Lecture Critique et Analyse d Articles Effets d une intervention coronarienne percutanée dans le cas des ischémies silencieuses après un infarctus du myocarde L essai randomisé, contrôlé SWISSI II Pr Roch Giorgi. LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée, Marseille, France. Pr Jean-Claude Deharo. Département de Cardiologie, Hôpital de la Timone, Marseille, France. Plan du Cours Lecture rapide La méthode Les questions posées # Le résumé # Les autres questions Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 2 Lecture Rapide : Titre Titre effets intervention ischémies silencieuses Effets d une intervention coronarienne percutanée dans le cas des ischémies silencieuses après un infarctus du myocarde L essai randomisé, contrôlé SWISSI II infarctus du myocarde essai randomisé contrôlé Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 3 1
Lecture Rapide : Forme Titre : Informatif Introduction Matériels et Méthodes Résultats Discussion Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 4 Lecture Rapide : Objectif Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif Où? Dernière partie de l introduction Quoi? comparer les effets de l ICP avec le traitement médicamenteux. pour déterminer le résultat à long terme chez des patients avec un IM récent et une épreuve d effort sans symptômes mais une ischémie myocardique silencieuse vérifiée Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 5 Lecture Rapide : Résultats Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutique Résultats Où? Première partie de la discussion Quoi? Nous avons observé un bénéfice maintenu de l ICP par rapport à un traitement médicamenteux optimisé. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 6 2
Lecture Rapide : Références Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutique Circulation Am J Cardiol Résultats : Différence significative d efficacité Références Scientifiques Internationales Nationales Accessibles Contexte Récentes N Engl J Med Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 7 Lecture Rapide Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Où : Dernière partie de l introduction Quoi : Efficacité thérapeutique Résultats : Où : Première partie de la discussion Quoi : Différence significative d efficacité Références : scientifiques, internationalesnationales, accessibles, contextuelles, récentes Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 8 Quelle Méthode Choisir Ayant eu connaissance de l objectif des auteurs Que choisiriez-vous comme Population à étudier Type d étude à utiliser Essai clinique contrôlé Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 9 3
Quelle Méthode a été Choisie Etude d évaluation d un test de dépistage ou diagnostique Etude Epidémiologique Lecture Critique Et. Transversale ou Et. de prévalence Etude Descriptive Et. Longitudinale ou Et. d incidence ou Et. de Cohorte ou Et. de «survie» non comparative Etude Explicative Lien facteur / phénomène de Santé non Etude Etiologique Etude analytique Facteur maîtrisé oui Etude Expérimentale Essai clinique contrôlé Etude prospective comparative Exposé-non exposé ou Cohorte Etude rétrospective comparative Cas-témoins Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 10 Réponses et Commentaires aux Questions Posées 1. Rédiger le résumé de cet article (254 mots maximum dont les 4 mots du plan qui est imposé ). 2. Indiquez, en définissant ses principaux éléments, quel était l objectif principal de cette étude. 3. Le traitement médicamenteux anti-ischémique comparateur choisi par les auteurs pouvait consister en des molécules de types différents (bisoprolol ou amlopidine ou molsidomine). Discutez l intérêt de ce comparateur. Proposez un autre comparateur et indiquez ces éventuelles limites par rapport à celui choisi par les auteurs. 4. Discutez les valeurs choisies par les auteurs pour calculer la taille de l échantillon. 5. En utilisant les informations données dans la Figure 1, rédigez le texte manquant concernant la section «Sélection des patients» de la partie Résultats et indiquez, pour chaque groupe, le nombre de patients inclus dans l analyse réalisée selon le principe de l intention de traiter. 6. Discutez les résultats donnés par les auteurs concernant les caractéristiques des patients à l initiation de l étude (Tableau 1). Quelle implication ces résultats ont-ils sur la stratégie d analyse statistique? 