Séminaire de gériatrie 2011-2012 Hôpital Tenon Mercredi 1 er Février 2012 10:00 Vieillissement cardiovasculaire aspects basiques Bernard Swynghedauw Directeur de recherches à l INSERM INSERM U942. Hôpital Lariboisière Bernard.Swynghedauw@larib.inserm.fr La particularité du vieillissement est que ce phénomène est actuellement entièrement entre les mains de l humanité (scientifiques et médecins, escrocs et dictateurs fous compris) en plus comme en moins! 100-110? Catastrophe nucléaire, virale ou climatique 30? 2050 2100 Redessiné d après Le Figaro du 24 Mars 2005 1
Evolution des taux de décès standardisés: maladies cardiovasculaires, cancers et autres (1980-2005) France métropolitaine - Deux sexes Cardiovasculaires Cancers Toutes autres causes Données INSERM Jougla et Aouba LE PROCESSUS GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE Le vieillissement vasculaire a des conséquence spécifiques GROS VAISSEAUX: glycation, fibrose et dysfonction endothéliale Augmentation de l impédance caractéristique: rigidité et épaisseur Intima/Media + calibre + longueur Trois conséquences: Le vieillissement myocardique a des conséquence spécifiques Ischémie vasculaire et tolérance à l ischémie diminuée Surcharge myocardique gauche d impédance FIBROSE MYOCARDIQUE: pertes cellulaires, ischémie Hausse de la pression artérielle pulsée Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque Fibrillation auriculaire Accidents vasc. cérébraux 2
Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. Le «traitement» du vieillissement Les mécanismes du vieillissement cardiovasculaire - Sur un plan strictement génétique, le vieillissement apparait comme un trait (comme la taille) - Le pourquoi de la perte cellulaire n est que partiellement élucidé. La notion de sénescence replicative (facteurs d Hayflick) et de cellule sénescente est ici essentielle. - La fibrose de remplacement, élément déterminant sur le plan clinique: - la compliance ventriculaire et artérielle est diminuée; - le myocarde devient hétérogène - Ce que l on sait de la biologie de la sénescence montre un lien simple entre athérosclérose et âge, mais aussi un lien, apparemment paradoxal, entre cancer et âge 3
Pertes cellulaires VIEILLISSEMENT NORMAL Facteurs d Hayflick Raccourcissement des télomères Dommages ADN et instabilité génomique Activation des cycles cellulaires Sénescence replicative: les cellules ne se divisent plus, il y a accumulation des cellules mortes et fibrose Facteurs de risque = contacts prolonges avec le glucose et la mécanique Il y a, par exemple, dans le cœur, à la fois diminution des cellules contractiles et accumulation de fibrose qui rigidifie le myocarde 4
Comment la longueur des télomères concerne-t elle la sénescence? La longueur des télomères est réduite avec l âge, l exercice physique lui fait retrouver sa longueur de jeunesse. Ce paramètre a valeur pronostic [Benetos 2004] La longueur des télomères est augmentée dans les cellules souches et dans les cellules cancéreuses La télomèrase a, en plus de ses effets sur le télomère, des effets antioxydants et antiapoptotiques et régule la sénescence cellulaire. [Werner et al. Circulation 2009, 120, 2438] Chromosome Bras long, q Télomère Télomérase Ku RAP1 TIN2 Centromère Bras court, p Télomère 3 TTAGGG AATCCC TRF2 TRF1 Boucle D ADN non télomérique TELOMERES 5
Perte myocytaire chez l homme Perte de 40 millions de cardiocytes par an Hypertrophie des myocytes restants Augmentation de la masse myocytaire totale Augmentation modérée de la masse du ventricuaire gauche Olivetti et coll. Circ. Res. 68: 1560-68, 1991 Pas d apoptose sur les myocytes âgés de la nécrose! Stretch sur des myocytes en culture (rats de 3 mois 14-24 mois ) Strech sur des myocytes en culture (rats de 3 mois 14-24 mois ) ---> le stretch induit de l apoptose sur les myocytes adultes, mais pas sur les myocytes âgés ---> le stretch induit de la nécrose sur les myocytes âgés Husse et al., Am J Physiol 285: H1521 H1527, 2003 Husse et al., Am J Physiol 285: H1521 H1527, 2003 6
Fibrose de remplacement résulte de la perte cellulaire Fibrose cardiaque rat adulte (4 mois) rat sénescent (24 mois) Coloration hemalun-éosine Besse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244, 1994 7
ADN Transcription Le gène du collagène comprend plus de 50 introns Synthèse du collagène de type 1 Traduction ARN messager de la chaîne alpha1 ou alpha 2 du collagène de type 1 NH2 Chaîne alpha1 ou alpha 2 du collagène de type 1 COOH Modifications post traductionnelles: glycosylation et hydroxylation Mannose Lysine ou Proline OH Assemblage des 3 chaînes de la protéine (2 alpha 1 et 1 alpha 2 Alpha 1 Alpha 1 Alpha 2 Excision des peptides N et C terminaux (ESPACE EXTRA-CELLULAIRE) CITP PIIIP Puis assemblage des fibrilles de collagène Les marqueurs sériques de la fibrose myocardique MARQUEURS DE LA SYNTHÈSE DU COLLAGÈNE PIP : propeptide carboxy terminal du procollagène type I (non associé avec l IC du sujet âgé) PIIIP : peptide amino terminal du pro-collagène type III (associé à l IC systolique et diastolique du sujet âgé) MARQUEURS DE LA LYSE DU COLLAGÈNE CITP : telopeptide carboxy terminal du collagène de type I (associé à l IC systolique et diastolique du sujet âgé) 8
Les marqueurs de la fibrose ventriculaire dans le sérum, un exemple [Barasch Circ Heart Fail 2009] 880 participants de la cohorte Cardiovascular Health Study, tous > 65 ans, dont 131 IC systolique, 179 IC à FE conservée, 279 contrôles en bonne santé et 180 contrôles avec risques CV Dans l IC élévation de CITP, marqueur de la synthèse du collagène 3, et PIIIP, marqueur de la lyse du collagène 1, PIP marqueur de la synthèse du collagène de type 1 est inchangé Pas de différences entre IC systolique et diastolique Bonne corrélation avec le pic de vitesse E et le BNP Ceci témoigne d une lyse du collagène normal et d une neosynthèse du collagène de type 3, le collagène nouveau Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. Le «traitement» du vieillissement 9
