avoir accouché d un enfant d un poids à la naissance > 4500 g Valeurs accrues de sucre dans le sang (glycémie) dans l anamnèse Dépistage en cas de risque accru Le dépistage se différencie de la procédure du diagnostic par le fait que des sujets asymptomatiques d un groupe à risque (probabilité accrue d existence d un diabète sucré) sont examinés, alors qu un examen diagnostique est indiqué en présence de symptômes de la maladie ou en cas de dépistage positif. La forme de diabète dont la prévalence est la plus élevée, autrement dit le diabète de type 2, est en même temps la forme qui, à des stades précoces, ne présente pas toujours de symptômes, ce qui fait que fréquemment, elle n est pas reconnue pendant des années. Ainsi se pose la question de l adéquation des tests de dépistage,

15 15 surtout pour le diabète de type 2. Devraient être examinées des personnes de 45 ans et plus, à intervalles d env. 3 ans; si elles appartiennent aux groupes à risque, elles doivent déjà être examinés plus tôt et à des intervalles plus fréquents. Pour le diabète de type 1, un dépistage n est pas recommandé par l ADA car la première manifestation en est aiguë et symptomatique. En outre, l incidence est relativement basse (env. dix fois moins élevée que pour le diabète de type 2) et il n y a pas de consensus sur la conduite à tenir en cas de résul-tat positif pour les marqueurs de risque (par ex. présence d anticorps anti-îlots. La détermination de la glycémie plasmatique à jeun est le test de dépistage recommandé par l ADA. Un test oral de tolérance au glucose (hyperglydémie provoquée/hgpo) est indiqué dans des cas exceptionnels, ainsi notamment en cas de grossesse. En règle générale, l HGPO n est cependant pas recommandée en raison de sa durée, de son coût et de la reproductibilité relativement mauvaise pour la pratique clinique. On ne peut pas dire que des coûts sont nécessitös (il faudrait dire dépenses). En Finlande, une étude à montré qu après 4 5 ans, des volontaires présentant des troubles de tolérance au glucose développaient nettement plus rarement un diabète manifeste après une consultation portant sur la modification du style de vie (conseil diététique et exigence d exercices physique plus fréquents) que le groupe témoin qui ne procédait pas à un changement de mode de vie (4). Récemment, une étude de grande envergure aux États-Unis (Diabetes Prevention Program) a également montré que par une modification du mode de vie (alimentation, davantage d exercices physiques), le risque de diabète pouvait être réduit de plus de 50% (étude non encore publiée). Diagnostic du diabète sucré et des stades intermédiaires Le diabète est diagnostiqué sur la base d une concentration accrue de glucose dans le sang. La situation est simple lorsqu une hyperglycémie marquée existe; par contre, l élucidation doit se faire de manière standardisée, lorsqu il s agit d une personne asymptomatique avec des valeurs de glucose sanguin qui se situent juste en dessous du seuil d hyperglycémie. En règle générale, il y a trois possibilités de diagnostiquer un diabète manifeste: Glycémie plasmatique à n importe quel moment 11,1 mmol/l ( 200 mg/dl) ainsi que symptômes d un diabète (polyurie, polydipsie, ou perte de poids non éclaircie) Glycémie plasmatique accrue à jeun (voir tableau 1). A jeun signifie qu aucune calorie n a été consommée pendant les huit heures précédentes au moins

