DOSSIER DE PRESSE EUROCANCER , 25 et 26 juin Palais des Congrès, Paris. Contact Presse :

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1 DOSSIER DE PRESSE EUROCANCER , 25 et 26 juin 2008 Palais des Congrès, Paris Contact Presse : Frédérique Impennati Delphine Geas Ruder Finn Tel : / fimpennati@ruderfinn.fr dgeas@ruderfinn.fr

2 EUROCANCER et 26 Juin 2008 SOMMAIRE Le cancer aujourd hui Professeur Michel BOIRON Président Fondateur d Eurocancer, Hôpital Saint-Louis, Paris Les petits ARN : fonction et régulation Docteur Annick HAREL-BELLAN Institut André Lwoff, Villejuif Myélome : une révolution thérapeutique Professeur Jean-Luc HAROUSSEAU Hôtel Dieu, CHRU de Nantes Chirurgie oncologique : la perfusion d organes isolés Professeur Serge EVRARD Institut Bergonié, Bordeaux Cancers basaloïdes du sein : de la dissection moléculaire à la stratégie thérapeutique Docteur Marc ESPIÉ Hôpital Saint-Louis, Paris Cancers du sein : de nouvelles possibilités thérapeutiques après rechute Professeur Xavier PIVOT Hôpital Jean Minjoz, CHU de Besançon Cancers bronchiques : la précision du bilan dicte les traitements! Professeur Jean TREDANIEL Hôpital Saint-Louis, Paris L individualisation thérapeutique en oncologie Professeur Jacques ROBERT Institut Bergonié, Bordeaux

3 Cancers cutanés, de nouvelles vedettes? Professeur Philippe SAIAG Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt Evolution des métiers et leur exercice Professeur Roland BUGAT Institut Claudius Regaud, Toulouse Evaluation de la réponse tumorale par imagerie fonctionnelle Professeur Charles-André CUENOD Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris Docteur L. FOURNIER Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris A propos de la loi du 22 avril 2005 relative aux droits des malades et à la fin de vie Docteur Dominique JAULMES Hôpital Saint-Antoine, Paris Docteur Christine ESSNER Hôpital Pasteur, Colmar Docteur Joël CECCALDI Centre Hospitalier Robert Boulin, Libourne Transplantation et Cancers Docteur Teresa ANTONINI AP-HP Hôpital Paul Brousse, Centre Hépato-Biliaire, Villejuif Professeur Didier SAMUEL Université Paris-Sud, UMR-S 785, Inserm, Unité 785, Villejuif Le principe du dépistage du cancer de la prostate reste un sujet débattu Docteur Jean-Louis DAVIN Clinique Rhône-Durance, Avignon Dépistage et diagnostic des cancers de vessie Professeur Christian PFISTER Hôpital Charles Nicolle, CHU, Rouen

4 Le Cancer aujourd hui Professeur Michel Boiron Président Fondateur d Eurocancer, Hôpital Saint-Louis, Paris I Introduction A l aube du 3 e millénaire, le cancer continue de nous poser un formidable défi : - Défi scientifique d abord. Nous ne savons toujours pas comment une cellule normale devient cancéreuse. - Défi médical ensuite, avec en France près de nouveaux cas de cancer par an et près de décès. Seule consolation, les survies et les guérisons ont dépassé récemment la barre des 50 % pour s établir au-dessus de 60 % et, en 2007, il y avait dans notre pays 2 millions de patients guéris, ceux que l on appelle les héros ordinaires. Depuis plus de 50 ans, ce double défi a suscité dans la communauté scientifique et médicale, une mobilisation sans précédent, soutenue par des déclarations au ton de guerrier : vaincre le cancer, lutte contre le cancer, ligue contre le cancer. Mais les mots ne suffisent pas et des interrogations se sont fait jour sur les progrès réels de la recherche sur le cancer et sur l impact de ces progrès sur la prise en charge de la maladie cancéreuse. Dans cette optique il n est pas sans intérêt de rappeler les avancées qui ont pu se faire dans la biologie des cancers au cours des trois dernières décennies, , et les innovations biomédicales issues de ces avancées. II Les grandes avancées actuelles de la Recherche a) Les micrornas, b) L angiogénèse tumorale, c) Le ciblage des voies métaboliques cellulaires et les mutations activatrices, d) La génomique, e) L environnement. Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 1/8

5 a) Les micrornas La découverte en 2001 des micrornas, constitue une des plus grandes avancées de la biologie moderne, couronnée par le Prix Nobel de Andrew Fire et Craig Mello. Des centaines de gènes codent pour ces petites molécules de 21 à 25 nucléotides, double brin, non codantes, qui apparaissent comme les régulateurs négatifs de l expression des gènes. Les mécanismes par lesquels ils agissent sont similaires chez les plantes et les animaux. Rappelons que leur première identification a été faite dans le règne végétal, ce qui implique qu ils interviennent dès les processus cellulaires fondamentaux. Sans entrer dans le détail, je rappelle brièvement que le duplex microrna est exporté du noyau vers le cytoplasme, où un de ses brins est incorporé dans le complexe RISC apte à cibler un RNA messager codant qu il inhibe en bloquant sa translation en protéine, mais qu il peut également détruire par RNA interférence. Le cancer étant essentiellement une maladie des gènes, on pouvait s attendre à ce que les micrornas jouent un rôle important dans l oncogenèse, favorisant par exemple la disparition des cellules souches plutôt que leur différenciation, ou au contraire activant la différenciation terminale plutôt que la division. De fait, les recherches sont actuellement en croissance exponentielle dans trois domaines principaux d activité. 1. MicroRNAs et cancers D une façon générale l expression des micrornas apparaît plus basse dans les cancers, pouvant expliquer la déviation du développement normal de la cellule et singulièrement, l inhibition de l apoptose. L identification de micrornas, régulant l expression de tel ou tel oncogène, par exemple l oncogène RAS, ou de tel ou tel antioncogène se poursuit activement. Tout récemment, Robert Weinberg et son équipe ont identifié MiR-106 en surexpression dans 50 % des cancers mammaires métastatiques, ce qui pourrait constituer une voie extrêmement prometteuse dans le contrôle thérapeutique des métastases. 2. Classification moléculaire des tumeurs Jusqu à présent, cette classification reposait sur le profil d expression des RNAs messagers permettant en particulier d identifier des entités pronostiques dans tel ou tel type de tumeur. Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 2/8

