Je veux savoir si je porte ce gène! Berne - SOS A. E. Murphy 24 mars 2011
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- Thomas Lemelin
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1 Je veux savoir si je porte ce gène! Berne - SOS A. E. Murphy 24 mars 2011
2 Combien de personnes développent un cancer en Suisse par année? nouveaux cas par année Quatre personnes sur dix développent un cancer
3 Cancers en Suisse Incidence Mortalité [
4 Nombre de nouveaux cas par année (incidence)* Hommes: (54.2%) Femmes: (45.8%) Total: Nombre de décès par année (mortalité) * Hommes: (55.2%) Femmes: (44.8%) Total: Prévalence sur 5 ans * + Hommes: Femmes: Total: * tous les types de cancer, excepté les cancers de la peau non mélaniques + Source: Globocan 2002 (WHO / Centre International de Recherche sur le Cancer
5 Types de cancer les plus fréquents Hommes Cancer de la prostate 29.6% Cancer du poumon 12.5% Cancer du côlon 11.3% Mélanome 4,8% Cancer de la vessie 4,6%
6 Types de cancer les plus fréquents Femmes Cancer du sein 31.9% Cancer du côlon 11.1% Cancer du poumon 7.6% Mélanome 5,8% Cancer de l utérus 5.4%
7 CANCERS : Des maladies complexes
8 Cancers : Facteurs de risque Environnementaux Modes de vie Personnels Hérités
9 Cancers : Facteurs de risque Environnementaux Modes de vie Personnels Hérités
10 Cancers : Facteurs de risque Tabac, alcool Alimentation, obésité, sédentarité Rayonnements ionisants, ultraviolets Expositions professionnelles aux carcinogènes Pollution environnementale
11 Cancers : Facteurs de risque Certaines infections (virus, bactéries, parasites) Médicaments Caractéristiques de la vie reproductive de la femme Facteurs génétiques constitutionnels
12 Prévention des cancers: consultation médicale lors d un problème de santé durable ou inexpliqué abstention stricte de tout tabagisme alimentation variée et équilibrée, enrichie en produits frais (fruits et légumes) consommation d alcool modérée activité physique régulière protection solaire efficace (N.B. enfants) et contrôle dermatologique en cas de lésion cutanée suspecte coloscopie dès 50 ans ou recherche de sang microscopique dans les selles 1x/an. Pour les femmes : examen gynécologique régulier mammographie tous les deux ans dès l âge de 50 ans ; (entre ans, à discuter avec le gynécologue).
13 Formes familiales et héréditaires Agrégations ( clusters ) SPORADIQUE ~ 75% FAMILIAL ~ 20% HÉRÉDITAIRE ~ 5% carcinogènes de l environnement gène(s) à faible pénétrance Syndromes héréditaires autosomal dominant (50%) personnes à haut risque non liés au sexe
14 Syndromes de cancers héréditaires Syndromes Cancer du sein/ovaire héréditaire Cancer colo-rectal sans polypose héréditaire (HNPCC; syndrome de Lynch) Polypose adénomateuse familiale (FAP) Li-Fraumeni Rétinoblastome Néoplasie endocrinienne multiple (MEN) 2 von Hippel-Lindau Mélanome familial Cancer gastrique familial Maladie de Cowden Peutz-Jeghers Gènes BRCA1 BRCA2 MSH2 MLH1 MSH6, PMS1, PMS2 APC / MYH TP53 / CHEK2 RB1 RET VHL CDKN2 CDK4 CDH1 PTEN STK11 Chromosomes 17q 13q 2p 3p 2p, 2q, 7p 5q / 1p 17p / 22q 13q 10q 3p 9p 12q 16q 10q 19p
15 Mme G.
16 Je veux savoir si je porte ce gène et quel est le risque pour mes filles?
17 Cancers du sein : Risque cumulatif : ~ 12 % Nbre de nouveaux cas : ~ 5 000/an Nbre de décès : ~ 1 600/an
18 Cancers du sein : Facteurs de risque Âge Antécédents familiaux - nombre de parentes - degré de parenté - âge au diagnostic [Pharaoh et al. Int J Cancer 1997] [Armstrong et al. N Engl J Med 2000]
19 Mme G. et son mari
20 Et le risque de cancer du côlon?
21 Recommandations de l American Gastroenterological Association [Winawer S et al. Gastroenterology 2003]
22 Prévention des cancers: consultation médicale lors d un problème de santé durable ou inexpliqué abstention stricte de tout tabagisme alimentation variée et équilibrée, enrichie en produits frais (fruits et légumes) consommation d alcool modérée activité physique régulière protection solaire efficace (N.B. enfants) et contrôle dermatologique en cas de lésion cutanée suspecte coloscopie dès 50 ans ou recherche de sang microscopique dans les selles 1x/an. Pour les femmes : examen gynécologique régulier mammographie tous les deux ans dès l âge de 50 ans ; (entre ans, à discuter avec le gynécologue).