16 16 Diagnostic du diabète sucré et d une diminution de la tolérance au glucose Tableau 1: Valeurs de référence pour la glycémie en mmol/l pour la définition des troubles du métabolisme glucidique (1) Sang complet Sang complet Plasma veineux veineux capillaire A jeun Glycémie à jeun 5,6 et < 6,1 5,6 et < 6,1 6,1 et < 7,0 anormale Diabète 6,1 6,1 7,0 sucré 2 heures après Tolérance au glucose 6,7 7,8 7,8 charge orale anormale de glucose HGPO* Diabète 10,0 11,1 11,1 sucré Les bandelettes-réactives ne sont pas suffisamment précises à des fins de diagnostic. Sur la base d une valeur pathologique, seul un diagnostic provisoire peut être posé, qui doit cependant faire l objet d une confirmation un autre jour par l un des trois tests susmentionnés. La différence entre le sang complet et le plasma doit être prise en compte les valeurs inférieures sont dues à la part exempte de glucose des éléments figurés du sang. * L HGPO n est pas recommandée pour le diagnostic clinique de routine. Valeur pathologique à 2 heures dans l hyperglycémie provoquée orale (HGPO, voir tableau 1) Anomalies de la glycémie à jeun, et de la tolérance au glucose Le stade intermédiaire, dit altération de la tolérance au glucose, décrit l état entre l homéostasie normale du glucose et le diabète. La notion d «altération de la tolérance au glucose» (Impaired Glucose Tolerance) a été introduite en 1979 par le National Diabetes Data Group (NDDG). Elle décrit un état où pendant l HGPO, les valeurs de glucose plasmatique sont supérieures à la normale 6,7 mmol/l) mais inférieures aux valeurs qui permettent de diagnostiquer un diabète (en d autres termes < 10,0 mmol/l dans le sang complet veineux). En 1997, l ADA a introduit une notion apparentée, celle d «anomalie de la glycémie à jeun» (Impaired Fasting Glucose), qui se

17 17 rapporte à des valeurs de teneur en sucre dans le sang qui se situent entre la «normale» et le «diabète». Les stades de l «Impaired Glucose Tolerance» et de l «Impaired Fasting Glucose» sont des facteurs de risque pour un diabète sucré manifeste et pour des maladies cardiovasculaires. Par conséquent, des anomalies de la glycémie à jeun sont souvent associés au syndrome métabolique. De cette façon, ces troubles sont indirectement impliqués dans la pathogenèse de maladies cardiovasculaires; ils s accompagnent d autres manifestations du syndrome métabolique (par ex. dyslipidémie, résistance à l insuline), qui constituent des facteurs indépendants de risque cardiovasculaires (par ex. atteinte coronarienne). Quel est le test approprié pour le diagnostic? Points de vue différents de l OMS et de l ADA OMS et ADA sont d accord sur le fait que le diagnostic du diabète sucré peut en principe être établi aussi bien par une HGPO que par la détermination de la glycémie plasmatique à jeun. L OMS recommande toutefois de n établir le diagnostic avec une glycémie à jeun que lorsqu une HGPO n est pas praticable, alors que l ADA n approuve pas l HGPO (en raison des frais et du temps qu il faut consacrer à cet effet) sauf dans des cas exceptionnels et recommande la glycémie plasmatique à jeun pour poser le diagnostic. Lorsqu en 1997, les lignes directrices de l ADA en matière de diagnostic du diabète sucré furent changées, les valeurs de référence pour l HGPO et l IGT (Impaired Fasting Glucose) ont été conservées. Le seuil d hyperglycémie plasmatique à jeun a été réduit de 7,8 mmol/l à 7,0 mmol/l, car avec ces valeurs, la prévalence de complications microvasculaires spécifiques du diabète augmente déjà. L ADA utilise notamment, pour son argumentation, des études réalisées sur des Indiens Pima. Ces études ont révélé que des valeurs de glycémie plasmatique à jeun de 7,0 mmol/l et des valeurs après 2 heures de 11,0 mmol/l dans l HGPO sont tout aussi fréquemment associées à une rétinopathie. Ces résultats ont été confirmés par des études, menées en Egypte, et par la Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Dans les lignes directrices de l ADA, l Étude prospective Parisienne est également mentionnée. Cette dernière examine la pertinence de la glycémie à jeun et de l HGPO du point de vue de la morbidité corienne, et elle constate que celle-ci augmente nettement à partir d une glycémie plasmatique à jeun de 6,9 mmol/l, ou d une glycémie 2 heures de plus de 7,8 mmol/l dans l HGPO. Mais au total, la problématique réside dans le fait que la

