Circulation Coronaire et Hypertension Artérielle

Circulation Coronaire et Hypertension Artérielle Olivier Ormezzano CHU Michallon Grenoble DIU HTA Janvier 213

Débit coronaire = pression de perfusion / Résistance Pression de perfusion = PAD - PDiast VG Résistance 1% trajet épicardique 9% trajet artériolaire» R extrinsèque : contre pression intramyocardique» R intrinsèque : tonus vasomoteur artériel Système Sympathique et Parasympathique Hormones (Système rénine Angiotensine) Endothélium Facteurs vasodilatateurs : NO Stimulation hormonale, paracrine facteurs mécaniques (pression, shear stress ) facteurs métaboliques PGI2 Facteurs vasoconstricteurs : EDCF, Endothéline

Hypertension : Anomalies Structurelles et/ou Fonctionnelles 1- Artères res Coronaires Épicardiques 2- Petites Artères res et Artérioles rioles 3- Capillaires

Hypertension : Anomalies Structurelles et/ou Fonctionnelles 1- Artères res Coronaires Épicardiques

Pas de remodelage excentrique des artères coronaires chez l hypertendu Surface de Section (IVA + Cx) mm 2 5 4 3 2 *** P<,1 vs base NS NS p<,5 *** NS NS *** NS *** mm 2 /1g 3 P<,1 vs base *** 2 1 p<,1 NS NS p<,1 p<,5 *** p<,1 *** *** 1 Base Dinitrate d Isosorbide Base Dinitrate d Isosorbide Sujets Témoins Hypertension sans HVG Hypertension avec HVG Nitenberg & Antony. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 115-123.

Pas de remodelage excentrique des artères coronaires chez l hypertendu Vitesse d Écoulement Intracoronaire (cm/sec) 2 2 16 12 8 *** *** 16 12 8 ** *** 4 4 Base Sujets Témoins Dinitrate d Isosorbide Hypertension sans HVG Hypertension avec HVG Nitenberg & Antony. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 115-123.

HTA : Dysfonction endothéliale : vasoconstriction sous Acétylcholine Hypertension Artérielle Essentielle Olivier ROUYER Strasbourg

Dysfonction endothéliale : vasoconstriction sous Acétylcholine Diamètre Coronaire (mm) 3, 2, p<,5 p<,5 1,, Sujets Témoins Patients Hypertendus Base Ach-1 Ach-2 NTG Brush et coll. J Am Coll Cardiol 1992; 15: 89-815.

Dysfonction endothéliale : absence de vasodilatation flux dépendant 15 14 Flux-Dépendance Diamètre Coronaire (% Base) 13 12 NS 11 p<,1 1 9 Base Papavérine ISDN Patients Hypertendus Sujets Témoins Antony et coll. Circulation 1995; 91: 1624-1628.

Dysfonction endothéliale : Vasoconstriction paradoxale au froid Diamètre Coronaire (% Base) 16 14 12 ***P<,1 vs Base Test au Froid *** *** NS Repos Repos Test au Froid Exercice Sujet Normal 3,45 mm +15% 9,34 mm 2 + 32% 1 8 Base p<, 1 Test au Froid *** Base NS Patients Hypertendus Sujets Témoins *** ISDN 7,7 mm 2 3, mm 2,7 mm -1% Dysfonction Endothéliale 5,72 mm 2-19% Antony et coll. Hypertension 1994; 24: 212-219.

m Dysfonction endothéliale à l exercice : réduction ode la vasodilatation des segments «normaux» et majoration de la vasoconstriction des segments t sténosés. (Ca bloquant «normalise» la réponse) e n s i Normotendus Hypertendus Surface v de Section à l'exercice (%) 3 2 1, - 1-2 - 3 e s u b j e c t s n = 1 5 ; h y p e r Segment Normal p<,3 p<,25 Segment Sténosé Frielingsdorf et coll. Circulation 1996; 93: 138-1387.

