Risques Cardiovasculaires associés au SAHOS Jean-Louis Pépin, Patrick Lévy et l ensemble du Laboratoire HP2, INSERM ERI 17, Université Joseph Fourier et CHU Grenoble Grenoble Syndrome d apnées du sommeil et conséquences cardiovasculaires Hypoxie intermittente et fragmentation du sommeil Effet on/off Pression positive continue
Prévalence du SAOHS au cours des maladies cardiovasculaires Hypertension CHD Heart failure Stroke Refractory hypertension 0 20 40 60 80 100 Le SAOS, facteur de risque indépendant Etude cas-contrôle de patients coronariens 62 patients consécutifs nécessitant des soins intensifs pour angor ou infarctus et contrôles appariés pour l âge, le sexe et l IMC. Tabagisme x 8.1 Diabète x 4.2 SAOS x 3.0 HTA x 1.8 Dyslipidémie x 1.5-20 -15-10 -5 1 +5 +10 +15 Peker Y et al Eur Respir J 1999;13:179-184
Syndrome d apnées du sommeil et Hypertension artérielle Le SAHOS est un facteur indépendant pour le développement d une HTA (niveau de preuve 1). Il existe une relation «dose-réponse» entre la sévérité du syndrome d apnées du sommeil et le risque de survenue d une HTA (niveau de preuve 1). 5,00 RR d HTA (suivi 4 ans) 4,47 4,54 2,50 2,71 2,74 2,89 1 1,65 1,66 1,42 2,03 Risque ajusté : / HTA base / HTA base + FRCV / HTA base + FRCV + BMI 0,00 AHI = 0 N=187 AHI 0-5 N=507 AHI 5-15 N=132 Peppard et al N Engl J Med 2000;342: 1378 1384 AHI > 15 N=67 Le SAHOS est listé dans les facteurs d HTA secondaire dans les recommandations 2007 ESH -ESC pour la prise en charge de l HTA. Hypertension au cours du SAOS Davies CWH et al Thorax 2000; 55: 736 740
Hypertension masquée Baguet et al, J Hypertens. 2008;5: 885-92 Hypertension masquée 83 Clinical DBP (mmhg) 90 85 80 75 70 65 Masked HT Normotensive 60 55 50 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 Clinical SBP (mmhg) 125 Baguet et al, J Hypertens. 2008;5: 885-92
SAS et HTA réfractaire % HTA contrôlée 35 30 25 20 15 10 5 0 < 5 5-20 20-40 > 40 140/90 mmhg 160/95 mmhg 599 HTA - Sévérité du SAS liée à celle de l HTA 80% de SAS chez HTA réfractaire Grote, J Hypertens 2000 - Logan, Hypertension 2001 Données cohortes cliniques Suivi prospectif de 308 ronfleurs pendant 7 ans Data collected via the Swedish Hospital Discharge Register, National Cause of Death Registry, clinical charts and questionnaires. Inclusion in 1991 Peker Y et al Eur Respir J 2006; 28: 596 602
Risque d AVC et de décès Yaggi et al NEJM 2005;353:2034-41 Mort subite nocturne Gami AS et al N Engl J Med 2005;352:1206-14
RDI > 50 Egalement vrai pour RDI > 30 Lavie et al, Eur Respir J 2005; 25: 514 520 Syndrome d apnées du sommeil et conséquences cardiovasculaires Hypoxie intermittente et fragmentation du sommeil Effet on/off Pression positive continue
Morbi-mortalité cardiovasculaire Effets de la PPC sur la Pression Artérielle Pepperell et al. Lancet 2001;359:204-10
Réponses au traitement Pression artérielle Estimation moyenne de l effet de la PPC: -1.69 mm Hg PAM des 24 heures (CI: -2.69, -0.69) Haentjens et al. Arch Intern Med. 2007;167:757-765 Réponse au traitement Prospective study involving heart failure patients with LVEF 45% J Am Coll Cardiol 2007;49:1625 31
Impact de la PPC : SAOS et insuffisance cardiaque Pas de PPC PPC 10cmH2O Kaneko Y N Engl J Med 2003;348:1233-41 J Am Coll Cardiol 2007;50:1310 4