18 18 Diagnostic du diabète sucré et d une diminution de la tolérance au glucose glycémie plasmatique à jeun et l HGPO n identifient pas les mêmes groupes de personnes. Il s avère que certains patients présentant des anomalies de la glycémie à jeun, devraient être considérés comme des diabétiques après confirmation par un HGPO alors qu en même temps, des études de Mc Cance et coll. ainsi que de Charles et coll. concluent à un risque accru d atteintes microvasculaires et macrovasculaires avec une glycémie à jeun de 7,0 mmol/l, même si les valeurs après 2 heures dans l HGPO se situent en dessous de 7,8 mmol/l. L ADA considère que la sensibilité très légèrement supérieure de l hyperglycémie provoquée orale par rapport à la glycémie plasmatique à jeun, ne justifie pas les charges supplémentaires qui y sont liées, car elle est onéreuse, prend du temps et n est pas très agréable pour le patient. De plus, la reproductibilité de l HGPO est nettement moins bonne que celle de la glycémie à jeun, ce qui complique le diagnostic. L étude DECODE argumente en faveur de la position de l OMS, car elle a montré qu une tolérance au glucose anormale représente un facteur de risque nettement plus important pour les maladies cardiovasculaires qu une glycémie à jeun anormale (5). Pour ces raisons, l HGPO n est guère utilisée dans la pratique même en cas de doute (6). La glycémie plasmatique à jeun est donc le test déterminant pour le diagnostic d un diabète sucré, car il est simple, suffisant et avantageux. Dans le cas précis, le dosage de l HbA1c est presque aussi spécifique que celui de la glycémie mais, pour le moment, elle n est pas recommandée de façon générale en raison d une sensibilité et d une standardisation insuffiisantes (7). Classification du diabète sucré La classification du diabète, introduite pour la première fois par le National Diabetes Data Group (NDDG) et révis ultérieurement par l Organisation mondiale de la santé (OMS), (2) se faisait sur la base du traitement indépendamment de l évolution de la maladie. Après avoir critiqué cette méthode, l American-Diabetes-Association (ADA) a proposé un nouveau schéma de classification en 1997, en fonction de son étiologie des différentes formes de diabète (1). Ainsi les notions de «diabète sucré insulinodépendant» (DID) et de «diabète sucré non insulinodépendant» (DNID) ont été abandonnées en faveur d une classification en «type 1» et «type 2». Ceci reflète le fait que de nombreux diabétiques de type 2 deviennent dépendants de l insuline avec le temps. La classification en type 1 ou en type 2 n est pas toujours possible avec certitude il faut parfois attendre, procéder à des examens plus approfondis et observer l évolution du sujet.

19 19 Les notions de diabète des jeunes ou agé a également été éliminée, ce qui est justifié par le fait que, s agissant du diabète sucré de type 1, il se manifeste après la 20 e année chez la moitié des patients à peu près et qu ensuite, l incidence du diabète sucré de type 1 est presque la même dans chaque décennie de vie. D autre part, l incidence du diabète sucré de type 2 (tout comme la surcharge pondérale) augmente chez les enfants et les adolescents. Diabète de type 1 Env. 10% des diabétiques souffrent d un diabète de type 1. A la base on trouve des processus autoimmuns qui détruisent les cellules du pancréas produisant de l insuline, avec pour corollaire une moindre sécrétion d insuline. Des facteurs génétiques jouent un rôle de prédisposition (20% des diabétiques de type 1 ont une anamnèse familiale positive pour ce type de diabète et plus de 90% ont des caractéres HLA-DBQ1 et HLA-DRB1). Diabète de type 2 Avec le diabète de type 2, il s agit de la forme de diabète présentant la plus grande prévalence. Environ 90% des diabétiques sont touchés par celui-ci. Un grand nombre de sujets présentent d autres composantes du syndrome métabolique (syndrome de résistance à l insuline, syndrome typique d une société d abondance) qui, selon la définition OMS, est caractérisé par la conjonction d une: résistance à l insuline; hyperinsulinisme compensatoire (pour le maintien de l homéostasie de la glycémie) dyslipoprotéinémie (triglycérides, cholestérol HDL ) obésité accentuée sur le tronc hypertension Composantes du syndrome métabolique (selon réf 8) Un syndrome métabolique existe au sens de l OMS lorsqu au diabète sucré, à une tolérance réduite au glucose ou à une résistance à l insuline, sont associées au moins 2 de ses 4 composantes: obésité du tronc, microalbuminurie, dyslipidémie ou hypertension. Obésité du tronc BMI > 30 kg/m 2 Microalbuminurie EUA > 20 µg/min Dyslipidémie HDL < 1,0 mmol/l et/ou triglycérides > 1,7 Hypertension Riva/Rocci > 160/90 mmhg diabète sucré, intolérance au glucose ou résistance à l insuline Types spécifiques de diabète Déficience fonctionelle génétique de la cellule bêta (par ex. MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young)