7. Le Tableau 2 donne des résultats ajustés pour certaines variables. Etant donné le mode de recrutement des patients, indiquez la variable qui aurait pu être prise en compte dans ces analyses et qui n a pas été étudiée par les auteurs. 8. Dans cette étude, quel est l effet de l ICP, par rapport au traitement médicamenteux, sur le risque d évènements cardiaques indésirables majeurs? 9. Serait-il licite de conclure que cette étude démontre que, comparativement et contrairement à un traitement médicamenteux optimal, l IPC permet de préserver la FEVG au repos des patients ayant un infarctus du myocarde avec ischémie silencieuse? 10. Suite à l analyse de cet article, proposeriez-vous une IPC, associée aux conseils préventifs habituels et 100 mg/jour d aspirine et d une statine, à un homme de 55 ans ayant subi un infarctus du myocarde? Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 11 Le Résumé Les Éléments Les 8 éléments à considérer Quoi Élément I. Justification de l étude Élément II. Objectif principal de l étude Élément III. Schéma d étude Élément IV. Population prévue Élément V. Mesures principales Élément VI. Population sélectionnée Élément VII. Résultats principaux Élément VIII. Conclusion principale Où Titre Introduction Méthodes Résultats Discussion Tableaux Figures Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 12 4
1. Le Résumé Élément II Élément II : l objectif principal de l étude Proposition pour le résumé Objectif Déterminer si une intervention coronarienne percutanée (ICP) permet, comparativement à un traitement médicamenteux, d améliorer les résultats à long terme des patients asymptomatiques présentant une ischémie silencieuse après un premier infarctus du myocarde (IM). Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 13 1. Le Résumé Élément III Élément III : le schéma d étude Proposition pour le résumé Méthodes Dans une étude ouverte, randomisé, contrôlée, multicentrique, Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 14 1. Le Résumé Élément IV Élément IV : la population prévue Proposition pour le résumé nous avons inclus entre le 2 mai 1991 et le 25 février 1997 des patients ayant un IM silencieux vérifié par imagerie à l épreuve d effort et ayant une maladie coronarienne mono ou bitronculaire à la coronarographie. Le suivi a pris fin le 23 mai 2006. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 15 5
1. Le Résumé Élément V Élément V : les mesures principales Proposition pour le résumé En plus de 100 mg/j d aspirine et d une statine, les patients bénéficiaient soit d une ICP, soit d un traitement intensif aux médicaments anti-ischémiques. La survie sans évènements cardiaques indésirables majeurs (décès cardiaque, IM non fatal et/ou revascularisation sur motivations symptomatologiques) a été évaluée jusqu à 10 ans. Les critères secondaires incluaient chaque composant du critère principal, la mortalité non cardiaque, la mortalité globale, un angor ne conduisant pas à une revascularisation. Ces critères étaient examinés en insu des groupes de traitements. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 16 1. Le Résumé Élément VI Élément VI : la population sélectionnée Proposition pour le résumé Résultats Parmi 201 patients randomisés, 96 ont eu une ICP et 105 un traitement médicamenteux. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 17 1. Le Résumé Élément VII Élément VII : les résultats principaux Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 18 6
1. Le Résumé Élément VII Élément VII : les résultats principaux Proposition pour le résumé Sur un temps de suivi moyen de 10,2 ans (SD=2,6), on a observé 27 (28 %) évènements cardiaques indésirables majeurs dans le groupe ICP et 67 (64 %) dans le groupe traitement médicamenteux. Le rapport des risques ajustés était de 0,33 (intervalle de confiance, IC, à 95 % 0,20 0,55 ; P < 0,001) avec une réduction absolue du taux d évènements de 6,3 % par an (IC à 95 % 3,7 % - 8,9 % ; P = 0,001) en faveur du groupe ICP. A l exception de la mortalité globale, l ICP a amélioré les résultats sur l ensemble des critères secondaires. Dans le groupe ICP, le taux d ischémie induite par l effort était moins élevé, la fraction d éjection ventriculaire gauche était préservée alors qu elle diminuait dans le groupe traitement médicamenteux. