Docteur Serge BOTTARI
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- Augustin Dupont
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1 Biologie Cellulaire Chapitre 5 : L adhérence cellulaire : les protéines d adhérence cellule-matrice extracellulaire Docteur Serge BOTTARI MED@TICE PCEM1 - Année 2006/2007 Faculté de Médecine de Grenoble - Tous droits réservés.
2 Les intégrines Récepteurs membranaires: des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) de protéines d adhérence cellulaire: ICAM et VCAM Hétérodimères de chaînes α et ß. 14 isoformes α 8 isoformes ß > 20 intégrines spécificité pour des séquences de 3-6 aa: Prototype: RGD
3 Classification des intégrines
4 Structure des intégrines Cations ++
5 Adhérences focales et hémidesmosomes
6 L adhérence focale: protéines liant les intégrines aux filaments d actine
7 Les domaines de liaison des protéines de la MEC RGD Domaine répétitif de type III de la fibronectine avec la séquence RGD (Arg-Gly-Asp)
8 La fibronectine
9 La fibronectine: structure Staph. doré Cross-linking
10 Ancrage des filaments d actine à la fibronectine par les intégrines Actine Intégrines
11 Ancrage des filaments d actine à la fibronectine par les intégrines Espace extracellulaire Fibres de fibronectine Membrane plasmique Microfilaments d actine
12 Régulation de l adhérence par les intégrines 1 Traduction et translocation vers la membrane plasmique 2 Activation nécessaire à l adhérence: Phosphorylation par la PKC Réorganisation du cytosquelette Affinité faible ( M) leur nombre permet de stabiliser l adhérence La liaison se fait par les s-u ß. Les s-u alpha ont un rôle régulateur
13 Exemple: le rôle des intégrines α llb ß 3 dans l hémostase Plaquette activée Plaquette non-activée Plaquette MEC vasculaire Agrégation plaquettaire
14 Les protéines de signalisation associées aux intégrines (s-u ß)
15 Rôle d ILK (integrin linked kinase) Stabilisation du cytosquelette d actine ILK - PINCH - Parvine
16 Rôle d ILK (Integrin-Linked kinase) Prolifération cellulaire: GSK3ß - ß-caténine et PKB/Akt ILK = PDK2 ILK inhibe GSK3ß et par conséquent la dégradation de la ß-caténine. ILK active la PKB/Akt. Elle correspond à la PDK2
17 Signalisation des intégrines: les TM4SF Recrutement de protéines de signalisation régulées par les intégrines et d autres récepteurs.
18 FAK: kinase et protéine d ancrage Focal Adhesion Kinase
19 Rôle de FAK dans la formation des adh. focales De Rho-GTP activation de Rho-kinase (ROCK) activation de la MLCK et ihibition de la MLCP. PIPKIγ phosphoryle et recrute la taline
20 Formation des fibres d actomyosine FAK
21 Rôle de FAK dans le désassemblage des adh. focales Inhibition de Rho-GTPase de Rho-GTP ROCK MLCK et de MLCP. Protéolyse de la taline.
22 FAK -/- : défaut de remodelage des adhérences focales Perte de l activation de JNK et ERK, défaut de migration
23 Les fonctions de FAK -/- sont restaurées par v-src La transfection de cellules FAK -/- restaure la signalisation des MAPK, le remodelage des adhérences focales et l expression des métaloprotéases matricielles (MMP). Elle confère un phénotype invasif.
24 Interactions entre intégrines et RTK
25 Interactions intégrines - RTK: activation des MAPK ERK, JUNK et p38 Caveoline Focal Adhesion Kinase La liaison des intégrines à la MEC est nécessaire pour la dimérisation et la transphosphorylation des RTK, le recrutement de Raf, MEK et MAPK par Ras et la translocation des MAPK vers le noyau. Voies d activation directes des intégrines
26 FAK est activé par les intégrines, les RTK et les RCPG
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