6 Actuellement, la classification moléculaire des tumeurs et le taux d expression des micrornas apparaissent d ores et déjà bien plus performants que l expression des RNAs messagers. 3. Thérapeutique Les voies thérapeutiques ouvertes par les micrornas sont immenses et débordent d ailleurs largement le cancer : DMLA (dégénérescence maculaire liée à l âge), hypercholestérolémie, Huntington. Dans le domaine du cancer, citons les anti Fas dans la régulation de l apoptose, les anti VEGF, les anti RAS et le métabolisme de la p53, les antirécepteurs de tyrosine kinase, notamment dans le glioblastome, etc. L insertion de micrornas dans des nanoparticules lysosomiales introduites par voie intraveineuse pourrait bloquer jusqu à 80 % des gènes ciblés. b) Angiogénèse tumorale L histoire de l angiogénèse tumorale est très instructive : - Première observation, qui remonte à des décennies en arrière : une tumeur dont le volume dépasse 1 ou 2 mm 3 ne peut continuer à se développer sans oxygène, donc sans vascularisation. Elle se nécrose. - Deuxième étape, dominée à partir de 1971 par les recherches et la ténacité incroyable d un chercheur américain, Judah Folkman, visant à identifier les facteurs responsables de la néovascularisation des tumeurs. Ses travaux sont d abord controversés, mais introduisent - La troisième étape avec la découverte du principal facteur de croissance des néovaissaux, le VEGF, puis le blocage des récepteurs à ce facteur, réalisant une des plus grandes découvertes de l oncologie thérapeutique actuelle. Sans entrer dans le détail, je rappelle que la néoangiogénèse tumorale utilise deux voies principales : - Une voie mettant en jeu le facteur de croissance nommé PDGGF et son récepteur. Ce récepteur est exprimé sur les péricytes, des cellules qui forment une sorte d enveloppe sur les parois vasculaires. L écartement et le bourgeonnement des péricytes est la toute première étape de la néovascularisation, qui précède la prolifération des cellules endothéliales. Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 3/8

7 - Celle-ci constitue la deuxième voie, où intervient le VEGF et ses récepteurs 1, 2, 3 à activité tyrosine kinase, aboutissant à la multiplication des cellules endothéliales et à la synthèse de nouveaux vaisseaux au sein de la tumeur. Le contrôle de la néoangiogénèse tumorale par blocage des récepteurs du VEGF par anticorps monoclonal, bevacizumab (Avastin) est à l heure actuelle un must de la thérapeutique de nombreux cancers. Le contrôle à la fois du VEGF et du PDGF par certains anticorps dits multicibles (Sunitinib, Sorafenib) est encore plus efficace et pourrait être utilisé seul sans chimiothérapie associée. c) Ciblage des voies métaboliques cellulaires et mutations activatrices La caractérisation des circuits cellulaires permettant la transduction des signaux extracellulaires vers le noyau, afin de permettre à la cellule de se multiplier et/ou de se différencier est une des grandes conquêtes de la biologie moderne, indiscutablement favorisée par la recherche sur le cancer. Les trois facteurs principaux de cette transduction sont les facteurs de croissance et de différenciation d une part, les récepteurs à la surface cellulaire d autre part, la cascade des kinases intracellulaires (environ 500), souvent des tyrosines kinases qui catalysent la phosphorylation d autres protéines et fournissent l énergie nécessaire au processus de transduction. Ce qui singularise les cellules cancéreuses, c est l existence de mutations dites activatrices. Elles conduisent à la synthèse de protéines modifiées ou surexprimées. Elles répondent à trois mécanismes principaux : 1) Translocation de gènes d intérêt dans un autre gène pour produire un transit chimère qui code pour une protéine hybride. C est ce qui se passe par exemple dans la leucémie myéloïde chronique où la translocation 9-22 entraîne la formation d un nouveau gène né de la fusion du gène Abl avec le gène Bcr donnant une protéine anormale, à forte activité tyrosine kinase que l on peut bloquer grâce à l Imatinib, traitement phare actuel de la maladie. 2) Une amplification du gène d intérêt, par exemple du gène du récepteur à activité tyrosine kinase HER 2, présent dans 25 % environ des cancers du sein. Le transtuzumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur HER 2 est utilisé actuellement pour traiter ces cancers particuliers avec de très bons résultats. 3) Des mutations ponctuelles, soit une mutation proprement dite, soit une modification locale de séquences résultant de l usage d un autre cadre de lecture, soit un épissage particulier, soit enfin une délétion dans une zone critique de la protéine d intérêt. Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 4/8

8 Des mutations ponctuelles activatrices ont été mises en évidence dans une forme rare de cancer gastrique, les tumeurs gastro-intestinales (Gist) de pronostic très sombre mais transformé par l Imatinib. Cette molécule inhibe en effet le site catalytique des deux récepteurs impliqués (c-kit) apparentés sur le plan structural à la kinase Abelson. Des mutations activatrices ponctuelles au niveau du récepteur FLT3 dans les leucémies aiguës myéloblastiques pourraient également bénéficier d une thérapeutique. Par ailleurs, le récepteur FGFR3 est muté dans 75 % des tumeurs superficielles papillaires de la vessie, des mutations sur la sérine-threonine kinase B-raf ont été décrites dans le mélanome. Enfin des travaux très importants ont été réalisés sur le récepteur du facteur de croissance épithélial EGF. Il est souvent surexprimé dans les tumeurs, notamment digestives et pulmonaires, conduisant à l utilisation des anticorps monoclonaux antiegf. Mais on a découvert également des mutations activatrices dans le domaine cytoplasmique de ce facteur, les patients atteints de cancer du poumon qui présentent quelquefois ces mutations (par exemple femmes non fumeuses, ou certaines populations du Sud-Est asiatique) répondent beaucoup mieux aux Gefitinib ou Erlotinib que les patients qui ne les présentent pas. Autre domaine, celui de l angiogénèse où des mutations activatrices ont été décrites dans le cancer du rein et les hépatocarcinomes justifiant ainsi une thérapeutique antiangiogénique. On le voit, la notion de mutation activatrice a deux conséquences essentielles : 1) Elle justifie l usage d agents bloquants, dite thérapie ciblée, par blocage des récepteurs extracellulaires (type Herceptine ou Erbitux), soit blocage intracellulaire de la kinase par agents monospécifiques type Gefitinib ou Erlotinib ou agents multicibles type Imatinib, Soranefib, Sunatinib. 2) La mutation n existant que chez certains patients, sa recherche permet de sélectionner les groupes thérapeutiques et d utiliser à bon escient des agents bloquants extrêmement dispendieux sur le plan financier. d) Génomique Année 2000, la carte du génome humain est faite. Année 2005, Harold Varmus, Prix Nobel, lance le «Human Cancer Genome Project» : 12 billions de dollars prévus, 3 fois la note du séquençage du génome humain. Le but est d obtenir une description complète Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 5/8

