Cellule tumorale Cellule T Feu vert à l immunothérapie un événement historique Dr. I. Wellemans, Pneumologue, CHIREC Dr. Th. Velu, Oncologue Médical, CHIREC
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Histoire de l Immunothérapie
Immunité Cellulaire ANTITUMORALE Signaux co-stimulateurs & co-inhibiteurs Adapté de Melero et al. Clin Cancer Res. 213;19:997-18 Cellule dendritique Cellule tumorale Anticorps anti-ctla4 + + + + Anticorps anti-pd1 & anti-pdl1 Lymphocyte T Lymphocyte T Macrophage Cellule dendritique Cellule tumorale
CIBLES ANTICORPS STADE DE DEVELOPPEMENT PD-1 PD-L1 CTLA-4 Nivolumab Pembrolizumab Durvalumab Avelumab Atezolizumab Ipilimumab Tremelimumab Approuvé : mélanome, NSCLC Approuvé: mélanome Phase III : NSCLC Phase III : NSCLC Phase III : NSCLC Approuvé : mélanome Phase III : NSCLC, SCLC Phase III : NSCLC
Progression-Free Survival (%) 1 9 8 7 Nivolumab N = 135 Docetaxel N = 137 Median PFS, months (95% CI) 3.5 (2.1, 4.9) 2.8 (2.1, 3.5) PFS rate at 1 year, % (95% CI) 2.8 (14., 28.4) 6.4 (2.9, 11.8) Number of events 15/135 122/137 HR =.62 (95% CI:.47,.81), P =.4 6 5 4 mpfs: 2.8 mo mpfs: 3.5 mo 3 1-yr PFS: 2.8% 2 Nivolumab 1 3 6 9 Number of patients at risk 1-yr PFS: 6.4% Docetaxel 12 15 18 21 24 Time (months) Nivolumab 135 68 48 33 21 15 6 2 Docetaxel 137 62 26 9 6 2 1 8
Overall Survival (%) 1 9 8 7 Nivolumab N = 135 Docetaxel N = 137 Median OS, months (95% CI) 9.2 (7.3, 13.3) 6. (5.1, 7.3) OS rate at 1 year, % (95% CI) 42.1 (33.7, 5.3) 23.7 (16.9, 31.1) Number of events 86/135 113/137 HR =.59 (95% CI:.44,.79), P =.25 6 5 4 3 mos: 6. mo mos: 9.2 mo 1-yr OS: 42.1% 1-yr OS: 23.7% Nivolumab 2 Docetaxel 1 3 6 9 12 15 Overall Survival (months) 18 21 24 Number of patients at risk Nivolumab 135 113 86 69 52 31 15 7 Docetaxel 137 13 68 45 3 14 7 2
Amélioration 4 3 2 Changement moyen du score LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) Docétaxel Détérioration 1-1 -2-3 -4 Docétaxel (n = 89) Nivolumab (n = 97) 12 24 3 36 42 48 54 6 Semaines 29 47 a 9 29 a,b 5 29 a,b 5 2 a a,b a Nivolumab a p <,5 versus baseline b p <,5 nivolumab versus docétaxel 4 17 4 12 2 12 1 8 WCLC 215 - D après Gralla R et al., abstr. ORAL31.3, actualisé
Survie globale en fonction du niveau d expression de PD-L1 Presented By David Spigel at 215 ASCO Annual Meeting
ECC 215.Vansteenkiste J. et al.abs.14 LBA Patnaik et al.j Clin Oncol 215;33
Nivolumab N = 131 Docetaxel N = 129 Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4 Total patients with an event, % (n) 58. (76) 6.9 (9) 86. (111) 55. (71) Fatigue 16. (21).8 (1) 32.6 (42) 7.8 (1) Decreased appetite 1.7 (14).8 (1) 19.4 (25).8 (1) Asthenia 9.9 (13) 14. (18) 3.9 (5) Nausea 9.2 (12) 23.3 (3) 1.6 (2) Diarrhea 7.6 (1) 2.2 (26) 2.3 (3) Pyrexia 4.6 (6) 7.8 (1).8 (1) Rash 3.8 (5) 6.2 (8) 1.6 (2) Pneumonitis 6 (5) Myalgia 1.5 (2) 1.1 (13) Anemia 1.5 (2) 21.7 (28) 3.1 (4) Peripheral neuropathy.8 (1) 11.6 (15) 2.3 (3) Leukopenia.8 (1).8 (1) 6.2 (8) 3.9 (5) Neutropenia.8 (1) 32.6 (42) 29.5 (38) Febrile neutropenia 1.9 (14) 1.1 (13) Alopecia 22.5 (29).8 (1)