20 20 Diagnostic du diabète sucré et d une diminution de la tolérance au glucose Tableau 2: Caractéristiques du diabète de type 1 et de type 2 Caractéristiques Type 1 Type 2 Age moyen de survenue < 30 ans (env. 3 4 des sujets) > 50 ans (env. 3 4 des sujets) Hérédité associée à certains types HLA mode récessif ou dominant Marqueurs immunologiques auto-anticorps anti-îlots Ø ou glutamate décarboxylase Sensibilité ä l insuline plus ou moins normal réduite (résistance) Sécrétion d insuline réduite à manquante variable, relativement réduite Poids normal surcharge pondérale présente ou passée Lipidémie normale si le malade est bien souvent triglycérides et HDL équilibré Tension artérielle comme chez des non-diabétiques souvent augmentée (env. 50%) (sauf en cas de néphropathie) Début souvent rapidement, avec perte insidieux la plupart du temps, de poids sans perte de poids Acidocétose possible, surtout en cas d absence rarement (évt. en cas d infection) de sécrétion résiduelle d insuline Métabolisme glucidique souvent instable plutôt stable Déficience fonctionelle génétique de l effet de l insuline Diabèe consécutif à une ablation du pancréas Endocrinopathies (par ex. acromégalie; maladie de Cushing) Prise de médicaments (par ex. glucocorticoäides) Infections Formes rares du diabète autoimmun Autres syndromes génétiques qui sont associés au diabète

21 21 Diagnostic du diabète gestationnel En raison de l absence souvent fréquente de symptômes cliniques et des conséquences très nombreuses, un dépistage est recommandé aujourd hui dans tous les cas de grossesse avec risque accru de diabète gestationnel. Il n y a pas besoin de préparation pour ce test. La patiente ne doit pas être à jeun. Une glycémie > 7,7 mmol/l (>140 mg/dl, sang complet capillaire), une heure après charge de 50 g de glucose (ou mélange d oligosaccharides), peut faire suspecter un diabète gestationnel. Explora- tion complémentaire: HGPO standardisée 100 g. 100 g HGPO pour le diagnostic du diabète gestationnel Valeurs pathologiques (plasma veineux) (lorsque 2 valeurs ou plus sont augmentées, il s agit d un diabète gestationnel): à jeun: >15,3 mmol/l (>196 mg/dl) 1 ère h.: >10,0 mmol/l (> 180 mg/dl) 2 e h.: >18,6 mmol/l (> 155 mg/dl) 3 e h.: >17,8 mmol/l (> 140 mg/dl) Tableau 3: Dépistage du diabète gestationnel pour HGPO de 50 g Risque Facteurs de risques Dosage de la glycémie de diabète gestationnel Faible Age < 25 ans; BMI < 27 kg/m 2 ; 24e 28e semaine de grossesse pas d antécédents personnels ou familiaux de diabète; pas de macrosomie dans l anamnèse Moyen Age > 25 ans ou surcharge 24e 28e semaine de grossesse pondérale; BMI > 27, < 32 kg/m 2 ou risque accru Elevé Obésité (BMI > 32 kg/m 2 ), Première consultation, lors du diabète gestationnel diagnostic de grossesse antérieur, antécédents familiaux de diabète; glucosurie

22 22 Diagnostic du diabète sucré et d une diminution de la tolérance au glucose Résumé Dépistage: pour toutes les personnes de plus de 45 ans, un dépistage devrait être exécuté pour le diabète. Si à cette occasion, la glycémie plasmatique est dans les limites de référence, ce dépistage devrait être répété tous les trois ans. Les personnes qui appartiennent à un groupe à risque devraient être examinées plus tôt et à intervalles plus brefs. Le test de choix est la glycémie plasmatique à jeun. Diagnostic: le diagnostic du diabète sucré peut avoir lieu sur la base des critères suivants: Glycémie plasmatique à n importe quel moment 11,1 mmol/l et symptômes d un diabète sucré Glycémie plasmatique à jeun 7,0 mmol/l (après plus de 8 heures de jeûne) Glycémie plasmatique 11,1 mmol/l 2 heures après l HGPO recommandée (dosage de la glycémie à jeun recommandée). L HGPO n est en principe pas nécessaire. Classification: le diabète sucré est classifié en fonction de la nouvelle classification dans: le diabète de type 1 (env. 10% des intéressés), le diabète de type 2 (env. 90% des intéressés) et dans les types spécifiques de diabète, qui sont rares. Diabète de gestation: pour toutes les femmes enceintes, même sans risque de diabète de gestation, un dépistage et nécessaire. Chez les femmes à risque, un dépistage devrait être effectué déjà avant la 24e semaine de grossesse.

