LES MEDICAMENTS DANS L'ASTHME

Transcription

1 Vendredi 4 Février h30 10h30 Cours de Module 7 Mme Maupoil Biji et Steph Les schémas du cours sont disponibles sur l'ent. LES MEDICAMENTS DANS L'ASTHME L'asthme est une pathologie importante à l'officine. C'est une maladie en évolution. C'est un problème car c'est une maladie sous diagnostiquée et presque la moitié des patients asthmatiques sont mal ou non observants : il faut soit les envoyer consulter soit surveiller l'observance. I Rappels de structure Diapo n 2 page 1. Le cartilage est uniquement présent dans les grosses bronches. Important : il y a présence de vaisseaux et de glandes à mucus. II - Régulation Diapo n 3 page 1. Système parasympathique : l'activation de ce système fait intervenir les récepteurs muscariniques M3, ce qui induit une sécrétion au niveau des glandes à mucus et une bronchoconstriction au niveau du muscle lisse. Système sympathique : son activation n'entraîne pas complètement l'activation du parasympathique. Il y a diminution de la sécrétion au niveau des glandes à mucus mais il n'a aucun rôle au niveau du muscle lisse car il n'y a quasi pas d'innervation du sympathique. Catécholamines circulantes : il existe beaucoup de récepteurs β2 au niveau des bronches qui sont activés par les catécholamines circulantes, entraînant une bronchorelaxation. Quand il y a danger ou stress, il y a une décharge de catécholamines par les surrénale, ce qui va relaxer les bronches permettant une meilleure oxygénation. 1

2 Diapo n 4 page 1. NANC : Non Adrénergique Non Cholinergique. Les activateurs de ce système (peptides) vont entraîner bronchoconstriction, sécrétion et vasodilatation. Les inhibiteurs tels que le NO vont induire une bronchorelaxation d'où son intérêt dans le traitement de l'asthme. III Physiopathologie L'asthme est une maladie inflammatoire chronique associée à : bronchoconstriction hyperréactivité bronchique hypersécrétion de mucus Tout ceci aboutit à une obstruction plus ou moins réversible de l'arbre respiratoire. Diapo n 6 page 1. Phase immédiate : elle joue sur les mastocytes qui libèrent leucotriènes, histamine et prostaglandines qui induisent bronchospasme, augmentation de la sécrétion de mucus, vasodilatation et augmentation de la perméabilité membranaire à l'origine d'œdème. Les mastocytes libèrent aussi des chémokines, à l'origine de la phase tardive de l'asthme. Elle est caractérisée par une infiltration de polynucléaires éosinophiles en particulier, de lymphocytes T et de mastocytes. Ces éléments libèrent des leucotriènes et autres substances qui vont induire un phénomène inflammatoire entraînant bronchoconstriction, toux et sifflement. Donc les leucotriènes peuvent agir directement mais aussi par l'intermédiaire d'inflammation ou d'hyperréactivité bronchique. Ces cellules immunitaires libèrent des cellules éosinophiles qui vont attaquer l'épithélium, ce qui peut entraîner un bronchospasme. L'asthme est dû à une modification de la structure des bronches. Lors de la phase tardive, l'inflammation se met en marche. Sans traitement, à long terme, il y a remodelage complet des bronches. Les polynucléaires éosinophiles attaquent l'épithélium, la membrane s'épaissit (altérations visibles). On a aussi hypertrophie et hypersécrétion des glandes basales et hypertrophie du muscle lisse. Pour éviter le remodelage, il faut contrôler l'asthme. IV Contrôle de l'asthme Il se fait par 2 types de traitements : Traitement de la crise : l'objectif est le soulagement rapide des symptômes. Traitement de fond, préventif : l'objectif est de prévenir l'apparition et l'aggravation des crises. 2