9 des altérations génomiques qui expliquent et accompagnent la cancérisation, avec des bénéfices attendus sur le diagnostic moléculaire des cancers et la thérapeutique. Dès l annonce du plan, les critiques pleuvent. La moindre n est pas que un cancer composé de nombreuses cellules qui ont perdu leur pouvoir oncogène et qui sont détruites par la chimiothérapie et d un très petit nombre de cellules souches qui sont responsables du pouvoir oncogène et du pouvoir métastatique, celles qu on appelle les killers cells, et donc l analyse moléculaire «in globo» des cancers, n a aucun sens. Il en fallait plus pour arrêter la science américaine et les premiers résultats du plan viennent de sortir. Bert Volgenstein et son équipe ont séquencé, dans des échantillons de cancer du sein et de cancer du colon, tous les gènes, en codant des protéines dans le génome humain, soit plus de gènes. Or l on sait qu il faut environ 90 mutations pour passer d une cellule normale à une cellule cancéreuse et donc, comme on pouvait le prévoir, les résultats sont d une extrême complexité : il y a les «drivers genes» et les «passengers genes», les gènes fréquemment mutés et ceux qui sont rarement mutés. Fait aggravant, les gènes candidats sont sans chevauchement entre les différents types de cancers et même entre les tumeurs individuelles d un même type de cancer. Et la conclusion provisoire est que les données du séquençage ne peuvent établir l implication d un gène spécifique à l origine de la cancérogénèse. Fort heureusement, les altérations génomiques semblent se concrétiser dans un nombre beaucoup plus restreint de voies métaboliques et l on revient donc à la biologie cellulaire et à l analyse des voies métaboliques. En attendant mieux, l on doit à la génomique les bases de la classification moléculaire actuelle des cancers, avec des données importantes pour le pronostic et le choix des méthodes thérapeutiques. Enfin, l on se penche beaucoup à l heure actuelle sur les anomalies du méthylome, une approche épigénétique. L hyperméthylation du DNA est associée à une répression transcriptionnelle, alors que l hypométhylation entraîne un potentiel accru d activité génique ou une instabilité chromosomique. e) L environnement Biologie moléculaire et biologie cellulaire ne sont pas les seuls facteurs de progrès. Les études de l environnement, au sens large, prennent de plus en plus d importante. a) Elles concernent d abord les modes de vie. Bien que les faits soient très anciennement connus, notamment à partir des populations migrantes, qui aurait pensé il y a 15 ans que l on pourrait chiffrer de façon précise le rôle des modalités de vie à partir de grandes études statistiques de population? Pourtant les faits sont là, en particulier apportés par l étude européenne EPIC portant sur des centaines de milliers de cas. Ces résultats sont surprenants puisque environ 40 % des cancers Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 6/8

10 du sein et du colon en particulier pourraient être prévenus, d une part par une alimentation équilibrée, d autre part par un exercice physique régulier. b) Le rôle des cancérigènes externes de l environnement suscitent également beaucoup d intérêt. Sans revenir sur les notions classiques concernant le tabac, l amiante, la dioxine, les radiations, on se centre actuellement sur les toxiques environnementaux et notamment les pesticides. Une grande étude menée récemment par Martial Goldberg en Aquitaine montre que les pesticides sont indiscutablement responsables de tumeurs, en particulier de tumeurs cérébrales chez les agriculteurs et les vignerons qui manipulent ces substances de façon régulière. Ce qui pose problème, c est l extrapolation de ces données à la population générale et sur le pourcentage de cancers qui pourraient être réellement dus aux toxiques de l environnement et qui ne semblent pas dépasser 1 % de la totalité des cancers, bien que des études très sérieuses aient conclu que la pollution par particules hydrocarbonées émises par les véhicules automobiles et les usines pourraient être responsables de 5 à 8 % des cancers du poumon. c) Rappelons enfin que les hormones si longtemps utilisées pour le traitement de la ménopause ne semblent pas, loin s en faut, dénuées de risques, que les hépatomes dus au virus de l hépatite B prévenue par la vaccination antihépatite, avec cette réserve importante que cette vaccination n est pas dénuée de toxicité, notamment sur le système nerveux. Par contre, la vaccination antipapilloma virus, notamment contre les virus 16 et 18 responsables du cancer du col utérin pourrait aboutir à la quasi disparition de ces types de cancer, au moins dans les pays développés, à condition qu elle soit pratiquée précocement, à partir de la puberté. Pour conclure ces études de l environnement il faut souligner que ce qui apparaît très important, c est qu elles visent avant tout à la prévention. Et mieux vaut prévenir le cancer que de tenter de le guérir. III Les retombées médicales de la recherche L année dernière, nous fêtions les 20 ans d Eurocancer et ceci nous a amené à jeter un regard sur les progrès médicaux des vingt dernières années. Ces progrès sont patents, en 20 ans, plus d avancées dans le contrôle médical des cancers que dans toutes les décennies précédentes. Je prendrais seulement 4 exemples : a) Le cancer du sein, avec nouveaux cas par an, qui constitue le défi majeur de la cancérologie actuelle. Il y a 20 ans, 20 % seulement de petites tumeurs avant traitement, 40 % de guérison. Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 7/8