23 23 Bibliographie 11 The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes care 2001; 24; Supplement 1 12 Alberti KGMM, Zimmet PZ for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and ist complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO Consultation. Diabet Med 1998; 15: Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz G, Liu S, Solomon CG, Willett WC. Diet, Lifestyle, and the Risk of Type 2 Diabetes mellitus in Women. N Engl J Med 2001, 345: Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001 May 3; 344(18): DECODE Study Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. The Lancet 1999; 354: Stolk RP, Orchard TJ, Grobbee DE. Why use the oral glucose tolerance test? Diabetes Care 1995, 18: McCance DR, Hanson RL, Charles MA, Jacobsson LTH, Pettitt DJ, Bennett PH, Knowler WC. Comparison of tests for glycated haemoglobin and fasting and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes. BMJ 1994, 308: Groop L, Orho-Melander M. The dysmetabolic syndrome. J intern med. 2001, 250: Metzger BE, Coustand DR. Summary and Recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998, 21: B Lehmann R, Brändle M. Diagnostik und Management des Gestationsdiabetes. Schweiz Med Forum :

24 24 Diabète sucré dans la médecine des assurances Dr méd. André Weissen, Bâle Médecine interne FMH spécialité: diabétologie, Médecin de la société PAX Vie, Bâle La force évocatrice de divers facteurs pronostiques Introduction Les assurances vie n assurent pas seulement des personnes en bonne santé, mais tentent également d offrir une couverture d assurance aux clients présentant des affections médicales. Certes, ceci n est guère possible aux mêmes conditions que pour les proposants qui n ont souffert jusque-là d aucune maladie. C est l examinateur professionnel du risque qui juge si quelqu un doit payer une surprime, accepter une clause d exclusion, ou s il n est même plus assurable. L underwriter ou tarificateur (telle est la dénomination de l examinateur du risque) doit, compte tenu des documents à réunir, se faire une image aussi bonne que possible des affections existantes et, surtout, des pronostics fondés sur celles-ci pour l avenir. Et ces prévisions ne peuvent se limiter à quelques années rapprochées; au contraire, elle doivent fréquemment porter sur des décennies. En effet, les assurances vie et invalidité couvrent, par ex. chez les hommes, jusqu à l âge limite de 65 ans, le plus souvent donc pendant plus de 30 ans. Il faut par conséquent inclure également dans l examen du risque les complications tardives et très tardives, ainsi que les suites à long terme. Le diabète dans l assurance vie L existence d un diabète sucré chez une personne proposant une assurance vie est devenue un fait très courant à l heure actuelle. Et si les prévisions de l OMS se vérifient, ce sera encore plus souvent le cas. Il faut s attendre avant tout à une croissance du nombre de proposants souffrant d un diabète sucré de type 2, notamment parce que l âge de la personne, au moment où tombe le diagnostic du diabète, baisse constamment. Il est donc important que pour un examen correct du risque, des paramètres aussi nombreux et évocateurs que possible existent, qui peuvent fournir des indications du point de vue de l évolution future de la maladie. En outre, il y a lieu de tenir compte sans cesse des études prospectives sur l évolution naturelle et sur celle liée aux diverses stratégies de traitement. De nouveaux médicaments peuvent éventuellement influer de manière décisive sur le pronostic du diabète. Le questionnaire du diabète Si un proposant communique, dans sa déclaration de santé faite à l occasion de la conclusion d un contrat, qu il souffre d un diabète sucré, l examinateur du risque doit entrer en action et réunir des documents sur la situation actuelle du client. Pour faciliter cette opération, presque toutes les compagnies d assurance utilisent à cet effet un questionnaire spécial pour