Valeur Prédictive de la Dysfonction Endothéliale Coronaire (Test au Froid) - Coronaires angiographiquement «normales» - Patients Sans Événement Cardiaque (%) 1 9 p <,1 8 7 6 Sujets Témoins HTA sans Constriction HTA + Constriction 12 24 36 48 6 72 84 96 18 12 Mois Nitenberg et coll. Atherosclerosis 24; 173: 117-125

Effets de l'inhibition de l'enzyme de Conversion Dysfonction endothéliale : IEC atténue la constriction dépendante de l activité sympathique et l absence de vasodilatation flux dépendant Diamètre IVA Proximale (mm) 5,5 ** ** ** 4,5 3,5 2,5 ** NS Base CPT Base PAP DNI Avant Périndoprilate Après Périndoprilate Antony et coll. Circulation 1996; 94: 3115-3122.

Débit Coronaire Maximal (ml/min) 28 24 2 16 12 P =,1 Résistance Coronaire Minimale (mmhg/ml/min) 1,2 P =,3 1,,8,6 8 PAP 1 PAP 2 Avant Périndoprilate Après Périndoprilate,4 PAP 1 PAP 2 Avant Périndoprilate Après Périndoprilate Antony et coll. J Cardiovasc Pharmacol 2; 36: 57-576.

Hypertension : Anomalies Structurelles et/ou Fonctionnelles 1- Artères res Coronaires Épicardiques 2- Petites Artères res et Artérioles rioles

RESERVE CORONAIRE - pour une pression de perfusion coronaire donnée, le débit basal est autorégulé, entre 5 et 13 mmhg - si on dilate pharmacologiquement les vaisseaux coronaires cette autorégulation disparait et le débit coronaire augmente alors de manière linéaire avec la pression de perfusion Débit Coronaire (ml/min) 8 7 7 Débit Coronaire Maximal 6 5 4 3 2 1 175 x 3,5 5 x 4 4 Réserve de Débit 1 x 4,4 16 5 1 15 Pression Coronaire Moyenne (mmhg) Dipyridamole Papavérine Adénosine Hyperémie Post-Occlusive Débit Coronaire Basal Hoffman Circulation 1984; 7: 153-159.

Circulation coronaire, HTA masquée et HTA «blouse blanche» Effect of Masked, White-Coat, and Sustained Hypertension on Coronary Flow Reserve and Peripheral Endothelial Functions. Caliskan et al. Clin Exp Hypertens 212

Récupération partielle de la RESERVE CORONAIRE chez l hypertendu traité en fonction de l HVG => Récupération partielle de la RC chez l hypertendu sans HVG traité Vitesse Maximale/Vitesse de Base NS 8 p<,1 p<,1 p<,1 6 4 2 p<,1 p<,1 p<,1 NS p<,1 Sujets Témoins Non traités Hypertendus Traités HTA avec Hypertrophie ventriculaire gauche HTA sans Hypertrophie ventriculaire gauche Antony et coll. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 514-52.

Débit Coronaire (ml/min) 8 7 6 7 Débit Coronaire Maximal 5 4 4 x 4,4 3 2 1 175 x 3,5 5 x 4 Nl 1 HTA 16 5 1 15 Pression Coronaire Moyenne (mmhg) Débit Coronaire Basal Hoffman Circulation 1984; 7: 153-159.

Hypertension Artérielle et Réserve de Débit Coronaire (Dipyridamole) Débit Coronaire (ml/min) 25 2 p<,1 15 1 5 Débit Coronaire (ml/min/1g) 4 p<,1 3 2 1 Débit Coronaire Maximal/Basal 4 p<,1 3 2 1 Base Dipyridamole Base Dipyridamole Témoins Hypertendus Témoins / Hypertendus Opherk et coll. Circulation 1984; 69: 1-7.