11 Actuellement 70 % de petites tumeurs dépistées par la mammographie-échographie systémiques, 90 % de guérison des petites tumeurs. b) Le cancer du col utérin Il y a 20 ans, un cancer difficile à traiter. Plus de 50 % de mortalité. Actuellement, comme nous l avons dit, la vaccination antipapilloma virus permettra à l avenir de contrôler totalement la survenue de ce cancer. c) La leucémie myéloïde chronique Il y a 20 ans, 4 ans de survie moyenne. Actuellement, une pilule de Glivec per os chaque jour, 90 % de survie à 5 ans. A tel point que la maladie semble avoir disparu, ce qui n est évidemment pas le cas, mais qui témoigne d un contrôle extraordinairement précis de cette thérapeutique ciblée. Les quelques cas de résistance à l Imanitib Glivec semblent pouvoir être traités par des analogues. d) Le cancer du rein métastatique Il y a seulement 5 ans, mortalité de 100 % dans les 18 mois. Actuellement avec les thérapeutiques ciblées, survie prolongée dans plus de 40 % des cas. Paris, le 12 juin 2008 Professeur Michel BOIRON «Le Cancer aujourd hui» 8/8

12 Les petits ARN : fonction et régulation Professeur Annick Harel-Bellan Laboratoire Epigénétique et Cancer, FRE 2944 CNRS - Paris Sud, Institut André Lwoff, Villejuif Pendant longtemps les ARN ont été essentiellement considérés comme des molécules transférant l information génétique portée par l ADN du noyau dans le cytoplasme : ARN non codants correspondant aux ARN ribosomiques, ARN de transfert œuvrant au déchiffrement et à la traduction de ARNm en protéine. Tout un monde d ARN non codants a été découvert à la fin des années 1990 ; il comprend deux nouvelles classes de petits ARN : les micro ARN et les ARN interférents qui remplissent de nombreuses fonctions en particulier celles du contrôle des grands ARN et de l inhibition transcriptionnelle des gènes. Les micros ARN s associent à un complexe protéique en formant un nouveau complexe appelé RISC (RNA Induced Silencing Complexe). C est dans cette forme qu il se porte sur sa cible : l ARN messager dont il va reconnaître la séquence et auquel il s apparie. En cas d appariement parfait, le petit ARN va induire un clivage de l ARN messager, lorsque l homologie de séquence est moins forte, il va inhiber la traduction de l ARN messager ; Ces micros ARN constituent le système naturel sur lequel est basé l ARN interférence artificielle, mécanisme qui permet, chez l animal, d inhiber sélectivement un gène. - Plusieurs de ces micros ARN jouent un rôle essentiel dans le contrôle naturel de la prolifération et de la différenciation cellulaire ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans le cancer qui est en premier lieu un dérèglement de ces systèmes de contrôle. On connaît déjà des petits ARN non codants qui sont déréglés dans le cancer. - L introduction artificielle d un petit ARN dans la cellule (ARN interférence) permet d inhiber sélectivement un gène. Ces nouvelles données ont des applications en cancérologie avec la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques (inhibition des gènes impliqués dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération cellulaire) et des applications thérapeutiques potentielles : inhibition des gènes oncogéniques (ciblage spécifique de la forme oncogénique du gène). L utilisation de ces petits ARN comme outils thérapeutiques soulève des grands espoirs mais de nombreux obstacles restent encore à surmonter : leur faire gagner les cellules cibles et leur faire franchir les membranes cellulaires, vérifier leur absence de toxicité, s assurer de leur spécificité, estimer leur stabilité et les doses à administrer. De nombreux travaux expérimentaux ont été réalisés chez l animal. Chez l homme, aucune approche thérapeutique n a été tentée en cancérologie, en revanche trois essais cliniques ont été menés pour tester l utilisation locale de petits ARN : deux essais dans la dégénérescence maculaire liée à l âge (injection dans le corps vitré) et un essai dans les infections pulmonaires (administration par voie nasale). Paris, le 12 juin 2008 Professeur Annick HAREL-BELLAN «Les petits ARN : fonction et régulation» 1/1

13 Myélome : une révolution thérapeutique Pr Jean-Luc Harousseau Service d Hématologie Clinique, C.H.R.U. - HOTEL-DIEU, Nantes Alors que les traitements du myélome multiple n avaient pas connu d améliorations majeures pendant plusieurs décennies, l introduction successive de trois nouvelles molécules le thalidomide, le bortézomib et le lenalidomide- a transformé le pronostic et la prise en charge du myélome. Introduite en 1960, l association melphalan-prednisone administrée par voie orale est restée pendant près de 30 ans le traitement de première ligne de référence. Prescrit par cures toutes les 4 à 6 semaines sur une durée de 12 à 18 mois, ce traitement permettrait d obtenir 40 à 50 % de rémissions partielles mais la durée de la rémission était relativement courte, la maladie rechutait inéluctablement et l espérance de vie n excédait pas trois ans. Le premier progrès thérapeutique a été obtenu dans les années 1980 en utilisant par voie veineuse de très fortes doses de melphalan suivie d une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues. L étude publiée en 1996 par l Intergroupe Francophone du Myélome a été la première à démontrer que l intensification thérapeutique (melphalan à hautes doses et greffe de moelle) était supérieure à la chimiothérapie standard en termes de taux de réponse complète, de survie sans progression et de survie globale. Chez les patients de moins de 65 ans, ce traitement est devenu le traitement standard permettant d obtenir 20 % de rémissions complètes, un allongement de la durée moyenne des rémissions jusqu à 30 mois et de la survie à 5 ans. Cependant la grande majorité des patients rechutaient en moyenne dans les trois ans. La révolution thérapeutique tient à l introduction successive de trois molécules : la thalidomide, le bortezomib (Velcade ) et le lénalidomide (Revlimid ). La thalidomide, abandonnée depuis longtemps en raison de ses propriétés tératogènes, a retrouvé une indication dans le traitement du myélome. Ses mécanismes d action sont multiples, ils combinent des effets immunomodulateurs, anti-angiogéniques et de modulation de nombreuses cytokines. L efficacité de la thalidomide (à des posologies variant de 200 à 800 mg/j) chez les patients en rechute après traitements multiples a été démontrée par Barlogie et son groupe à Little Rock (Etats-Unis) dans une étude publiée en Cette efficacité a été confirmée par d autres équipes, le taux de réponse global était de l ordre de 30 %. La thalidomide est utilisé aujourd hui en association à la dexaméthasone ou à la chimiothérapie à la posologie de 100 à 200 mg, ce qui réduit les effets secondaires directement liés à la dose (constipation, fatigue, somnolence, neuropathies périphériques). Professeur Jean-Luc HAROUSSEAU «Myélome : une révolution thérapeutique» 1/2