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 19 1. Le Résumé Élément VIII Élément VIII : la conclusion principale Proposition pour le résumé Conclusion Parmi les patients atteints d IM récent, d ischémie myocardique silencieuse vérifiée par imagerie à l épreuve d effort, et de maladies coronariennes mono ou bitronculaire, l ICP, comparativement aux médicaments anti-ischémiques, réduit le risque à long terme d évènements cardiaques majeurs. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 20 2. Objectif Principal (1) Déterminer si une intervention coronarienne percutanée permet, comparativement à un traitement médicamenteux optimal, d améliorer la survie sans évènements cardiaques indésirables majeurs à long terme des patients asymptomatiques présentant une ischémie silencieuse après un premier infarctus du myocarde récent. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 21 7
2. Objectif Principal (2) Traitement médicamenteux optimal Traitement le plus adapté au patient en fonction du contexte et des pratiques thérapeutique actuelles Évènements cardiaques indésirables majeurs Décès cardiaque (décès dont la cause n est pas clairement établie comme non cardiaque) IM non fatal (récurrent) Revascularisation sur motivations symptomatologiques (ICP ou un pontage coronarien) Critère composite Long terme suivi final à 10 ans Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 22 2. Objectif Principal (3) Critère composite Prend en considération simultanément plusieurs événements Un patient présente le critère composite à partir du moment où il est victime de l un ou l autre des événements Si plusieurs des événements surviennent, le premier est considéré (non additif) Intérêts Regrouper des équivalents du même phénomène clinique Mesurer directement la balance bénéfice-risque Augmenter la puissance de la recherche d un effet Inconvénients problèmes d interprétation, particulièrement quand les composantes sont de gravités cliniques différentes Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 23 3. Le Comparateur (1) Traitement auquel le traitement de l étude est comparé Placebo Absence preuve efficacité du TRT à l étude Absence de TRT efficace à la maladie étudiée Doute sur le rapport bénéfice/risque du TRT à l étude Référence TRT habituellement utilisé et reconnu comme efficace Dans son indication habituelle, aux posologies et modes d administration optimaux Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 24 8
3. Le Comparateur (2) Comparateur utilisé Régime individualisé de médicaments anti-ischémiques TRT médicamenteux optimisé Approche pragmatique Autre comparateur possible Par exemple : Almopidine TRT médicamenteux spécifique Approche ciblée Limite la taille d échantillon Limite la portée des résultats Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 25 3. Le Comparateur (3) Comparateur utilisé : il correspond à un régime individualisé de médicaments anti-ischémiques c est-à-dire à un traitement médicamenteux optimisé tel qu il était proposé dans la pratique clinique. Les auteurs se placent ainsi dans une optique pragmatique. Cette approche pourrait ne pas être pertinente en cas de biais dans la sélection des patients conduisant à une répartition des molécules prescrites dans le groupe contrôle différente de celle de la population cible. Autre comparateur possible : un traitement médicamenteux spécifique (l almopidine par exemple). Les patients ayant une ischémie myocardique silencieuse présentant une contre-indication ou une intolérance à ce traitement ne pourraient pas être étudiés (conduisant à une diminution de la taille de l échantillon étudié). L étude ne pourrait conclure que comparativement à ce traitement médicamenteux spécifique et n apporterait pas de réponse par rapport à la prise en charge optimale en vigueur. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 26 4. Taille de l Échantillon (1) ANAES, 2000. Nombre minimum de sujets à inclure pour pouvoir mettre en évidence une différence (si elle existe) avec une puissance suffisante Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 27 9
