Chapitre 3 : Traitement de la maladie d Alzheimer

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1 Faculté de Pharmacie de Monastir 4 ème année pharmacie Pharmacothérapie Chapitre 3 : Traitement de la maladie d Alzheimer Ce fichier a été préparé au cours d une coopération entre Fac Service et l équipe Pharmask qui est infiniment reconnaissante à cette initiative très généreuse. MERCI BEAUCOUP Page 1

2 I- Introduction et définition : En Novembre 1906, Alzheimer a décrit pour la 1 ère fois un type de démence qui devait plus tard être connu sous le nom de maladie d Alzheimer. La maladie commence à se manifester par des problèmes de mémoire. Ils s accompagnent parfois dès le début de troubles de langage et de difficulté d abstraction attentionnelle, difficulté de raisonnement, de flexibilité mentale (problèmes cognitifs). Les déficits cognitifs s aggravent progressivement suivant l extension des lésions cérébrales. Le malade a du mal à exécuter certains gestes. Il est désorienté, perd toute autonomie, n est plus conscient de ses troubles. La maladie peut être confondue avec un autre trouble banal : la plainte mnésique. La maladie d Alzheimer est une affection dégénérescente du SNC conduisant progressivement et irréversiblement à la perte de la mémoire (amnésie) et des fonctions cognitives (aphasie, apraxie, agnosie). Les lésions débutent dans la région interne du lobe temporal notamment l hippocampe, région impliquée dans la formation des traces mnésiques. Elles s étendent ensuite vers les aires associatives de la convexité des hémisphères, les lobes temporaux, pariétaux, occipitaux et frontaux impliqués dans les fonctions de langage, la réalisation des gestes intentionnels, de l identification visuelle des objets ou des visages et du raisonnement. Ainsi s explique la chronologie habituelle des troubles. Le syndrome amnésique concerne à la fois la mémoire à cour terme ou mémoire de travail et la mémoire à long terme, elle est séparée en mémoire épisodique et mémoire sémantique. Les troubles du langage d abord limités à un simple manque de mots conduisant à une véritable aphasie globale en fin d évolution : perte de la parole ou de la compréhension du langage. Page 2

3 Les troubles praxiques touchent les gestes tant au niveau de la connaissance de leur signification que de leur exécution (Tu lui demandes d allumer la lumière, il prend un objet). Aphasie, proxie : fonctions permettant l organisation spatiale et temporelle des gestes en fonction d un but. Les troubles des fonctions exécutives perturbent les capacités de raisonnement et les troubles visio-spatiaux, la reconnaissance des objets ou des visages : agnosie des objets. Troubles cognitifs ; maladie d Alzheimer et son traitement : - Maladie d Alzheimer : Atrophie globale du cerveau surtout au niveau temporal et frontal (lésion + profonde derrière) Présence de plusieurs plaques séniles (plaques détruites par les astrocytes) dispersées au niveau du cortex atrophie Le cerveau est globalement atrophique dans la maladie d Alzheimer avec prédominance surtout au niveau temporal et frontal, tandis que le cerveau d un vieillard décédé qui n a pas les signes de la maladie d Alzheimer ne présente pas cette atrophie. L examen histologique montre la présence de plusieurs plaques séniles dispersées au niveau du cortex. C est une lésion caractéristique de cette maladie. L autre lésion c est la dégénérescence neuro-fibrillaire du corps neuronal (par contre la plaque est dans le tissu cérébral). La plaque sénile est composée par un noyau amyloïde transpathologique, une réaction du tissu qui l entoure. Dans cette réaction se trouve des nevrites altérés et des processus astrocytaires. Page 3