14 Toutefois, ces associations induisent un risque de thrombose veineuse profonde qui peut nécessiter un traitement préventif en début de traitement. Chez les sujets âgés plusieurs études randomisées ont montré que l association Melphalan-prednisone et thalidomide est supérieure au traitement de première ligne standard Melphalan-prednisone unique. De plus, les résultats sont comparables à ceux obtenus chez les sujets jeunes qui ont bénéficié d un traitement intensif avec autogreffe de moelle. La thalidomide permet aussi d allonger la durée de rémission après autogreffe. Le bortézomib (Velcade ), premier inhibiteur sélectif du protéasome est indiqué dans le traitement des myélomes en rechute chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont fait l objet d une greffe de cellules souches ou chez lesquels cette greffe ne peut être envisagée. Cette indication repose notamment sur les résultats de l étude APEX, étude de phase III, multicentrique, randomisée menée chez 669 patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu de un à trois traitements antérieurs. Les résultats, publiés en juin 2005 dans le New England Journal of Medicine, montrent que Velcade est supérieur au plan de la survie, du délai de progression de la maladie et des taux de réponse, à un traitement standard par hautes doses de dexaméthasone. Le Bortezomib est souvent associé à la Dexaméthasone pour une meilleure efficacité. Une grande étude randomisée a montré la supériorité de l association bortezomibadriamycine sur le bortezomib seul en terme de durée de survie sans progression sans majoration de la toxicité du bortezomib (toxicité digestive, la fatigue, thrombopénie, neuropathie périphérique). Bortezomib est actuellement évalué en première ligne soit chez le sujet jeune dans le contexte de l autogreffe soit chez le sujet âgé en association à Melphalan-Prednisone. Le Lénalidomide (Revlimid ) est une molécule dont la structure est proche de celle de la thalidomide. Il a été étudié, en association avec la dexaméthasone, chez les patients lourdement prétraités ayant un myélome réfractaire ou ayant rechuté. Deux essais l un nord américain, l autre européen ont confirmé la supériorité de l association sur la dexaméthasone seule, en terme de taux de réponse et de temps moyen jusqu à la progression. Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple chez des patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Sa toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie) est peu sévère, elle impose néanmoins une surveillance de la NFS tous les 15 jours. Il n y a pas de risque de neuropathie périphérique avec le Revlimid. L association Lenalidomide/Dexaméthasone est actuellement testée en première ligne. L introduction de ces trois molécules a déjà amélioré le pronostic global du myélome en donnant de nouvelles possibilités thérapeutiques en cas de rechute. Elles sont actuellement en cours d évaluation en première ligne. De nouvelles études devraient permettre de définir la meilleure séquence de combinaisons susceptible d améliorer encore le taux de réponse complète et l espérance de vie des patients. Paris, le 12 juin 2008 Professeur Jean-Luc HAROUSSEAU «Myélome : une révolution thérapeutique» 2/2

15 Chirurgie oncologique : la perfusion d organes isolés Professeur Serge Evrard Institut Bergonié, Groupe des Tumeurs Digestives Bordeaux Les perfusions d organes isolés ont été développées par Creech dans les années Ces techniques sont issues des progrès technologiques qui venaient d être accomplis à l époque en chirurgie cardiaque. L isolation d un segment anatomique (membre ou viscère) par une circulation extracorporelle, suivie d un «lavage» avant le rétablissement du circuit vasculaire normal, permet de réaliser des chimiothérapies à des doses très supérieures à ce qui est possible en systémique, voire d injecter une molécule comme le TNF alpha (Tumor Necrosis Factor) qui est létal par voie systémique. Cette procédure se distingue de la chimiothérapie intra-artérielle «classique» qui permet un effet de concentration, mais n autorise pas l utilisation de doses supérieures à la dose maximale tolérable. En effet, malgré un effet de premier passage, la majorité de la chimiothérapie repasse dans la circulation générale, exposant aux toxicités systémiques. Les techniques de perfusions isolées se sont énormément perfectionnées, avec notamment la simplification des circuits, l hyperthermie et le contrôle isotopique des fuites de médicaments du segment perfusé vers la circulation générale. Ces améliorations techniques ont permis d utiliser dans des conditions strictes de sécurité le TNF alpha ce qui a amélioré les résultats déjà obtenus notamment dans les sarcomes localement isolés et elles vont permettre la vectorisation de nouvelles molécules au niveau d organes isolés (foie, rein, poumons, pelvis). Traitement des sarcomes Les sarcomes des membres localement évolués ou en situation de récidive peuvent encore justifier l amputation ou la chirurgie fonctionnellement mutilante. Jusqu en 1990 différents antimitotiques ont été évalués par isolation/perfusion afin d éviter ces mutilations, puis stoppés en raison de taux de réponses objectives inférieures à 10 %. C est l avènement du TNF alpha qui a réactualisé la technique d organe perfusé dans les sarcomes des membres. Cette technique permet d administrer un traitement néoadjuvant destiné à permettre ou faciliter une chirurgie secondaire conservatrice. Le membre est isolé par une circulation extra corporelle. Un garrot gonflé à 40 mmhg est placé à la racine du membre avant que la circulation exta-corporelle ne soit mise en route. Le garrot permet de séparer la circulation du membre et la circulation générale. Le Professeur Serge EVRARD «Chirurgie oncologique : la perfusion d organes isolés» 1/2