Nivolumab, N = 131 Docetaxel, N = 129 Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4 Endocrine, % (n) Hypothyroidism 3.8 (5) 3.8 (5) Gastrointestinal, % (n) Diarrhea Colitis 8.4 (11) 7.6 (1).8 (1).8 (1).8 (1) 2.2 (26) 2.2 (26) 2.3 (3) 2.3 (3) Hepatic, % (n) Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased 1.5 (2) 1.5 (2) 1.5 (2) 1.6 (2).8 (1).8 (1).8 (1).8 (1).8 (1) Pulmonary, % (n) Pneumonitis Lung infiltration 5.3 (7) 4.6 (6).8 (1).8 (1).8 (1).8 (1) Renal, % (n) Blood creatinine increased Tubulointerstitial nephritis 3.1 (4) 3.1 (4).8 (1).8 (1).8 (1) 2.3 (3) 1.6 (2) Skin, % (n) Rash Pruritus 9.2 (12) 3.8 (5) 2.3 (3) 8.5 (11) 6.2 (8) 1.6 (2) 1.6 (2) 14
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Grade CTC Gestion Grade 1 Grade 2 Grade 3-4 Poursuivre l immunothérapie - suspendre l immunothérapie - méthylprednisolone i.v.,5-1 mg/kg/j jusqu à stabilité Ensuite : - corticothérapie orale (6 mg, 2 semaines) - envisager la reprise de l immunothérapie Arrêter l immunothérapie (sauf si dysthyroïdie) Hospitalisation Méthylprednisolone i.v. 2-4 mg/kg/j jusqu à stabilité Réfractaire - infliximab 5 mg/kg - mycophénolate mofétil 1 g x 2/j - cyclosporine ou IgIV WCLC 215 - D après Davies M et al., abstr. ORAL15.2, actualisé 16
Novembre : Pré-pneumonie Janvier: Pneumonie Février : Amélioration avec séroïdes 17
Réponse immédiate Absence de réponse mais ralentissement de la progression Régression tumorale après une progression radiologique Progression 1. Fox BA, et al. J Transl Med. 211; 9:214-226 2. Hoos A, et al. J Immunother. 27;3:1-15 3. Lipson EJ. OncoImmunology. 213;2:e23661-3 4. Suzuki H, et al. J Transl Med. 213;11:97-16 5. Slovin SR. Front Oncol. 212:2:43 6. Madan RA et al. Oncologist. 21; 15:969-975 7. John T, et al. PLoS One. 213-8:e67876 8. Aarntzem EHJF, et al. Cell Mol Life Sci. 213; 7-2237-2257 9. FDA Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines. 29 1. Sze DY, et al. J Vasc Interv Radiol. 23;14:279-29 11. Senzer NN, et al. J Clinc Oncol 29; 27:5763-5771 12. Naik JD, et al. Clinc Cancer Res. 211;17:4214-4224 13.Hoos A and Britten CM. OncoImmunology. 212;1:334-339 18
Brahmer J et al.j Clin Oncol 32:5s,214
Thérapie efficace (OS-PFS) Efficacité pouvant être supérieure à la chimiothérapie Mode d action propre Evaluation de la réponse thérapeutique différente Toxicité immuno-médiée : prise en charge adéquate Plusieurs molécules à l étude Combinaisons dont anti-pd1-antictla4 Beaucoup de questions en suspens Niveau d expression PDL-1? Première ligne? en combinaison? Durée de traitement? Chimiothérapie Thérapies ciblées Chirurgie Radiothérapie Immunothérapie