4 1. *Evolution : Au début, on a un micro-dépôt d amyloïde qui se transforme par la suite, autour de ce dépôt des réactions qui deviennent de plus en plus abondantes et l amyloïde disparait à cause de cette réaction. Une réaction astrocytaire fait enfin de compte disparaitre la plaque sénile d où résulte cette atrophie. Comment se développe ce dépôt amyloïde? Il ya plusieurs théories. * Tout d abord dans les neuropiles (zones d enchevêtrement entre les axones et les dendrites des neurones), dans l enchevêtrement entre les axones et les dendrites des neurones, le dépôt peut se faire dans la paroi des artérioles d un + grand calibre qui ne sont pas au contact avec le parenchyme central cérébral à cause d un espace périvasculaire (pas de R astrocytaires pas d atrophie) et par conséquent il n y a pas de R parenchymateuse environnante. * Le dépôt amyloïde se forme au niveau d une terminaison capillaire, il va obturer la lumière de ce capillaire et nous aurons une réaction tissulaire environnante. Egalement, il peut y avoir ce dépôt au niveau d une artériole avec aussi une réaction tissulaire environnante. Aussi, on peut l avoir au niveau artériolaire sans réaction tissulaire environnante. Les altérations amyloïdes qui n ont rien à avoir avec l athérosclérose provoquent des altérations de la microcirculation cérébrale qui sont en rapport avec les signes démentiels. * L autre lésion est la lésion neurofibrillaire, celle-ci va se former dans le corps neuronal. Les 1ères structures qui sont touchées sont les structures limbiques des hémisphères et en particulier les hippocampes. Au niveau de l hippocampe, les plaques séniles et de très nombreux neurones présentent des lésions neurofibrillaires. Page 4

5 Au début, on trouve au niveau du corps neuronal des inclusions pathologiques qui sont sphériques, allongées avec un noyau qui commence déjà à s altérer. Ces inclusions s agglutinent et donnent l aspect d une boucle de cheveux et le noyau disparait. Le neurone n est plus fonctionnel, il est mort et phagocyté par les astrocytes. En microscopie électronique, la structure fine de cette lésion consiste à des paires de filaments qui se présentent en spirale hélicoïdale. Ces lésions neurofibrillaires s installent au début au niveau de l hippocampe (structure extrêmement importante pour la mémoire) et dans la maladie d Alzheimer la 1 er signe clinique est l amnésie qui est en relation avec l altération de l hippocampe. Les lésions se forment au début au niveau de l hippocampe puis elles diffèrent à d autres endroits du néocortex, à la face interne de l hémisphère et sa face externe également. Bref, la diffusion se fait à l ensemble du cortex, elle est en relation avec les troubles instrumentaux : l apparition clinique de troubles aphaso-apraxo-agnosiques. Etiologie de la maladie d Alzheimer : C est une pathologie multi-factorielle facteurs génétiques et environnementaux : - génétiques (héréditaires présence de plaques séniles) : mutations de protéines telles que : Protéines β-amyloïde Présénitines 1 et 2 Apolipoprotéine E - Environnementaux : Mode de vie (facteurs d athérogenèse) Page 5

6 Affection sénile comportant : - des troubles mnésiques - un syndrome aphaso-apraxo-agnosique Aphasie : perte de la capacité à communiquer, lire, parler, écrire Apraxie : incapacité à effectuer des mouvements vonlontaires adaptés à un but Agnosie ; incapacité à reconnaitre ce qui est perçu alors que les sens sont intacts. - plaques séniles - lésions interneuronales *Neuropathologie : - des arborescences dendritiques et axonales L hippocampe et le cortex qui présentent les lésions de la maladie d Alzheimer reçoivent différentes voies à neuromédiateur monoamine. - Tout d abord, les axones de la dopamine qui arrivent au niveau de l hippocampe et aux autres endroits du cortex, les fibres noradrénergiques et les fibres sérotoninergiques. Ces neuromédiateurs sont perturbés dans la maladie d Alzheimer. On va trouver une diminution des enzymes qui les synthétisent et une augmentation des enzymes qui les catabolisent avec une baisse de leurs catabolites. - Dans la maladie d Alzheimer, il y a une hypoactivité de certaines monoamines en particulier de la dopamine et de la noradrénaline ce qui a donné l idée de traiter la maladie d Alzheimer par des précurseurs et activateurs de la dopamine, malheureusement, avec des résultats qui ne sont pas satisfaisants. - un autre médiateur important : l acétylcholine. Dans la maladie d Alzheimer, les enzymes qui métabolisent l acétylcholine sont diminués mais aussi les récepteurs à l acétylcholine sont aussi diminués ce qui a Page 6