3 On va pouvoir utiliser la voie pulmonaire. Intérêts : concentrations élevées de principe actif directement au niveau de la cible d'où une puissante efficacité thérapeutique et une diminution des effets secondaires. Effets secondaires : paradoxalement, cela entraîne toux, enrouement et bronchospasme. Précaution d'emploi : pour éviter l'enrouement, se rincer la bouche (même avec un β2). Contre-indication : si on observe ces effets secondaires, il faut changer de molécules et si pas d'amélioration, changer de voie. Autre précaution d'emploi : dès qu'il y a une petite bronchite ou bronchorrhée, il faut traiter l'asthmatique car s'il y a trop de mucus, le principe actif n'atteindra pas la cible. V Classes thérapeutiques 1) Les anti-inflammatoires Les corticoïdes sont utilisés dans l'asthme. Quand une cellule portant un antigène se lie à un allergène, cela active les CD4 qui deviennent alors des T helpers dont les T helpers II qui sécrètent des interleukines, ayant un effet sur les lymphocytes B (interleukines E), les mastocytes. Les corticoïdes inhibent la synthèse des interleukines et donc la réponse immunitaire qu'elles induisent. Ils vont bloquer la phase tardive en bloquant les chémokines : leur spectre d'action est donc puissant. a) Effets cliniques réduction et contrôle des symptômes prévention de l'exacerbation : elle est optimisée par la diminution de l'utilisation des β2 en urgence amélioration de la fonction pulmonaire diminution de l'hyperréactivité bronchique dose dépendante b) Molécules utilisées béclométhasone : Béclojet, Bécotide, Qvar, Asmabec, Prolair, budésonide : Pulmicort, Miflonil fluticasone : Flixotide c) Indication Traitement continu de l'asthme persistant. d) Effets secondaires VOIE PULMONAIRE Effets locaux : candidoses orobuccales, irritations oropharyngées et dysphonie. PE : se rincer la bouche Effets systémiques : ils sont minimes, observés à forte posologie. Normalement, pas de passage dans la circulation sanguine sauf si on a de fortes posologies. 3

4 - Effets osseux : pour les enfants, il n'y a pas d'effet sur la taille définitive adulte. En revanche, un asthme sévère persistant non contrôlé peut être néfaste. Pour les adultes, il n'y a pas d'effet sur la densité osseuse. - Insuffisance surrénalienne : faible. - Amincissement cutané, hématome sous cutané. - Effets oculaires : augmentation du risque de cataracte et du risque de glaucome. PE : on recherche la posologie minimale et on surveille l'apparition d'une cataracte ou d'un glaucome. VOIE ORALE Utilisation de corticoïdes par voie orale si l'asthme persistant n'est pas contrôlé pour la voie pulmonaire à fortes doses. Les effets secondaires, précautions d'emploi, contre-indications sont nombreux. Cette voie est utilisée de préférence en cure de courte durée (15 jours / 1 mois) puis on repasse à la voie pulmonaire. VOIE IV Utilisée dans le traitement de l'asthme aigu grave. 2) Les bronchodilatateurs : les β2 mimétiques ou β2 stimulants Ils reproduisent le rôle des catécholamines circulantes. Ce sont des agonistes des récepteurs β2 adrénergiques. Cellules musculaires lisses β2 Récepteur β2 Adénylate cyclase AMP AMPc PKA Relaxation Les PKA phosphorylent de nombreuses molécules. Si on a une activation prolongée des récepteurs β2, il va y avoir une désensibilisation de ces récepteurs appelée désensibilisation homologue et donc une perte d'efficacité. De plus, on a une diminution de l'effet des autres récepteurs (effet hétérologue), notamment une diminution des propriétés anti-inflammatoires. 4

