Cycle de vie d une méthode analytique

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Jonathan Larocque
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1 44 ème Congrès International SFSTP 6 et 7 juin 2012 LA CONNAISSANCE SCIENTIFIQUE AU SERVICE DE LA QUALITE PRODUIT Apports du «Quality by Design» et retours d expériences Cycle de vie d une méthode analytique Jérôme RESPAUD - AVOGADRO 44ème Congrès International SFSTP 1

by Design» et retours d expériences Cycle de vie d une méthode

2 Qualité produit Pour développer un produit de qualité, il faut: ET Un «bon» procédé De «bonne(s)» méthode(s) Performante (exactitude, répétabilité, ) et en adéquation avec les spécifications produit Qualité produit = f (excipients, principe actif, fabrication, packaging) 2

répétabilité, ) et en adéquation avec les spécifications produit

3 La méthode au service de la qualité produit Pharmaceutical development - ICHQ8(R2) Connaissance process produit Performances méthodes «Quality cannot be tested into products, quality should be built in by design» (construction de la qualité du médicament) 3

Performances méthodes «Quality cannot be tested into products,

4 La méthode au service de la qualité produit Paradoxe de la poule et de l œuf On ne peut pas développer une méthode performante sans connaître le profil du produit? On ne peut pas connaître le profil du produit sans une méthode performante? 4

performante sans connaître le profil du produit?

5 La méthode dans le cycle de vie du médicament Drug Discovery Préclinique Clinique Phase 1 Clinique Phase 2 Clinique phase 3 Lots commerci aux Méthode générique (LC/MS) Méthode exploratoire (LC/MS DAD) Méthode indicatrice de stabilité (LC/MS, LC/DAD, LC/UV) Finale simplifiée (LC-UV) API Adapté de l API Méthode indicatrice de stabilité Finale simplifiée Prod. fini 5

exploratoire (LC/MS DAD) Méthode indicatrice de stabilité (LC/MS, LC/DAD, LC/UV) Finale

6 Cycle de vie de la méthode Sélection Routine Revue des performances Développement Optimisation (plans d expériences) Transfert Validation Prévalidation 6

7 La méthode dans le cycle de vie du médicament Drug Discovery Préclinique Clinique Phase 1 Clinique Phase 2 Clinique phase 3 Lots commerci aux Connaissance de la molécule Coût de la méthode Complexité de la méthode Flexibilité Validation méthode 7

3 Lots commerci aux Connaissance de la molécule Coût de la

8 But: définir les objectifs en fonction de «l intented use» de la méthode Performance Spécification produit Sélection cahier des charges Intervenants: a minima, développement analytique (fournisseur), contrôle qualité (client) et affaire réglementaire (donneur d ordre) 8

charges Intervenants: a minima, développement analytique

9 Développement analytique durable QbD: «approche systématique du développement qui commence par des objectifs prédéfinis et souligne la compréhension du produit et du procédé et des contrôles du procédé, basée sur un rationnel scientifique et sur la gestion du risque qualité» Le triptyque: ICH Q8, Q9 et Q10 9

produit et du procédé et des contrôles du procédé, basée sur un rationnel

10 Développement analytique durable Science Q8 Risk management Q9 Continuous improvement Quality system Q10 10

11 Développement analytique durable Dans «chimie analytique», il y a CHIMIE Bien connaître la chimie de la molécule I m increasingly concerned by the number and seniority of people who tell me «you don t need to know the structure or properties to be able to analyse it.» Wow! CHIMIE analytique ( Choisir la méthode en fonction du composé à doser et de la matrice 11

the structure or properties to be able to analyse it.» Wow! CHIMIE analytique (http://digital.findanalytichem.