7 conduit à des traitements avec des précurseurs de l acétylcholine : la choline et la lécithine ont pris avec des succès relatifs. La cartographie de l hippocampe montre que l acétylcholine vienne à l hippocampe (à travers les fibres cholinergiques) ainsi que les monoamines. Ces neuromédiateurs sont extrinsèques à l hippocampe. - L hippocampe a un neuromédiateur intrinsèque qui est le glutamate. Il existe une corrélation entre la densité du glutamate et la densité du zinc lié à l enzyme la glutamate déshydrogénase qui influence le catabolisme du glutamate. Au niveau de l hippocampe du malade d Alzheimer, on a trouvé le taux du zinc abaissé donc le glutamate perturbé dans cette maladie. - On a trouvé aussi le GABA en plus du glutamate, il ya des synapses GABAergiques (très importants) au niveau de l hippocampe. Le GABA est synthétisé par le GAD à partir d acide glutamique. Dans la maladie d Alzheimer, l enzyme GAD et les récepteurs du GABA sont diminués donc il ya une hypoactivité GABAergique dans la maladie d Alzheimer (s il ya lésion dans le SN des synapses GABAergiques au niveau de l hippocampe). Des neuropeptides arrivent au niveau de l hippocampe comme l enképhaline et la substance P et d autres aui sont également diminués dans la maladie d Alzheimer. (traitement activateur DA, adrénergique, sérotoniergique, de GABA, glutamate, Ach). maladie d Alzheimer = atrophie globale du cerveau surtout au niveau temporal et frontal - présence de plusieurs plaques séniles dispersées dans le cortex - dégénérescence neurofibrillaire hippocampe cortex Page 7

8 perte des neurones du néocortex et de l hippocampe 1/ L amyloïdogenèse : La substance amyloïde (dépôt amyloïde) est formée de filaments compacts situés dans les domaines extracellulaires. Dans cette maladie, elle est constituée d un polypeptide de 39 à 43 résidus d acides aminés appelé : peptide amyloïde (A β ). Ce peptide A β est un produit catabolique normal qui dérive d une protéine de grande taille nommée = précurseur des protéines amyloïdes (PPA ou ARP). L ARP est une protéine ubiquitaire de toutes les espèces animales et de tous les types cellulaires. Sont ou ses rôles ne sont pas encore bien connus mais on peut estimer qu ils sont importants (interviennent surtout dans la plasticité). Le peptide β-amyloïde est secrété suite à une série de coupure de l ARP par des enzymes appelées secrétases (α,β,γ). On distingue 2 voies essentielles : - la voie amyloïdogénique ; qui forme le peptide amyloïde A β - la voie non amyloïdogénique Dans la maladie d Alzheimer, le peptide A β s accumule dans le parenchyme nerveux pour former des dépôts diffus. Les dépôts diffus contiennent essentiellement les peptides A β (1-42). Ces dépôts pré-amyloïdes et amyloïdes envahissant la presque totalité du cortex cérébral et diffusent essentiellement dans la substance.grise corticale et + particulièrement dans les couches néocorticales. Ils sont également présents dans les régions hippocampiques. Page 8