23 Mme H.
24 Pourquoi tant de cancers dans ma famille?
25 Cancers : Facteurs de risque Tabac, alcool Alimentation, obésité, sédentarité Rayonnements ionisants, ultraviolets Expositions professionnelles aux carcinogènes Pollution environnementale Certaines infections (virus, bactéries, parasites) Médicaments Caractéristiques de la vie reproductive de la femme Facteurs génétiques constitutionnels?
26 Quels risques pour mes sœurs et mes enfants? Quelle prévention?
27 Prévention des cancers: consultation médicale lors d un problème de santé durable ou inexpliqué abstention stricte de tout tabagisme alimentation variée et équilibrée, enrichie en produits frais (fruits et légumes) consommation d alcool modérée activité physique régulière protection solaire efficace (N.B. enfants) et contrôle dermatologique en cas de lésion cutanée suspecte coloscopie dès 50 ans ou recherche de sang microscopique dans les selles 1x/an. Pour les femmes : examen gynécologique régulier mammographie tous les deux ans dès l âge de 50 ans ; (entre ans, à discuter avec le gynécologue).
28 Mme I.
29 Je suis sûre que j ai le gène du cancer!
30 Formes familiales et héréditaires Agrégations ( clusters ) SPORADIQUE ~ 75% FAMILIAL ~ 20% HÉRÉDITAIRE ~ 5% carcinogènes de l environnement gène(s) à faible pénétrance Syndromes héréditaires autosomal dominant (50%) personnes à haut risque non liés au sexe
31 Modèles de calcul de risques
32 BRCAPRO = 1,1 % Probabilité de la mise en évidence d une prédisposition génétique dans les gènes BRCA1/ 2 Modèles de CLAUS et de Gail = ~ 20 % Risque pour la sœur de développer un cancer du sein sur l ensemble de la vie
33 Prévention des cancers: consultation médicale lors d un problème de santé durable ou inexpliqué abstention stricte de tout tabagisme alimentation variée et équilibrée, enrichie en produits frais (fruits et légumes) consommation d alcool modérée activité physique régulière protection solaire efficace (N.B. enfants) et contrôle dermatologique en cas de lésion cutanée suspecte coloscopie dès 50 ans ou recherche de sang microscopique dans les selles 1x/an. Pour les femmes : examen gynécologique régulier mammographie tous les deux ans dès l âge de 50 ans ; (entre ans, à discuter avec le gynécologue).
34 Recommandations de surveillance pour les femmes à risque modéré de cancer du sein Pas de recommandations internationales! Attention mammaire / (autopalpation) Examen clinique dès 30 ans, 1x/an Mammographie ± US dès 40 ans, 1x/an Chimioprévention (études) Modification de l hygiène de vie? [Evans & Lalloo. J Med Genet 2002; Elmore et al. JAMA 2005; Brown P. Breast J 2005]
35 Chimioprévention? TAMOXIFENE et autres SERMs Agonistes de la LHRH Inhibiteurs de l aromatase Rétinoïdes (bexarotene) AINS (inhiteurs de la Cox-2) [Cusick et al. Lancet 2003]
36 Mme J.
37 Je veux savoir si je porte ce gène!
38 Syndrome du cancer du sein héréditaire Pas de définition épidémiologique ou clinique! jeune âge au diagnostic (< 45 ans) 3 cas 2 générations bilatéral ou multifocal Ca ovaire, trompe [BRCA1] Ca prostate, sein chez, pancréas [BRCA2] Certaines caractéristiques histopathologiques origine ethnique
39 jeune âge au diagnostic (< 45 ans) 3 cas 2 générations bilatéral ou multifocal Ca ovaire, trompe [BRCA1] Ca prostate, sein chez, pancréas [BRCA2] Certaines caractéristiques histopathologiques origine ethnique
40 Comment procéder? Si la mutation n est pas connue dans la famille dépistage chez la mère ou un autre membre de la famille ayant développé un cancer Si la mutation est identifiée Analyse chez la mère puis chez la proposante
41 Comment procéder? Si la mutation est connue dans la famille Dépistage chez la mère Analyse possible chez la proposante
42 + + + BRCA1 c.2359dup
43 BRCA1 c.2359dup
44 Résultat de l analyse Négatif Risque de la population Pas de transmission à la descendance
45 Résultat de l analyse Positif Haut risque de cancer du sein et/ou de l ovaire Surveillance et prévention Transmission à la descendance (50 %)
46 BRCA1 c.2359dup
47 Risque de cancer du sein et des ovaires BRCA1 BRCA2 Pop. Gén. Cancer du sein % % 12 % Cancer des ovaires % % 1.5 % Cancer du sein chez homme, cancer de la prostate, cancer du pancréas
48 SURVEILLANCE CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE Chimioprévention Modification de l hygiène de vie?