Cohortes observationelles publiées Faible effectif, pas d effet dose réponse sur l observance 3 heures PPC??? Effets de la PPC sur la morbidité cardiovasculaire Effets bénéfiques rapportés sur Insuffisance Cardiaque, Insuffisance Coronaire, AVC, arythmies cardiaques Mais pas de RCT Etudes en cours (MOSAIC : SAOS modérés PPC active versus sham PPC 2ans)
SAOS Hypoxémie Reoxygénation Hypercapnie Variations de pression intrathoracique Fragmentation du sommeil Modified from Shamsuzzaman et al. JAMA 2003 Hypoxie intermittente chez le volontaire sain Pré-exp 1 ère nuit 14 ème nuit diminution SaO 2 / h 1 [0-2] 35.5 [31-49] 28.5 [19-38] micro-éveil / h 19.67 [12-21] 36.5 [28-45] 30.5 [29-32] Collaboration Dr JW Weiss, Boston MA BIDMC. Harvard Medical school NHLBI grant HL072648-01A1
Hypoxie intermittente de 14 nuits chez le volontaire sain. Effets sur la PA. 90 Pré exposition J1 J14 J5 après exposition 85 80 75 Diastolic Blood pressure (mmhg) 70 65 60 55 50 9:00 10:15 11:30 12:45 14:00 15:15 16:30 17:45 19:00 20:15 21:30 22:45 0:00 1:15 2:30 3:45 5:00 Tamisier et al, J Appl Physiol 2009, Accepté 6:15 Temps (hr:mn) 7:30 8:45 Tonus adrénergique (MSNA) (n=7) Pre Post 35 30 * pre post 60 50 * pre post 25 40 Burst/min 20 15 Burst/100 hb 30 20 10 5 10 0 0 Tamisier et al, J Appl Physiol 2009, Accepté
Infllammation locale et systémique au cours du SAOS Systemic inflammation Yokoe Circulation 2003;107;1129-1134 Pharyngeal inflammation Bergeron JACI 2005; 116:1393-6 Neutrophilie bronchique Production élevée d IL-8 corrélée avec la sévérité du SAOS Devouassoux et al. JACI 2007; 119:597-603 De l inflammation systémique à l inflammation vasculaire Larissa Dyugovskaya et al. AJRCCM 2008
Hypoxie intermittente chez le rongeur 25 20 FiO 2 (%) 21% 15% 10% 7.5% 5% 15 10 5 120 110 SaO 2 96% 94% 79% 76% 55% BP (mmhg) 100 90 80 450 Heart (bpm) 400 350 300 250 8 7 ECoG (Hz) 6 5 4 3 0 40 80 120 160 200 240 280 Time (min) Inflammation vasculaire associée à l HI Inflammation vasculaire : Aorte ICAM-1 N L IH L ICAM-1 (arbitrary unit) 2 1 0 N N IH * IH 4 PERI-ADV * ICAM-1 protein expression CD3 positive cells/section 3 2 1 ADV IM 0 N IH CD3 T-cell recruitment N L IH RANTES expression L Arnaud et al, Circulation 2009 en révision
N IH N IH Leucocyte Rolling ( /30 sec) 70 60 50 40 30 20 10 0 P = 0.160 P = 0.062 P < 0.001 Day 5 Day 14 Day 35 N IH ICAM-1 expression (% of N) Arnaud et al, Circulation 2009 en révision 3 2 1 0 N * IH Inflammation vasculaire au cours du SAOS: cellules endothéliales Jelic S et al Circulation. 2008;117:2270-2278
Marqueurs CV infra-cliniques Baguet et al Chest 2005; 128:3407 3412 Drager LF et al AJRCCM 2005;172:613-618 Minoguchi K et al Am AJRCCM 2005;172:625-630 EIM Plaque Hypoxie intermittente et SAS : rôle des Leucotriènes Leucotriènes : effets biologiques LTB 4 Défense immunitaire Recrutement des cellules inflammatoires Adhésion des leucocytes à l endothélium vasculaire CysLTs Contraction et prolifération des cellules musculaires lisses Inflammation (INF, TNFa) Expression des molécules d adhésion LTE 4 vs témoins Auteurs Infarctus du myocarde Carry et al, Circulation 1992 Takase et al, Clin Cardiol 1996 Angor Allen et al, Coronary Artery Dis 1993 Cipollonne et al, Circulation 2003 Angioplastie coronarienne Allen et al, Coronary Artery Dis 1993