Diminution de la Surface de Section Maximale des Vaisseaux Coronaires Débit Coronaire (ml/min) Débit Coronaire (ml/min) 8 8 7 7 7 6 6 5 5 4 3 2 1 175 x 3,5 5 x 4 4 Réserve de Débit 1 x 4,4 16 5 1 15 Pression Coronaire Moyenne (mmhg) 4 3 2 1 5 1 16 5 1 15 Pression Coronaire Moyenne (mmhg) Alain Nitenberg 29

Artérioles Coronaires Fibrose Périvasculaire Raréfaction Vasculaire Normal Sténose Coronaire Compression Vasculaire Hypertrophie de la Média Alain Nitenberg 29

Raréfaction Artériolo-Capillaire Coronaire Normal Hypertension Artérielle D après Fulton

Biopsies Endomyocardiques Sujet Normal Hypertension Artérielle Schwartzkopff et coll. Circulation 1993; 88: 993-13.

La résistance coronaire dépend de la «surface relative de la Média» et de la «fibrose interstitielle» Résistance Coronaire Minimale (mmhg/ml/min/1g) 1,1,9,7,5,3,1 r =,6 p <,3 6 64 68 72 76 8 Surface Relative de la Média (%) Résistance Coronaire Minimale (mmhg/ml/min/1g) 1,1.9,7,5,3,1 2 4 6 8 1 Volume Relatif de Fibrose Interstitielle (%) Sujets Normotendus Patients Hypertendus r =,62 p <,2 Schwartzkopff et coll. Circulation 1993; 88: 993-13.

«L épaisseur de la Média» des coronaires intramyocardiques et la «fibrose interstitielle» sont augmentés chez les rats hypertendus, sauf en cas d IEC à fortes doses» Épaisseur de la Média des Artères Intramyocardiques (µm) Fibrose Périvasculaire/Lumière 16 p<,5 1,2 p<,25 p<,5 12 p<,5 p<,5 8,6 4 WKY 14s SHR 14s SHR 26s SHR Lis Faible Dose SHR Lis Forte Dose WKY 26s, WKY 14s SHR 14s SHR 26s SHR Lis Faible Dose SHR Lis Forte Dose WKY 26s Brilla et coll. Circ Res 1991; 69: 17-115.

Le débit coronaire et les résistances coronaires rapportés au poid du VG sont reliés à «l épaisseur de la Média» des coronaires intramyocardique et la «fibrose interstitielle» chez les rats hypertendus, sauf en cas d IEC à fortes doses» Débit Coronaire Maximal/Poids VG (ml/min/g) 25 2 15 1 5 p<,5 p<,5 p<,5 Résistance Coronaire Minimale/Poids VG (mmhg/ml/min/g) 1 8 6 4 2 p<,5 p<,25 p<,5 WKY 14s SHR 14s SHR 26s SHR Lis Faible Dose SHR Lis Forte Dose WKY 26s WKY 14s SHR 14s SHR 26s SHR Lis Faible Dose SHR Lis Forte Dose WKY 26s Brilla et coll. Circ Res 1991; 69: 17-115.

Débit coronaires endothélium dépendant Débit Coronaire (ml/min) 16 p<,5 12 8 4 Base Pacing Auriculaire Sujets Témoins Patients Hypertendus Débit Coronaire (% Variation) 25 2 15 1 5 Sujets Témoins Patients Hypertendus Brush et coll. N Engl J Med 1988; 319: 132-137. Débit Coronaire (% Variation) 16 14 12 1 8 6 4 2 Sujets Témoins R=,65 p<,1 Test au froid Patients Hypertendus R =,25 NS - 5 8 7 6 Acétylcholine (-Log M) Treasure et coll. Circulation 1993; 87: 86-93. 1 2 3 4 5 6 Produit Fréquence-Pression (% Variation) Antony et coll. Circulation 1996; 94: 3115-3122. Alain Nitenberg 29

Débit coronaires endothélium dépendant amélioré par les IEC Débit Coronaire (%) 16 14 12 1 8 6 4 2 16 y = 1,68x + 3,7 14 12 1 8 6 4 2 y =,16x + 29,57 r =,25 NS r =,75 p <,1 Avant Périndoprilate 1 2 3 4 5 6 Après Périndoprilate 1 2 3 4 5 6 Produit Fréquence-Pression (%) Test au Froid Antony et coll. Circulation 1996; 94: 3115-3122.