12 Développement analytique Mais aussi ANALYTIQUE!!! durable C est lors de cette étape que l on bâtit les fondations de la méthode Deux approches: «Empirique»: OFAT (One Factor At a Time) Extensive (démarche QbD) 12

13 Développement analytique durable 1) Logiciel d optimisation (early phase) Surface de réponse (simulation sur la base de quatre expériences initiales) 13

14 Développement analytique 2) Plan d expérience (Late phase) durable Graphique de contour de mélange de Rs 1 (quantités de composantes) 0,05 A 0,85 0,1 Rs 1 < 0,8 0,8 1,2 1,2 1,6 1,6 2,0 2,0 2,4 2,4 2,8 > 2,8 Réalisation de 10 expériences initiales 0,2 B 0,75 0,15 C 75A / 10B / 15C 14

0,05 A 0,85 0,1 Rs 1 < 0,8 0,8 1,2 1,2 1,6 1,6 2,0 2,0 2,4 2,4 2,8 >

15 Développement analytique durable Espace non exploré Knowledge space Design space Control space 15

16 Prévalidation et / ou validation «The objective of validation of an analytical procedure is to demonstrate that it is suitable for its intented purpose» Validation Aspect réglementaire (dossier; «rassurer» l évaluateur) Aspect scientifique 16

it is suitable for its intented purpose» Validation Aspect

17 Prévalidation et / ou validation Méthode validée méthode valide Validation: environ 50 injections CQ: des centaines d injection! «Niveau» de validation Différent en fonction des étapes du cycle de vie du médicament (analyse de risque) 17

18 Les stratégies Transfert «Transférer une méthode d un laboratoire émetteur (qui la maitrise) à un laboratoire receveur et à s assurer que ce dernier a la capacité de la mettre en œuvre dans un cadre donné.» 18

laboratoire receveur et à s assurer que ce dernier a

19 Routine Risque d OOS lié à la méthode Probabilité d'être en dehors des spécifications 95%-105%, uniquement en raison de l'erreur analytique Fidint Biais 0% 1% 2% 3% 1% <0.1% <0.1% 0.1% 2.3% 2% 1.2% 2.4% 6.7% 15.9% 3% 9.6% 11.4% 16.8% 25.6% (pour un lot fabriqué à «100%») Loi de Meskiman: «on n a jamais le temps de bien faire les choses, mais on a toujours le temps de les refaire» 19

2% 2.4% 6.7% 15.9% 3% 9.6% 11.4% 16.8% 25.

20 Routine Suivi des performances: carte de contrôle Evaluation lors des PQR («product quality review») 20

21 Routine Simulation de résultats RSD: 2% Biais: 2% Méthode pas en contrôle 21

22 Routine Simulation de résultats RSD: 1.1% Biais: 0% Méthode en contrôle 22

23 Nécessité? Nouvelle approche? Approche trop «tick box» pour les validations et non sur évaluation des performances Etude de la robustesse de la documentation et non robustesse de la méthode! Nombreux échecs en transfert Gestion d OOS en routine lié à la seule variabilité de la méthode Méthode n évolue pas (trop) dépôt de variation (temps et argent!) Approche souhaitée par la FDA: shifter des approches empiriques aux approches avec plus de science, engineering et gestion du risque 23

24 Nouvelle approche? ATP = Analytical Target Profile Déduit du CQA (Critical Quality Attribute) Mesure de la performance de la méthode But: déposer (et valider) auprès des autorités (via les dossiers) un ou plusieurs ATP et non une méthode définie 24

25 Nouvelle approche? 25

26 Nouvelle approche? Stimuli USP 26

27 Eléments bibliographiques SAV et complément: Quality by design: concepts for ANDAs (the AAPS journal, vol. 10, N 2, June 2008, p STP Pharma Pratiques (2003 et 2006) : Validation des procédures analytiques quantitatives ICH Q2(R1): validation of analytical procedures: text and methodology HPLC method development for pharmaceuticals, volume 8, S. Ahuja and H. Rasmusen Transfert des méthodes analytiques : Méthodologie - STP Pharma Pratiques, volume 12 (6), 2002 Analyse des performances d une méthode analytique: évaluation des risques lors d une utilisation en routine, STP PHARMA PRATIQUES - volume 21 - N 2 - mars-avril 2011 QbD for better method validation and transfer, Pharm. Tech. Europe, P. Nethercote et al. Implications and opportunities of applying QbD principles to analytical measurements, Pharm. Tech. Europe, M. Scheweitzer et al., Feb

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