49 Surveillance des seins Mesure Dès Intervalle Autopalpation ans 1x / mois Examen clinique 25 ans 2-3x / an Mammographie US ans 1x / an IRM ans 1x / an [Guillem et al_ ASCO Review. J Clin Oncol 2006] Impact sur la mortalité?
50 Surveillance des ovaires Mesure Dès Fréquence Ex. gynécologique ans 1x / an US transvaginal 35 ans 1-2x / an CA 125 sérique 35 ans 2x / an [Guillem et al_ ASCO Review. J Clin Oncol 2006]
51 Chirurgie prophylactique RÉDUCTION Ca sein du RISQUE Ca ovaire Mastectomie bilatérale % - Salpingo-oophorectomie 45-65% * 80-95% * si chirurgie avant la ménopause (dès ans) + impact sur la survie! [Domchek et al. JAMA 2010] [Klaren et al. J Natl Cancer Inst 2003; Guillem et al. J Clin Oncol 2006 Rebbeck et al. J Natl Cancer Inst 2009]
52 Mme K.
53 Un cancer si jeune, est que c est génétique?
54 Ca colorectal : Epidémiologie EN SUISSE Hommes Femmes Nouveaux cas / an côlon rectum Incidence / Risque cumulatif (à 75 a) 4.6% 2.9% Décès / an Risque cumulatif de décès : ~ 2.5%
55 Incidence cumulative (cas/100'000) Ca colorectal : Facteur de risque #1 = âge Hommes Femmes % : > 55 ans 60% : > 70 ans Age au diagnostic < 50 ans : 20 cas/an à GE Age moyen au Dx : 70 ans
56 Facteur de risque #2 : Anamnèse familiale Etude cas-contrôle (523 pts; 7500 parents du 1 er degré) Ca colorectal Risque relatif 95% CI 1 parent du 1 er degré < 45 ans parent du 1 er degré 45 ans parents du 1 er degré [St John et al. Ann Intern Med 1993]
57 Prédispositions au Ca colorectal: Divers syndromes Syndrome Gènes Localisation chromosome Mutations identifiables HNPCC hmlh1 hmsh2 hmsh6 hpms1 hpms2 3p21 2p 2p16 2q31 7p % PAF APC MYH 5q21 1p > 80% Peutz-Jeghers LKB1 (STK11) 19p 70% Polypose juvénile SMAD4 BMPR1A 18q21 10q % 5-20%
58 Syndrome HNPCC ou de Lynch: Critères d Amsterdam II [Vasen HF et al. Gastroenterology 1999] 3 cas de cancers associés au syndrome HNPCC 1 et : a) un des patients en relation du 1 er degré avec les 2 autres b) 2 générations successives atteintes c) 1 des cas diagnostiqué < 50 ans d) polypose adénomateuse familiale exclue 1 Ca colorectal, endomètre, intestin grêle, voies urinaires excrétrices
59 Comment procéder? 1) Analyse de la tumeur = Evaluation des microsatellites ou IHC des protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 2) Analyse génétique (prise de sang)
60 Perte d expression MSH6 +
61 MSH6 c.3261dupc +
62 + + MSH6 c.3261dupc
63 Syndrome HNPCC : Risques Cancer Colorectal * Endomètre Estomac Ovaire Rein/voies urinaires Intestin grêle 70 ans 80% 40-60% 13-19% 9-12% 4-10% 1-4% Pop. générale 2% 1.5% < 1% 1% < 1% < 1% * métachrone : 30% à 10 ans Glioblastome = syndrome de TURCOT Tumeurs des glandes sébacées = synd. de MUIR-TORRE
64 Synd. HNPCC : Recommandations de surveillance Type Colonoscopie Ex. gynéco., US transvaginal, biopsie endomètre, Ca 125 Gastroscopie * US rénal, cytologie urines * Dès 20-25a 30-35a 30-35a 30-35a Fréquence 1x / 1-2a 1x / a 1x / 1-2a 1x / 1-2a * si un parent atteint
65 Synd. HNPCC : Mesures de surveillance et survie P = [Järvinen et al. Gastroentology 2000]
66 CONCLUSION ANAMNESE FAMILIALE est essentielle Évaluation du risque de développer un cancer Évaluation d un syndrome de prédisposition génétique Évaluation de l indication au conseil génétique/testing Choix de mesures de dépistage et de prévention Formes familiales et héréditaires de cancer sont largement sous-diagnostiquées
67 CONCLUSION Et si la génétique était un outil dans la recherche de sens? Démarche qui a toujours un sens pour la personne
68 Internet links www. orphanet.fr
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