Hypertension : Anomalies Structurelles et/ou Fonctionnelles 1- Artères res Coronaires Épicardiques 2- Petites Artères res et Artérioles rioles 3- Capillaires

Surface des Myocytes (µm 2 ) 1 8 * Densité Capillaire (n/mm 2 ) 5. 4. Distance Intercapillaire (µm) 2 15 * 6 4 3. 2. 1 2 1. * 5 1 mois 24 mois 1 mois 24 mois 1 mois 24 mois Wistar Kyoto Rats Spontanément hypertendus *p<,5 Rats Spontanément Hypertendus vs Wistar Kyoto Engelman et coll. Circ Res 1987; 6: 487.

Adulte Normal Myocyte Capillaire 2µ m Hypertrophie Ventriculaire Gauche Alain Nitenberg 29

PO 2 Myocardique (mmhg) 4 3 2 15µm PO 2 Critique d après Ito D après Ito 1 34µm 5µm 43µm 38µm 1 2 3 4 MVO 2 (% Base) Myers & Honig. Am J Physiol 1964; 27: 653-66. Alain Nitenberg 29

Conclusions Hypertension Artérielle rielle Hypertrophie et Remodelage Cardiaque et Vasculaire Fibrose Myocardique, Vasculaire et Périasculaire Dysfonction Endothéliale Insuffisance Ventriculaire Gauche Déséquilibre Demande/Apport en Oxygène Épisodes d Ischd Ischémie Silencieuse Dysfonction & Déterioration Myocardique Athérome Alain Nitenberg 29

Hypertension Artérielle et Athérosclérose coronaire

Contrainte Pulsatile et Production de Radicaux Superoxide (Cellules Musculaires Lisses Coronaires Humaines) mmol O 2 /6 min/1 5 cellules 5 4 p<,5 3 2 1 Pas d élongation 6% élongation 1% élongation Contrainte Pulsatile Hishikawa et coll. Circ Res 1997; 81: 797-83.

Pression Endothélium PKC NAD(P)H Oxidase O 2 Alain Nitenberg 29

HYPERTENSION ARTÉRIELLE RIELLE Contrainte Pulsatile NOSi NAD(P)H oxydase X Contrainte Radiaire NO 1 O 2 2 Contrainte de Cisaillement Longitudinale ONOO - 3 LDLox LDL Limitante Élastique Interne Relaxation Cellules Musculaires Lisses Alain Nitenberg 29

Diminution de l expression d enos coronaire en cas d HTA rénovasculaire. Correction partielle après dilatation rénale. Reversal of Experimental Renovascular Hypertension Restores Coronary Microvascular Function and Architecture Victor H. Urbieta-Caceres. Am J Hypertens. 211

HTA CRP Cytokines Pro-Inflammatoires Molécules d Adhd Adhésion Facteurs de Migration AT 1 R Σ NF-κB Angiotensinogène ne. O 2. ARNm Noyau Angiotensine II AT 1 R ET-1 O 2 e - LOX-1 Cellule Endothéliale NAD(P)H Oxydases AT 1 R MAPK Cellules Musculaires Lisses Alain Nitenberg 29

LDL LDLox O 2 NF-κB Cytokines Pro-inflammatoires VCAM-1 ICAM-1 P-Sélectine HTA Monocyte MCP-1 M-CSF INF-γ Macrophage Lymphocyte T Endothélium Cellules Spumeuses M-CSF Limitante Élastique Interne Cellules Musculaires Lisses Alain Nitenberg 29

Hypertension et coronaropathie évaluée par coroscanner Association Between Hypertension and Coronary Artery Disease as Assessed by Coronary Computed Tomography. Ryoko et al. The Journal of Clinical Hypertension 211

Conclusion : Multiples cibles cardiaques de l hypertensionl Atteintes coronaires - Anomalie fonctionnelle - Anomalies structurelles - Athérothrombose Atteinte musculaire - Hypertrophie Ventriculaire Gauche => Dysfonction cardiaque