16 membre est alors perfusé avec le TNF alpha en vérifiant en temps réel qu il n y a pas de fuites du membre perfusé vers la circulation générale. A la fin du traitement, le membre est lavé et le garrot dégonflé. Cette technique qui, aujourd hui, se pratique dans quelques centres en France et en Europe, permet grâce à la réduction tumorale obtenue, d éviter une amputation. Les mélanomes non résécables ou les métastases en transit multiples sont de bonnes indications de la perfusion de membre isolé. Le meilleur agent thérapeutique utilisé en monothérapie est le melphalan, dont les taux de réponse objective sont de l ordre de 80 % avec de 45 à 65 % de réponse complète. La perfusion d organe isolé s applique à d autres organes et notamment au foie. Les chirurgiens transplanteurs connaissent bien les techniques d exclusion du foie par des shunts veino-veineux. Le melphalan a été utilisé à hautes doses pour traiter des métastases hépatiques non résécables chirurgicalement, aujourd hui cette technique est revisitée avec l arrivée de nouvelles molécules anticancéreuses. Les techniques d exclusion ont évolué notamment pour l administration de molécules non létales par voie systémique. La technique du Stop-flow est une technique radiologique moins agressive, son principe est de positionner par voie fémorale un cathéter à double ballonnet dans la veine cave, les ballonnets sont gonflés en amont et en aval du foie créant ainsi une exclusion vasculaire endoluminale. La chimiothérapie est injectée dans le foie via un cathéter mis en place de façon percutanée. Cette technique permet d obtenir des concentrations très supérieures à celles des concentrations systémiques mais occasionne des fuites à prendre en compte. Les perfusions isolées permettent d obtenir 50 % de réponses complètes dans les métastases en transit des mélanomes. Avec le TNF alpha, elles permettent d éviter dans près de 80 % des cas des amputations dans les sarcomes des membres. Elles font partie de l arsenal thérapeutique dans ces indications et peuvent s appliquer aux métastases hépatiques non résécables et aux tumeurs du pelvis. Paris, le 12 juin 2008 Professeur Serge EVRARD «Chirurgie oncologique : la perfusion d organes isolés» 2/2

17 Cancers basaloïdes du sein : de la dissection moléculaire à la stratégie thérapeutique Docteur Marc Espié Directeur du Centre des Maladies du Sein, Policlinique Onco-Hématologique, Hôpital Saint-Louis, Paris Les cancers basaloïdes sont des cancers peu différenciés qui se recoupent avec les cancers triples négatifs ; un sous-groupe de cancers qui par définition n expriment ni les récepteurs des estrogènes et de la progestérone ni les récepteurs de ERBB2. Ces cancers qui représentent environ 15 % de tous les types de cancers du sein sont plus volontiers de mauvais pronostic : ils surviennent le plus souvent chez des femmes jeunes et se caractérisent par des taux plus importants de rechute locale et de métastases ; essentiellement des métastases viscérales, en particulier cérébrales, mais moins de métastases osseuses. Ces cancers sont dits basaloïdes car ils sont censés provenir des cellules de la partie profonde du canal galactophore sur la partie externe de la membrane basale (cellules myoépithéliales). Ces cancers sont positifs en immunohistochimie pour des cytokératines (cytokératines 5/6 et 17) marqueurs du caractère basal (myoépithélial) de ces tumeurs. Ce sont des cellules qui prolifèrent rapidement et qui s accompagnent de nécrose. Les recherches moléculaires montrent que ces cancers forment un groupe (assez) homogène avec la même expression de gènes. - Ils sont pratiquement similaires aux cancers observés en cas de mutation BRCA1, ce qui permet d évoquer une dysfonction de BRCA1 associée à ces cancers triple négatifs. - Ils sont souvent associés à une forte expression de la protéine P53 en liaison avec une mutation de P53. BRCA1 et P53 sont des gènes associés à la réparation de l ADN et à l apoptose. En cas de mutation, ces phénomènes de réparation ne peuvent plus s exprimer, ce qui corrobore le très fort taux d aberrations génétiques observé dans les cancers basaloïdes. Les cancers basaloïdes ne peuvent donc être traités ni par l hormonothérapie, ni par le trastuzumab (Herceptin ) ; ils relèvent de la chimiothérapie. «Bientôt, affirme Marc Espié, nous utiliserons de nouvelles thérapeutiques ciblant les voies de la prolifération». 1/2 Docteur Marc ESPIÉ «Cancers basaloïdes du sein : de la dissection moléculaire à la stratégie thérapeutique»

18 Les études en cours à l hôpital Saint Louis (Paris), sur des modèles de traitements néoadjuvants (par chimiothérapie première), ont permis de mettre en évidence qu en cas de mutation du gène P53 il était possible d obtenir des réponses histologiques complètes en utilisant une chimiothérapie «dose-densifié» associant une anthracycline et un alkylant alors que les tumeurs non mutées répondaient moins bien à ce traitement. (voir tableaux). «C est donc par l étude de ces facteurs génétiques tumoraux que nous pourrons adapter nos traitements au profil évolutif de chaque tumeur» conclut Marc Espié. Paris, le 12 juin /2 Docteur Marc ESPIÉ «Cancers basaloïdes du sein : de la dissection moléculaire à la stratégie thérapeutique»

19 Cancer du sein : de nouvelles possibilités thérapeutiques après rechute Professeur Xavier Pivot Service d oncologie médicale du C.H.U. Jean Minjoz, Besançon Le cancer du sein métastatique est reconnu comme étant une maladie incurable dont la prise en charge est palliative. Le but des traitements administrés est alors de contrôler la croissance tumorale pour réduire les symptômes en induisant le moins de toxicité possible, c'est-à-dire augmenter la survie en préservant une bonne qualité de vie. Le praticien doit choisir le traitement qui permettra d obtenir le meilleur équilibre entre ces différents objectifs. Toutefois, cette notion est à nuancer en fonction de la patiente, de sa maladie et de la ligne de traitement concernée. Si avec la succession des lignes, la préservation de la qualité de vie devient essentielle, l efficacité du traitement doit être un objectif prioritaire en première ligne. En effet, Greenberg a montré dans les années 1990 que parmi les patientes en réponse complète après la première ligne, 11 % sont vivantes plus de 10 ans après le diagnostic de métastases. Un deuxième groupe de patientes, dont le site métastatique unique est accessible à une exérèse chirurgicale après un traitement systémique, pourrait également représenter une proportion non négligeable de survivantes à long terme. En 2002, Hortobagyi s interrogeait : «Can we cure limited metastatic breast cancer?». Aujourd hui avec les nombreux progrès thérapeutiques la maladie métastatique devient une pathologie chronique et une proportion importante de patientes ne décédera plus de cette pathologie classée encore récemment comme incurable. Ces dernières années, la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans le développement des tumeurs ont permis le développement de nouvelles thérapeutiques associées à des bénéfices en terme d efficacité majeure. Ces nouvelles cibles ont concerné principalement la transduction des signaux cellulaires et l angiogénèse. Certaines de ces molécules agissant sur des nouvelles cibles thérapeutiques sont déjà utilisées en clinique, d autres sont en évaluation. Les anti-angiogéniques De nombreux travaux confirment le rôle primordial de l angiogénèse dans le développement des cancers. Ainsi il est clair que la densité des micro-vaisseaux est plus élevée dans les carcinomes agressifs et elle est associée à une augmentation de l expression du VEGF. Ce VEGF apparaît être le messager entre les cellules tumorales et les cellules vasculaires. Son expression et sa sécrétion débutent le développement de la néo-angiogénèse dans les cancers du sein. Ces observations suggèrent que l inhibition du VEGF pourrait être un rationnel pour l approche thérapeutique du cancer du sein. Professeur Xavier PIVOT «Cancer du sein : de nouvelles possibilités thérapeutiques après rechute» 1/4