9 Certaines plaques amyloïdes sont entouré par une couronne de névrites en dégénérescence neurofibrilliare (DNF), elles sont nommé «plaques neuritides ou plaques séniles». Les cellules microgliales = cellules similaires à des macrophages sont souvent au contact des plaques séniles ainsi que astrocytes hyperttrophiés témoin d une réaction gliale. Ces plaques matures seront digérées progressivement par les cellules microgliales et les astrocytes tandis que d autres plaques se forment en parallèle. 2/ la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) : Elle correspond à une accumulation intraneuronale de fibrilles formés de filaments très caractéristiques appelés «pair de filament» apparié en hélice (PHF) Ces filaments pathologiques sont d excellents marqueurs ultra-structuraux de processus dégénératif de type Alzheimer. Les PHF sont = observés dans les neurites en dégénérescence qui abordent dans le neuropile et à la périphérie des plaques amyloïdes. Les PHF sont constitués par l assemblage des protéines microtubulaires (=TAU) : c est une protéine qui stabilise les microtubules en f de leur état de phosphorylation qui sont eux-mêmes à la fois des railles de transport interneuronal et des structures de soutien d espèce tridimensionnelle des neurones. Pour acheminer les protéines et les vésicules des corps cellulaires des neurones, les cellules nerveuses utilisent les microtubules. Une phosphorylation anormale de la protéine TAU entraine un désassemblage des microtubules puis par conséquent le blocage de transport provoquant ainsi Page 9

10 l intendance neuronale et le processus DNF (schémas de phosphorylation de protéine TAU à retenir) Au cours de la maladie d Alzheimer, les protéines TAU s agrègent sus forme de PHF. Ces protéines sont anormalement phosphorylées. Des AC dirigés contre les sites de phosphorylation anormale de la protéine TAU permettent une visualisation et une quantification spécifique de la dégénérescence. La DNF affecte essentiellement la région hippocampique et les grandes cellules pyramidales des couches du cortex. Principales caractéristiques pathologiques : 2 types d agrégats protéiques : 1/ Phase extracellulaire de protéines β amyloïdes 2/ Dépôt neurofibrillaire intracellulaire (DNF) Le composant principal des dépôts amyloïdes est le peptide amyloïde insoluble β. Ce peptide A β hydrophobe neurotoxique dérive du clivage enzymatique d une protéine transmembranaire = la protéine amyloïde ou protéine précurseur d amyloïde APP qui s agrège dans la plaque sénile. La forme A β 42 est plus sujet à l agrégation que la forme plus courte et moins hydrophobe ; la A β 40. La forme toxique du peptide A β 42 est issue du clivage de l APP par les enzymes β et γ secrétases de l APP. D une manière physiologique, la voie amyloïdogénique est une voie de dégradation de l APP et par conséquent le peptide A β 42 est un composé mineur de cette dégradation. La voie non amyloïdogénique prédominante correspond au clivage de l APP par l α-secrétasse. Page 10

11 Les PNF sont des agrégats intra-neuronaux de filaments en double hélice comportant une protéine Tau anormalement phosphorylée qui interfère avec le fonctionnement normal des neurones. Dans la maladie d Alzheimer, il semble exister un déséquilibre de l activité kinase et phosphatase responsable de l hyperphosphorylation de la protéine Tau. Le déséquilibre est possiblement initié par le peptide A β neurotoxique. L A β et la protéine Tau pourraient interférer entre eux selon des modalités originales aboutissant à une cascade d évènements qui sont à l origine de : - mort neuronal - déficit en neurotransmetteurs Les anomalies de la protéine Tau semblent être une étape nécessaire au processus neurodégénératif. Ces lésions débutent tôt dans la vie alors que le patent ne présente pas de troubles cognitifs. Il existe dans une longue phase asymptomatique qui témoigne des processus cérébraux de compensation maintenant une fonction normale pendant plusieurs décennies. Ainsi, les symptômes apparaissent en règle générale, souvent après 80ans. Ils résultent de la dégénérescence des systèmes de neurones biochimiquement caractérisés comme systèmes acétylcholinergiques, glutamatergiques, GABAergiques, dopaminergiques Les médicaments cherchent à compenser les déficits biochimiques identifiés et sont donc symptomatiques et d efficacité limitée. Les médicaments du lendemain cherchent à agir sur les processus physiopathologiques présumés dans la maladie d Alzheimer en intervenant sur : Page 11