5 a) Propriétés pharmacologiques Ce sont des agonistes des récepteurs β2 adrénergiques : il y a relaxation du muscle lisse. La bronchodilatation a lieu quelque soit le médiateur bronchoconstricteur (antagonisme fonctionnel). Ce sont des agonistes puissants. Ils inhibent la neurotransmission bronchoconstrictrice parasympathique et NANC. Ils augmentent la clairance du mucus des cellules ciliées : évacuation facilitée du mucus. b) molécules A courte durée d'action et par voie pulmonaire salbutamol : Ventoline, Ventexair, Ventodisk, Airomir, Asmasal, Buventol terbutaline : Bricanyl pirbutérol : Maxair fénotérol (en association) : Bronchodual Ce sont des molécules d'action rapide (quelques minutes) et brève (3 à 6h). Indications : traitement symptomatique de la crise d'asthme traitement symptomatique des exacerbations traitement préventif de l'asthme d'effort Remarque : si les enfants ont appris à gérer leur asthme, ils seront des adultes observants. Mieux vaut utiliser un traitement que de ne pas faire de sport. A longue durée d'action et par voie pulmonaire formotérol : Foradil salmétérol : Sérévent Action en 15 minutes et prolongée (12h). Molécules utilisées - pour le traitement symptomatique continu si : prise quotidienne de β2 d'action courte : il faut traiter différemment l'asthme pour prévenir le remodelage des bronches. symptômes nocturnes : mauvais contrôle de l'asthme. - en association en traitement continu anti-inflammatoire - en traitement préventif de l'asthme d'effort si l'effort est prolongé Par voie orale terbutaline (sous forme LP) : Bricanyl LP bambutérol : Oxéol Ils ont une action retardée et de longue durée. Indications : traitement symptomatique de la crise d'asthme traitement symptomatique des exacerbations traitement préventif de l'asthme d'effort Remarque : si les enfants ont appris à gérer leur asthme, ils seront des adultes observants. Mieux vaut utiliser un traitement que de ne pas faire de sport. Par voie SC et IV Utilisées pour la crise d'asthme sévère et l'asthme aigü grave. Salbutamol terbutaline 5

6 c) Effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques Voie orale sueurs, céphalées tremblements, crampes par action sur les squelettiques effets cardiaques : perte de sélectivité des récepteurs β2. Il y a activation des récepteurs β1 cardiaques (tachycardie, palpitations, troubles du rythme). PE : maladie cardiovasculaire, hyperthyroïdie (qui augmente la fréquence cardiaque) IM : halothane hyperglycémie, hypokaliémie : perte de sélectivité des récepteurs β2 et action sur les récepteurs β3. PE : diabète => IM PE : antidiabétiques avec la voie orale (ajustement de posologie). Voie pulmonaire : effets secondaires faibles (peu de passage systémique) Il y a plus d'effets secondaires avec ceux à longue durée d'action par rapport à ceux d'action brève. PE : dès qu'il y a augmentation de la dose, il y a aggravation de la maladie. Il faut donc consulter et changer de stratégie thérapeutique. Rappel : la moitié des patients asthmatiques sont mal traités : indacatérol Onbrez utilisé pour le BPCO. 3) Autres bronchodilatateurs : les anticholinergiques Ils agissent sur le système parasympathique. Ce sont des antagonistes des récepteurs muscariniques. Anti Ach β3 Cellule musculaire lisse R β3 Phospholipase C PL Seconds messagers contraction Remarque : l'antagoniste n'a pas d'effets propres. L'inhibition de l'effet bronchoconstricteur est lié à l'activation du système parasympathique. La bronchodilatation n'a lieu que si l'action bronchoconstrictrice est liée à une composante irritative. Ils ont une action moins puissante que celle des β2 mimétiques. 6

7 a) Molécules utilisées Elles sont utilisées par voie pulmonaire. Ipratropium : Atrovent indications : traitement symptomatique de la crise d'asthme traitement symptomatique des exacerbations au cours de l'asthme ou BPCO, en association avec β2+ d'action rapide et de courte durée: Ipratropium + fénotérol : Bronchodual b) Effets secondaires, PE Ils sont liés aux propriétés pharmacologiques. Sécheresse de la bouche (le plus fréquent) Mydriase si projection accidentelle PE : glaucome CI : hypersensibilité aux atropiniques et ammonium IV =>PE : une augmentation de dose correspond à une aggravation de la maladie. Il faut consulter!! VI Traitements annexes 1) Les antileucotriènes Les phases tardive et immédiate ont en commun les leucotriènes, d'où l'utilisation des antileucotriènes. Une seule molécule est utilisée : montelukast Singulair C'est l'agoniste d'un seul type de récepteurs aux leucotriènes alors qu'il en existe 8 ou 9, d'où l'activité partielle de la molécule. Elle est utilisée par voie orale et a une indication restreinte : traitement additif de l'asthme persistant mal contrôlé par les corticoïdes et les β2 traitement préventif de l'asthme d'effort alternative aux corticoïdes inhalés dans l'asthme de palier 2 chez l'enfant Effets secondaires : ils sont fréquents (douleurs abdominales, céphalées) IM : inducteur enzymatique chez l'enfant. 2) Action au niveau des mastocytes Cromoglicate de sodium, Lomudal Mécanisme d'action : c'est un inhibiteur de la dégranulation des mastocytes par altérations des échanges de calcium. Ils sont utilisés par voie pulmonaire pour le traitement continu de l'asthme persistant léger et le traitement préventif de l'asthme d'effort. Les effets secondaires sont rares. 3) Les anti allergiques C'est une façon plus moderne de traiter. Lors de la réaction allergique, les IgE fixées sur les mastocytes, basophiles vont entrainer la libération de substances lors de la fixation de l'allergène. Anti allergique utilisé : omalizumab, Xolair 7

