VERS UN VACCIN CONTRE LE CYTOMÉGALOVIRUS LE POINT EN S. Alain

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1 VERS UN VACCIN CONTRE LE CYTOMÉGALOVIRUS LE POINT EN 2010 S. Alain

2 Le Cytomégalovirus (CMV) Famille des Herpesviridae Persiste sous forme latente après la primoinfection Spécificité d hôte étroite : HCMV (pp65) Cible CTL UL55 UL73 UL75 UL83 gb gn gh pp65

3 Le Cytomégalovirus humain (CMVH), un virus méconnu Primo infection inapparente Séroprévalence : 40 à 60% de la population des pays industrialisés (jusqu à % dans les pays en voir de développement) Pathogène opportuniste majeur en cas d immunodépression Sida <100 CD4 Greffés 4800 greffes/an, 10-30% d infections actives à CMV Traitement antiviral préventif ou curatif Femmes enceintes : Primo-infection 0, 64% des naissances -> 11% symptomatiques Pas de dépistage en France (ANAES 2004) Cible vaccinale prioritaire pour l IUMS depuis 1999

4 L Infection congénitale nitale à CMV 50% des femmes sont immunisées en France (Gouarin S J Clin Microbiol, 21:495) 1 à 2% des femmes font une primo-infection en cours de grossesse (Gouarin S J Clin Microbiol, 21:495, Kenneson A. 2007) 30 à 50% transmettent le CMV au fœtus en cas de primoinfection 1 à 3% transmettent le CMV au fœtus en cas de réinfection ou de réactivation Parmi les enfants infectés 11% des enfants sont symptomatiques: Dépistage en cours de grossesse, à l échographie (atteinte cérébrale, colite, atteinte rénale, anasarque). Découverte néonatale : Maladie des inclusions cytomégaliques (1/10 000) naissances) Découverte plus tardive : surdité uni ou bilatérale

5 Pourquoi un vaccin contre l infection l congénitale nitale à CMV? Le CMV est la première cause d infection d congénitale nitale dans le monde aux Etats-Unis : 0,64% (0,25 à 2%) des nouveaux-nés enfants infectés chaque année 4000 enfants atteints En France : infections congénitales attendues/an 277 infections congénitales diagnostiquées/an estimées sur nov 2004-Jan 2005 (0,35%) 30 ITG avec anomalies échographiques 46 symptomatiques (Kenneson A 2007, Salamon 2004,Parent-du Chatelet BEH 2008)

6 1 ère cause de surdité de l enfant l d origine d infectieuse Evolution imprévisible Surdité uni ou bilatérale évolutive touchant jusqu à 15% des enfants asymptomatiques à la naissance (Fowler K.B. J Pediatr 1999; 135 : 60-4) Plus de surdités que la méningite à Hib avant l ère du vaccin jusqu à 30% des surdités non génétiques (Barbi M. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:156-9.) Gravité variable des symptômes, allant de la surdité, ou d anomalies visuelles au décès dans un contexte d infection disséminée en passant par tous les degrés de retard psychomoteur Evolution imprévisible Traitement par ganciclovir ou valganciclovir des enfants atteints limite l évolution. Coût t de la prise en charge d un d enfant atteint : $ /an aux Etats- Unis.

7 Acquisition du CMV au cours de la Deux pics d acquisition : Petite enfance, avant 3 ans Crèches, collectivités Frères et sœurs Allaitement Adolescence Transmission sexuelle Et Pendant la Grossesse 1% /an en France vie 545 [CI95%: ] /an (I.Parent du Chatelet, BEH 2008) 70% des cas avec exposition professionnelle ou familiale à des enfants en bas âge Haÿs 2007 Stagno et al 1994 Pass et al 1986

8 Acquisition du CMV chez la femme enceinte : un réservoir strictement humain Représenté par les individus infectés qui excrètent du virus Certains sujets excrètent de grandes quantités de virus : Sujets en cours de primo-infection Personnes immunodéprimées Enfants infectés in utero, qui excrètent le virus dans les urines et la salive pendant les premières années de vie Enfants de moins de 3 ans en crèche che 20% des enfants consultant aux urgences du CHU de limoges, 5 à 70% des enfants en crèches ches selon les centres (Grosjean et al. J clin Virol ) Les sujets séropositifs peuvent excréter le virus au cours des réactivations : Dans la salive ou les urines : 1 à 3% Dans le sperme et les sécrétions génitales : 25 à 35%

9 Circulation des souches de CMV chez l enfant l de moins de trois ans Nombre de souches Souche majoritaire Urgence s L B T D S % 43 % 100 % 72 % 100 % 39 % (Grosjean et al., J Clin virol 2009)

10 Excrétion virale selon l'âge des enfants ,1 0,01 Age (en mois) Les enfants ayant le plus fort taux d'excrétion ont un âge < 18 mois (Grosjean et al., en préparation)

11 Femmes les plus exposées es Femmes séronégatives, 55% en France (Gouarin, 2001) Travaillant au contact des enfants de moins de 2 ans ou faisant garder leurs enfants en collectivité 50% des femmes ayant des enfants en bas âge à la maison ou travaillant en collectivité d enfant s infectent dans l année (Adler S Seminars in perinatalogy) =>Population idéale pour les essais vaccinaux

12 Quelles cibles vaccinales? Immunité naturelle permet de limiter les manifestations cliniques mais protection partielle: réactivations et réinfections/co-infections, avec de nombreux mécanismes d échappement Réponse humorale : anticorps neutralisants majoritairement dirigés contre les glycoprotéines d enveloppe chez les séropositifs Complexe gci : gb (UL55) 70% Complexe gcii (gn, gm) et gc III (gh, go, gl) : 62% Réponse cellulaire : Epitope CTL majeur chez les séropositifs : pp65 (UL83) IE1 (UL123) pp150 (UL32) Autres cibles : protéines d évasion immune UL33, US27, US28 : inhibiteurs de la présentation des antigènes par le CMH I UL18 (homologue CMH I) UL144 (homologue du TNF alpha)

13 Transmission materno-fœtale tale : le placenta est un réservoir r de virus et le siège d une d relation étroite avec le système immunitaire Virus circulant Sang maternel 7 semaines 22 SA Virémie maternelle Placentite Passage pôlarisé à travers le placenta (cytotrophoblastes) Réplication chez le fœtus Asymptomatiques 90% Séquelles : 5-15% Retard psychomoteur Surdité. Symptomatiques 10% => Séquelles 90% Maladie des inclusions Cytomégaliques/anasarque

14 Rôle des réponses immunes maternelles Une réponse immunitaire maternelle de bonne qualité limite le taux de transmission : maturation rapide des anticorps (avidité) réponse cellulaire efficace (lymphoprolifération anti- CMV) Mères VIH + /CMV+ risque d infection chez l enfant : 4,2-6,5% (Kenneson, 2007) Les primo-infections symptomatiques sont plus fréquentes en cas de primo-infection (25% vs 8%) (Fowler KB.1992NEngl JMed. 326 : )

15 Fibroblastes, cellules endothéliales, macrophages sont infectés in vivo In vitro, les cytotrophoblastes, à l interface entre circulation maternelle et fœtale, sont permissifs pour le CMV Rôle des IgG spécifiques +/- matures (Avidité) et de la gb Clermont 30/09/08 (Pereira L. 2005, Trends in microbiology vol13)

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