Hypoxie intermittente et SAS : Rôle des Leucotriènes Augmentation de la production de LTB 4 Polynucleaires stimulés s par le ionophore calcique Pas d influence de l IMC en analyse multivariée LTB 4 (ng/ml) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Controles e (16) I (12) II (26) Patients SAS * III (18) LTB 4 (ng/ml) I : Pas d hypoxie nocturne = SaO2>95%, II : Hypoxie nocturne modérée = SaO2>93% and 95%, III : Hypoxie nocturne significative = SaO2 93% 20 r=-0.56, P<0.001 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 SaO2 moyenne (%) Lefebvre et al, ERJ 2008;32:113-20 Syndrome d apnées du sommeil favorisant le syndrome métabolique Obésité abdominale et syndrome d apnées du sommeil Vgontzas Sleep Med Rev 2005; 9:211 224. SAS a un effet spécifique sur la distribution de la graisse viscérale
Le syndrome métabolique m a 9.1 plus de chance d être d présent au cours du SAS La présence d un SAS est associée de façon indépendante avec Augmentation de la pression artérielle systolique, diastolique et moyenne Insulinémie à jeun, Taux de triglycérides Baisse du cholestérol HDL Ajustement pour l âge, l IMC, le tabagisme, et l alcool Coughlin et al European Heart Journal 2004;25:735 741 Graisse viscérale et adipokines Fantuzzi JACI 2005
Sévérité des désaturations nocturnes et inflammation de la graisse viscérale Hypnogram Obstr. Apneas Obstr. Hypo µ-arousals Cent. Apneas UA resistance O2 Saturation Body position Hypoxie du tissu adipeux et sécrétion des adipokines Hosogai et al. Diabetes 2007;56:901-11
Hypoxie du tissu adipeux chez l animal Ye et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007:293:1118-1128. Hypoxie du tissu adipeux chez l homme A. Indirect method Temperature probe Oxygen electrode Silastic tubing (Indirect) ~1cm skin Superior iliac crest Silastic tubing [oxygen permeable] containing Ringers solution Adipose tissue Biopsy site Direct insertion B. Direct method IV catheter serves as an introducer Combined oxygen / temperature probe 150 140 130 120 AT temperature Steady state 37 36 35 ~1cm skin Adipose tissue AT po 2 [mmhg] 110 100 90 80 70 60 50 40 AT po 2 34 33 32 31 30 29 28 AT temperature [ºC] 30 27 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 time (hours) 26 Pasarica et al. Diabetes 2009; In press
Hypoxie du tissu adipeux chez l homme Pasarica et al. Diabetes 2009; In press Hypoxie du tissu adipeux chez l homme Pasarica et al. Diabetes 2009; In press
Mécanismes mis en jeu au cours des apnées et de l HI Lévy et al. Eur Respir J 2008; 32: 1082 1095 Conclusions - SAOS: risque cardiovasculaire bien établi - Réponse thérapeutique reste à préciser, notamment par rapport aux thérapeutiques cardiovasculaires habituelles. - Modèle animaux, notamment HI : PA, autres aspects CV - Les mécanismes moléculaires et cellulaires restent largement méconnus - Spécificité? - Répondeurs aux apnées et à l HI - Cibles pharmacologiques - Intérêt du couplage recherche clinique, recherche animale
Effets des statines combiné ou non à la PPC sur l athérosclérose au cours du SAS N = 120 Polysomnographie - SAS > 40/heure de sommeil - IMC < 32 kg/m² - Age < 75 ans Statines 3 mois PPC efficace Sham PPC 6 mois Placebo PPC efficace Glycémie, Insulinémie, Homa Pression artérielle clinique (3 mesures) CRP Cholestérol LDL, HDL Cytokines pro inflammatoires ESS, Échelles Fatigue, dépression et Qualité de vie Même évaluation Sham PPC Même évaluation EIM carotidienne, Fonction endothéliale, rigidité artérielle Multicentrique Grenoble-Annemasse-Geneve