4. Taille de l Échantillon (2) C L I N I Q U E S T A T I S T I Q U E Bénéfice clinique minimal intéressant 20% Variabilité du critère de jugement Nombre de Sujets Nécessaire Risque de première espèce α 0,05 Puissance du test : 1 - β 80% Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 28 4. Taille de l Échantillon (3) Réduction absolue de l incidence du critère d évaluation principal Valeurs a priori à 2 ans et pas à long terme (objectif principal) Rapport taux incidence ICP / taux incidence méd. : 1/3 Valeurs a posteriori à 10 ans : 3,2% vs 9,5% Rapport taux incidence ICP / taux incidence méd. 1/3 Effet bénéfique statistiquement significatif de l ICP Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 29 4. Taille de l Échantillon (4) Le calcul a priori de la taille de l échantillon a été effectuée à partir des valeurs suivantes : Risque α (significativité) : 0,05 ce qui est classique ; Puissance de l étude permettant de mettre en évidence une différence si elle existe : 80 % ce qui est le minimum acceptable dans un essai clinique ; Réduction absolue de l incidence du critère d évaluation principal : 30 % (groupe traitement médicamenteux) - 10 % (groupe ICP) = 20 % ce qui est cliniquement intéressant et qui semble être envisageable ; Ces valeurs de l incidence du critère d évaluation principal considérées pour ce calcul sont celles attendues au bout de 2 ans de suivi et non pas à long terme comme énoncé dans l objectif. Cependant, après 10 ans de suivi, les taux d incidence d évènements cardiaques indésirables majeurs observés dans l étude étaient de 9,5 %, groupe traitement médicamenteux, et 3,2 %, groupe ICP, et donc le rapport de ces taux d incidences est bien sensiblement le même (de l ordre de 1/3). D autre part, les auteurs ont mis en évidence un effet bénéfique statistiquement significatif de l ICP. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 30 10
5. Sélection des Patients (1) Au total, 9 patients (9/201, 4,5 %) ont été perdus de vue (3 dans le groupe ICP et 6 dans le groupe traitement médicamenteux). Dans le groupe ICP, 2 avaient refusé de participer au suivi de l étude et 1 avait déménagé. Dans le groupe traitement médicamenteux, 2 avaient refusé de participer au suivi de l étude, 2 avaient déménagé et 2 étaient trop faibles pour participer au suivi. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 31 5. Sélection des Patients (2) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 32 5. Sélection des Patients (3) Ecarts au protocole Arrêt prématuré du TRT Absence de prise du TRT Mauvaise observance du TRT Prise du TRT de l autre groupe Prise de TRT interdit Inclusion à tort Perdu de vue Absence de données pour le critère de jugement Comment analyser ces patients? Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 33 11
5. Sélection des Patients (4) Analyse en excluant ces patients Problèmes Rompt la comparabilité initiale Biais si écart au protocole lié à l effet du TRT Biais d attrition : biais induit par l exclusion de patients au cours de l étude Correction du biais d attrition remplacement des valeurs manquantes sur le critère de jugement principal ET analyse en intention de traiter Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 34 5. Sélection des Patients (5) Analyse en Intention de Traiter Les patients sont analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés, quel que soit le traitement qu ils ont effectivement reçu ou quel que soit leur devenir dans l essai Analyse Per protocole Seuls les patients traités en pleine conformité avec le protocole sont analysés. Les inclusions à tort, les patients non observants, les patients traités avec le traitement de l'autre groupe sont exclus de l'analyse Analyse en traitement reçu Les patients sont analysés en fonction de la nature du traitement qu'ils ont reçu, même s'il ne s'agit pas du traitement alloué par la randomisation M. Cucherat : www.spc.univ-lyon1.fr/polycop Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 35 5. Sélection des Patients (6) Suite Les données de ces 9 patients pouvant être utilisées jusqu au moment de leur refus de participation ou jusqu au moment de leur dernières nouvelles («Les patients perdus de vue étaient censurés au dernier contact médical»), l analyse en intention de traiter comportait 96 patients dans le groupe ICP et 105 patients dans le groupe traitement médicamenteux. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 36 12