20 Il existe trois stratégies qui peuvent être potentiellement utilisées pour bloquer la signalisation. Bloquer l activité au niveau des récepteurs VEGFR sur les cellules vasculaires, bloquer la sécrétion tumorale de VEGF ou bloquer le VEGF directement. Dans le cancer du sein, l utilisation de petites molécules se liant au domaine kinase du VEGFR pouvant inhiber l activation de la voie de signalisation en amont. La deuxième stratégie disponible vise à cibler le VEGF directement avec un anticorps ou une molécule pièges (VEGF-trap). Aujourd hui c est l anticorps anti VEGF bevacizumab (Avastin), qui a donné les premiers résultats prouvant le bénéfice de ces thérapeutiques. Le bevacizumab a montré un bénéfice significatif en association avec le paclitaxel (taxol) en première ligne de traitement de la phase métastatique qui a motivé son enregistrement en Europe. Récemment début juin, l association avec le docetaxel (taxotere) a également montré un bénéfice significatif qui justifie son utilisation en routine. VEGF Tumeur Néo-vaisseaux Professeur Xavier PIVOT «Cancer du sein : de nouvelles possibilités thérapeutiques après rechute» 2/4

21 Inhibitions des signaux cellulaires Il existe de nombreux récepteurs à la surface des cellules tumorales qui permettent à la cellule de recevoir des stimuli qui guident cette dernière dans son développement. Les récepteurs ont un rôle important au niveau de la croissance normale et le développement. Il sont associés à des processus divers comme la division cellulaire, la survie, l angiogénèse, la motilité et l adhésion. Une altération du signal au niveau de ces récepteurs peut ainsi déstabiliser ces processus et contribuer au contrôle de la maladie. Chaque récepteur comporte : Un domaine extracellulaire, site de fixation du ligand, Un domaine intracellulaire, site d ancrage dans la membrane cytoplasmique, Un domaine intracellulaire riche en résidu tyrosine, possédant une activité tyrosine kinase. Des molécules ciblant les 3 domaines existent. La plus célèbre est certainement le trastuzumab (herceptine) qui est un anticorps qui vient se fixer sur un récepteur HER2 sans l activer obtenant ainsi une inhibition de cette cible. Les résultats à la phase métastatique sont spectaculaires et ce traitement est la pierre angulaire du traitement des tumeurs qui expriment ce récepteur. Domaine extracellulaire (Liaison avec le ligand) Domaine transmembranaire Domaine cytoplasmique (Activité tyrosine kinase) Le lapatinib est une petite molécule inhibant de façon réversible l activité tyrosine kinase à la fois des récepteurs HER1 et 2. Il agit à l intérieur de la cellule et peut donc agir sur la signalisation à partir des récepteurs ayant perdu ou muté leur domaine extracellulaire. De plus, en agissant sur 2 récepteurs, ce multiple-kinase inhibiteur serait potentiellement Professeur Xavier PIVOT «Cancer du sein : de nouvelles possibilités thérapeutiques après rechute» 3/4

22 plus efficace qu une molécule agissant au niveau d un seul récepteur. Récemment, une étude de phase III a évalué l administration de capecitabine avec ou sans lapatinib dans le traitement de patientes avec un cancer du sein localement avancé et sur exprimant HER-2 et après échec au trastuzumab. Le bénéfice démontré a justifié cette année un enregistrement en Europe de cette molécule. Une troisième série de molécules cible les deuxième, troisième et au delà messager après l activation du récepteur transmembranaire avec pour objectif de contrôler la cellule et ainsi de bloquer l évolution du cancer. Ces molécules comme les inhibiteurs de mtor, de farnesyl transférase... sont en cours de développement. Développement dans des populations définies La connaissance biologique des tumeurs nous offre des nouvelles thérapeutiques pour nos patients et contribue directement à l identification de sous groupes de tumeurs qui bénéficieront de traitements spécifiques. Jusqu'à récemment la plupart des essais qui démontraient l efficacité d un traitement étaient conduits dans des populations vastes qui incluaient sans distinction tous les patients présentant un cancer du même type avec un stade d évolution similaire. Cette époque est probablement définitivement révolue. Le développement des thérapeutiques ciblées nous a obligé à segmenter en sous-groupes les populations présentant un même cancer à un stade identique. Ces groupes sont identifiés en fonction de paramètres biologiques qui prédisent l activité de ces nouvelles thérapeutiques : expression d HER2 pour le trastuzumab ou le lapatinib, mutation de Kras pour le pamitumumab, mutation de c-kit pour l imatinib Les résultats de ces thérapeutiques sont aujourd hui parfaitement établis et le raisonnement thérapeutique est basé sur ces facteurs prédictifs. Néanmoins, la réalisation d essais thérapeutiques dans des populations enrichies identifiées par rapport à des facteurs biologiques est un mouvement qui a été l objet de nombreux freins et de réticences. Parfois induit par la difficulté d identifier la cible qui expliquerait l activité d une molécule. Mais lié à la réticence de voir une réduction en général importante des patients ciblés par ces thérapeutiques, avec de ce fait une limitation du marcher où pourrait se développer l administration de la molécule. Souvent le développement des molécules est étendu à la population cible la plus importante possible avec l espoir d observer un bénéfice dans le groupe de patients le plus vaste possible. Cette stratégie a également pour effet de limiter le risque d une mauvaise identification de la cible prédictive qui entrainerait une mauvaise évaluation du bénéfice réel de la molécule en développement. Ainsi le lapatinib a-t-il été développé chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique indépendamment du status HER2 avec comme idée que son activité inhibitrice de la tyrosine kinase HER1 pourrait permettre une efficacité dans un groupe très vaste. Au total, le futur développement des thérapeutiques ciblées nous imposera de segmenter différemment les pathologies en fonction des facteurs cibles prédictifs de l activité de ces molécules. Mais ces stratégies réclament d accepter de réduire un marcher potentiel pour le développeur et d acquérir une parfaite identification de la population cible. Paris, le 12 juin 2008 Professeur Xavier PIVOT «Cancer du sein : de nouvelles possibilités thérapeutiques après rechute» 4/4