12 1/ processus amyloïde par inhibition / modulation des secrétases ou par la désagrégation des plaques amyloïdes déjà formées (immunothérapie active / passive) 2/ processus Tau par l inhibition de leur phosphorylation anomale : 1/ Traitements disponibles : Parmi les traitements disponibles, on distingue des thérapies agissant sur la voie cholinergique ; anti-cholinestérasiques (Donépézil, Rivastigmine, Galantamine) et la memantine qui agit sur la voie du glutamate. La tacrine (Cognex ) n est plus prescrite à cause de risque d hépatotoxicité sévère. Les échecs du passé : la vaccination anti A β a entrainé des méningoencéphalites. 2/ Nouvelles thérapeutiques : Plusieurs médicaments anti A β : 2.1 : Thérapie anti- A β : / Immunothérapie anti A β : Page 12

13 Assurant l augmentation de la clairance des A β = des souris immunisés par le A β 42 humain synthétique avant ou après qu elles n aient développés des plaques amyloïdes. L immunisation précoce évitait l apparition des plaques amyloïdes et l immunisation tardive en freinerait la progression. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette réponse favorable : - activation de la microglobulie par le complexe Ag-Ac - solubilisation passive du complexe Ag-Ac ainsi produit - mobilisation des dépôts A β 42 par gradient de concentration vers circulation systémique On distingue 2 types d immunisation : - active par un vaccin - passive avec des injections répétées d Ac monoclonaux d anti A β / Modulation de la production du peptide A β : A β 42est libéré après clivage par la secrétase β puis γ à partir APP. La γ secrétase est un complexe multiprotéique. Elle est composée de la préséniline. Des inhibiteurs de la β secrétase et de la γ secrétase sont en cours d étude. Stimuler la voie non pathogène qui vise à l activité normale de l α secrétase. Activateurs de l α secrétase : Talsaclidine, Bryostatine / Inhibiteurs de l agrégation du peptide A β : Empêcher formation d agrégation d oligomères de peptide A β une fois qu il a étét libéré par clivage des secrétases β puis γ. Alzhamed = 1 glucosaminoglycane pourrait fixer le peptide A β et ainsi empêcher la formation d agrégat potentiellement toxique. Page 13

14 Les ions métalliques Cu 2+, Zn 2+ pourraient également être potentiellment impliqués dans le mécanisme d agrégation et de toxicité du peptide A β 42. Cliokinol : chélateur de Cu et Zn, passe barrière hémato-encéphalique et complexe ces ions cuivre et zinc. 2.2 : Thérapie anti-tau : L hyperphosphorylation de la protéine Tau au cours de la maladie d Alzheimer perturbe la fonction biologique normale de ces phosphatases. Cette perte de la fonction peut être rétablie par la déphosphorylation à l aide de phosphatases. Des sites de phosphorylations ont été mis en évidence et de nombreux kinases en particulier Gsk3β, CDK 5 on été étudiés. Des Ac monoclonaux anti-kinases (Gsk, CDK 5 ) sont actuellement au cours de développement. 3/ Les autres traitements au cours d évaluation : Neuroprotecteurs Anti-inflammatoires Hormonothérapie Anti-oxydants Page 14

15 Thérapie multiple : Memoquin, Talsaclidine visent plusiuers cibles de la maladie d Alzheimer Le memoquin est anti-cholinestréasique, inhibiteur de la β secrétase, a des propriétés anti-oxydantes, inhibe l hyperphosphorylation de la protéine Tau. Prise en charge non médicamenteuse Page 15