6. Caractéristiques des Patients Inclus (1) > < > Possible biais de confusion Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 37 6. Caractéristiques des Patients Inclus (2) Biais de confusion Erreur systématique induite dans une étude par des variables (variables confondantes ou facteurs de confusion) qui ont un lien tant avec les facteurs d'exposition étudiés qu'avec la maladie observée, sans cependant faire partie de la chaîne causale liant ces deux éléments Prise en compte d un biais de confusion A priori : essai comparatif A posteriori : analyse multivariée ajustée sur les facteurs de confusion Voir podcast sur ecume Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 38 6. Caractéristiques des Patients Inclus (3) Comme l ont souligné les auteurs, et bien qu il y ait eu une randomisation des traitements, les patients n étaient pas comparables entre les deux groupes de traitement à l initiation de l étude pour certaines caractéristiques : dyslipidémie plus fréquente dans le groupe ICP (75,0 % versus 58,1 % ; p = 0,01), FEVG plus basse dans le groupe ICP (53,9 % versus 59,7 % ; p < 0,001) et pression auriculaire gauche moyenne en fin de diastole plus élevée dans le groupe ICP (14,5 versus 13,3 ; p = 0,03). Il s agit de facteurs de risques et pronostiques cardio-vasculaires connus, voir importants. Pour minimiser un biais de confusion, les analyses des critères d évaluation devront être ajustées sur ces variables afin de tenir compte de ce déséquilibre et, de ce fait, de ne pas conclure à tort à un effet (ou absence d effet) qui serait secondaire à ce déséquilibre. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 39 13
7. Variable non Prise en Compte (1) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 40 7. Variable non Prise en Compte (2) Ajustement par régression Suppose la variation continue selon une formule donnée de l effet étudié avec le(s) facteur(s) confondant(s) potentiel(s) Ajustement par stratification Analyse sur des catégories différentes de patients Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 41 7. Variable non Prise en Compte (3) Il s agit d une étude multicentrique comportant trois centres médicaux suisses. L analyse aurait pu être ajustée («stratifiée») sur le centre médical afin de tenir compte d une éventuelle variabilité du risque entre les centres médicaux. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 42 14
8. Effet de l ICP (1) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 43 8. Effet de l ICP (2) L effet à long terme de l ICP, par rapport au traitement médicamenteux, sur le risque d évènements cardiaques indésirables majeurs est donné dans le Tableau 2 par le rapport de risque, et son intervalle de confiance à 95 % (obtenus par un model de Cox). D après ce qui est indiqué dans la partie «Taille de l échantillon et analyse statistique» et du fait de la non comparabilité initiale entre les deux groupes pour la dyslipidémie, la FEVG et la pression auriculaire gauche en fin de diastole, il faut lire ce résultat dans la colonne présentant le rapport de risque ajusté. Ainsi, le rapport de risque est de 0,33 (IC 95 % : 0,20 0,55) indiquant un effet bénéfique à long terme de l ICP, comparativement à celui du traitement médicamenteux (p < 0,001). Autrement dit, un traitement par ICP diminue de (1 0,33)x100 = 67 % le risque d évènements cardiaques indésirables majeurs par rapport à un traitement médicamenteux. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 44 9. Effet sur la FEVG (1) Caractéristiques d un Critère de Jugement Principal Fixé a priori Fonction de l objectif principal Étude bâtie autour de lui Permet de déterminer le nombre de sujets nécessaire Analyse faite autour de lui Doit présenter des qualités métrologiques importantes Fiable Reproductible Sensible Spécifique Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 45 15
9. Effet sur la FEVG (2) Critères de jugements secondaires En nombre limité Apprécient les autres effets du traitement Permettent d exprimer les conclusions sous forme d hypothèses (puissance statistique?) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 46 9. Effet sur la FEVG (3) Non, cela ne serait pas licite car il s agit de l analyse sur un critère autre que le critère d évaluation principal (il n est d ailleurs pas mentionné dans la liste des critères d évaluation secondaire) ; l étude n a pas été bâtie pour mettre en évidence cela ; ce résultat permet d évoquer cet effet mais ne le démontre pas. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 47 10. CAT : Homme de 55 ans En l absence de changements thérapeutiques majeurs et après avoir vérifié par imagerie à l épreuve d effort qu il s agit d une ischémie myocardique silencieuse, les faits rapportés par cet article nous permettraient de proposer une ICP, associée à ces autres mesures, à ce patient. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 48 16