23 Cancers bronchiques : la précision du bilan dicte les traitements! Professeur Jean Trédaniel Hôpital Saint-Louis, Paris Le cancer bronchique reste le cancer le plus souvent diagnostiqué à la surface du globe et c est surtout la localisation tumorale responsable de la mortalité la plus élevée, y compris en France où, pour la première année le rapport de l INVS fait état d une incidence qui continue à augmenter, supérieure à cas en 2005 alors que la mortalité reste globalement stable autour de décès annuels. C est donc bien qu après une phase prolongée de nihilisme thérapeutique, nous assistons à une amélioration du pronostic des malades. Ceci est très certainement secondaire, au moins en partie, à une meilleure définition des indications thérapeutiques. Or, les indications sont fonction du stade de la maladie et donc de son bilan d extension. Ainsi, dans le cas du cancer non à petites cellules (qui représente 85 % des cancers bronchiques), 3 situations doivent être individualisées : dans le premier cas, les patients sont anatomiquement et fonctionnellement opérables ; ils bénéficient, dans la plupart des cas, avant ou après l intervention d une chimiothérapie péri opératoire. Dans le second cas, la tumeur est localisée au thorax mais le malade est considéré comme inopérable soit du fait de l extension anatomique, soit du fait d une fonction respiratoire déjà trop dégradée ; le traitement repose alors sur une association de radiothérapie et chimiothérapie. Enfin, lorsque le malade présente une tumeur d emblée métastatique, le traitement repose sur la chimiothérapie seule. Dans le cas, plus rare, des cancers à petites cellules, la stratégie thérapeutique est également fonction du bilan d extension : lorsque le cancer est apparemment localisé au thorax, c est vers une association radio chimiothérapie que l on se tourne ; lorsque la maladie est disséminée, c est à une chimiothérapie seule que l on fait appel. On voit par là que, dans tous les cas, le choix du traitement est fonction de l extension de la maladie et le bilan initial prend donc une importance capitale. Il repose systématiquement sur la réalisation d un bilan exhaustif qui est au mieux effectué par un TEP scanner et une IRM cérébrale dès lors que la maladie semble localisée au thorax et peut faire l objet d un traitement centré sur la lésion, qu il s agisse de la radiothérapie ou de la chirurgie, même si dans la plupart des cas, une chimiothérapie sera adjointe à ces traitements. Lorsque la maladie est d emblée disséminée, l importance d un bilan exhaustif, quoique moins indispensable que dans le cas précédent en raison du traitement qui reposera essentiellement sur la chimiothérapie, permet néanmoins de dresser un bilan exhaustif initial qui servira grandement à conduire le traitement. Paris, le 12 juin 2008 Professeur Jean TRÉDANIEL «Cancers bronchiques : la précision du bilan dicte les traitements!» 1/1

24 L individualisation thérapeutique en oncologie Professeur Jacques Robert Institut Bergonié, Bordeaux L individualisation des prescriptions est au cœur de la recherche d une progression constante des pratiques médicales. Au cours de la décennie, l établissement de référentiels et de standards a permis de grands progrès dans l homogénéisation et l optimisation de la prise en charge des patients atteints de cancer. Le terme de «traitement standard» se réfère à la prise en compte de l état actuel des connaissances admises et respectées, mais témoigne aussi d une certaine «anonymisation» du patient, qui ne comprend pas toujours que son cas particulier puisse s accommoder d un traitement «standard» Pendant très longtemps, la seule référence au patient précis que l on traite a été la prise en compte de son poids et de sa taille, pour en tirer la surface corporelle à laquelle on rapporte la dose de médicament. Quelques notions de physiopathologie des fonctions excrétrices se sont ajoutées : les paramètres de l épuration urinaire et biliaire des médicaments sont effectivement des facteurs cruciaux à prendre en compte. L ancienne et souvent inutile référence qu est la surface corporelle pour adapter individuellement les doses doit faire place à un ensemble d approches beaucoup plus rationnelles : connaître et interpréter la physiologie et la physiopathologie individuelles pour tenir compte des capacités d excrétion et de métabolisation ; suivre le devenir du médicament chez chaque patient pour choisir la dose appropriée à partir de la connaissance de la pharmacocinétique du produit dans une population définie ; identifier les déterminants génétiques qui président à l absorption, à l excrétion, au métabolisme des médicaments chez chaque individu ; connaître enfin les caractéristiques de chaque tumeur, la présence et l activation de cibles, les mécanismes qui président à son engagement vers le processus de mort cellulaire ou vers la résistance au traitement : voilà des approches innovantes qui, si elles étaient mises en œuvre de façon systématique, permettraient certainement de limiter de façon appréciable les toxicités et d économiser des semaines d hospitalisation, tout en optimisant les chances de réponse et en économisant des prescriptions inutiles. Ces approches innovantes s inscrivent dans le développement des nouvelles thérapeutiques du cancer, qui ciblent les mécanismes même de l oncogenèse. Il n est plus temps de raisonner en oncologie comme on raisonnait il y a seulement 20 ans ; il n est plus seulement question d éradiquer la tumeur ; il est question de s opposer aux mécanismes selon lesquels elle est devenue maligne. Nous savons, grâce à la génomique, que chaque tumeur a une histoire naturelle unique, comme chaque patient a un Professeur Jacques ROBERT «L individualisation thérapeutique en oncologie» 1/3