Pression artérielle systolique et diastolique et âge [Staessens 2003} Compliance, rigidité artérielle et exercice chez l homme Sujets de 53±2 ans Compliance artérielle centrale Rigidité b stiffness index avant après avant après Entrainement 13,5±1 semaines 5,3±0,2 j/sem. 42±1 min/j 73±1% de la FC max Tanaka et al., Circulation, 102: 1270-1275, 2000 10
Vasodilatation et age (1) Jeune (<30 ans) Agé (>60 ans) Administration d acétylcholine dans l avant bras Taddei et al., Circulation 101: 2896-2901, 2 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 11
Surcharge ventriculaire gauche compensée L augmentation de l impédance caractéristique de l aorte entraîne une surcharge du VG Mesure de l économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse. Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l âge. [Besse 1993] 12
Mais, le grand âge est associé à un dysfonctionnement myocardique progressif surtout au niveau du remplissage Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat [Rozenberg et al Exp Gerontol 2005] Rapport Poids du VG/Poids du corps, mg/g Pression télédiastolique du VG, mmhg Rats de 3 mois Rats de 24 mois Rats de 28 mois 1,58 1,65* 1,84* Muscle papillaire 4,8 4,1 7,9* Force au repos/force totale 0,11 0,21* 0,30* Pression développée du VG, mmhg/g Cœur isolé 125 60* 60* Compliance de chambre, 52 78* 99* Kc en ml -1 13
Le cœur âgé à l effort Réserve chronotrope diminuée Maintien du volume d'éjection grâce à une augmentation du VTD, malgré l'absence de réduction de VTS Vitesse de remplissage altérée; contribution atriale prédominante Adaptation à l effort comme un sujet jeune sous beta-bloqueurs Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. Le «traitement» du vieillissement 14
AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS Hypertrophie VG Fibrillation auriculaire LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE: - VASCULAIRE: épaississement, fibrose - MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique - ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP Accidents Vasculaires Cérébraux Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque La microcirculation Facteurs de risque propres a l'âge: isolement, sédentarité, pauvreté EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE - tabac - cholestérol - calories - glycémie - pression - pollution Athérosclérose et vieillissement [d après Levy 2006 et Minamino 2008] Les artères âgées sont plus rigides, parce qu il y a: (i) des modifications des fibres d élastine (ii) un épaississement compensateur de la média avec migration des cellules musculaires lisses (iii) fibrose (iv) glycation des fibres de collagène Il y a dysfonctionnement de l endothélium vasculaire: (i) avec expression de gènes dits de sénescence (p53) et présence de ces cellules sur les plaques (SAβ-gal cells), (ii) la télomérase est réduite avec l âge et responsable, en partie, de la dysfonction endothéliale (statine et estrogène augmentent la télomérase), (iii) il y a aussi des mécanismes indépendants des télomères en cause, cytokines et en particulier cytokines proangiogéniques 15
Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. Le «traitement» du vieillissement L exercice physique et la diète, seuls traitements validés du vieillissement 16
BÉNÉFICES POUR LA SANTÉ DE L ACTIVITÉ PHYSIQUE RÉGULIÈRE ET/OU DE LA CONDITION PHYSIQUE Type de prévention Degré d évidence Mortalité globale toutes causes confondues +++ Maladies cardiovasculaires -Prévention primaire :.mortalité cardiovasculaire.fibrillation auriculaire essentielle.hypertension -Prévention secondaire :.insuffisance coronarienne.insuffisance cardiaque Diabète type 2 -Prévention primaire -Prévention secondaire Cancer -Prévention primaire (colon, sein) -Prévention secondaire Ostéoporose après la ménopause -Prévention primaire (densité osseuse, fractures) -Prévention secondaire (densité osseuse) Troubles objectifs et subjectifs de la mémoire, test ADAS-Coq -Prévention secondaire de ces troubles + Condition et aspect physique générale +++ +++ +++ +++ + +++ +++ -Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologique +++ +++ ++ ++ ++ Exercise physique Libération du calcium du RS Le coactivateur de transcription PGC-1α Activation Expression gènes métaboliques et mitochondriaux Angiogenèse Expression gènes de l exercice et de la jonction neuromusculaire Détoxification des ROS Diminution du processuss inflammatoire 17
Bibliographie Généralités: Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillissement. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1201-1203 Vieillissement cardiovasculaire: Assayag P, -Belmin J, Davy J-M et al. Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé. Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007 Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, 637-648 Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire, le cœur du problème. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1203-1206 Vieillissement et cancer: Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. Cell 2007, 130, 223-233 Finkel T, Serrano M, Blasco MA. The common biology of cancer and ageing. Nature 2007, 448, 767-774 2009 26 euros 2011 39 euros Préfaces de Michel Morange et de JL Dumas Préface de JF Bach 18