8 a)mécanisme d'action C'est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre les IgE. Il se fixe sur les IgE : il y a diminution d'environ 95% des IgE libres donc elle a une très bonne action. Il n'y a donc pas de réaction allergique car les IgE ne vont pas se fixer sur les mastocytes ou basophiles. La molécule va également diminuer le nombre de récepteurs Fc au niveau des mastocytes et basophiles. b) Indication Utilisation par voie sous cutanée car l'omalizumab a une structure protéique (une injection toutes les 2 à 4 semaines) pour le traitement additionnel de l'asthme allergique persistant sévère de l'adulte et de l'enfant de plus de 6 mois ( nouvelle indication depuis janvier Avant, il était contre-indiqué aux enfants de moins de 12 ans). La posologie est établie en fonction du taux d'ige et du poids. Prescription initiale et renouvellement par un pneumologue ou un pédiatre. c) Effets secondaires, PE, CI Effets secondaires fréquents : douleur, oedème au point d'injection céphalées après injection Effets secondaires rares : réactions allergiques violentes donc il faut que la première injection ait lieu dans un milieu surveillé. PE : maladie auto-immune. CI : grossesse, allaitement. 4) Théophylline et dérivés a) Molécules utilisées Ce sont des dérivés de xanthine. Théophylline : Théostat, Tedralan, Xanthium Bamifylline : Trentadil Aminophylline b) Mécanisme d'action Inhibition des phosphodiestérases : il va y avoir augmentation de l'ampc, ce qui va activer la PKA et entrainer une bronchodilatation (cf β2+) Modification du calcium intracytoplasmique donc inhibition de la dégranulation des mastocytes (cf cromoglicate de sodium) Antagoniste des récepteurs de l'adénosine : il va donc y avoir bronchorelaxation due à la relaxation des muscles lisses. Donc les propriétés pharmacologiques de cette classe de médicaments sont la relaxation du muscle lisse entrainant une bronchodilatation quelque soit le médiateur bronchoconstricteur (antagonisme fonctionnel). Elle va également inhiber la dégranulation des mastocytes. 8

9 c) Indication Elle est restreinte car ce sont des molécules à marge thérapeutique faible. Elles sont utilisées par voie orale en traitement additif de l'asthme persistant mal contrôlé par les corticoïdes et les β2. d) Effets secondaires Ils sont nombreux car le mécanisme d'action est large. De plus, ils sont fréquents à cause de la faible marge thérapeutique. Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, douleurs Cardiovasculaires : effet inotrope et chronotrope positifs d'où tachycardie. PE : insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne, troubles du rythme, hyperthyroïdie SNC : excitation, insomnie, confusion PE : antécédents de convulsions Il existe de nombreux autres effets indésirables et interactions médicamenteuses. La demi vie est variable selon l'âge du patient et si on a une forme LP ou non. On fait un dosage plasmatique pour ajuster les posologies. VII Contrôle de l'asthme Il existe 2 types de traitements : traitement de la crise : soulagement des symptômes. Cela correspond à l'inhalation de bronchodilatateurs à action rapide. Traitement de fond, préventif : traitement au long cours pour prévenir l'apparition et l'aggravation de la crise. Les molécules utilisées sont utilisées sont les corticoïdes par inhalation, des β2 mimétiques à longue durée d'action et d'autres principes actifs. Intérêt de l'association corticoïdes / β2 mimétiques Diapo 2 page 5 Lors de l'association, on a une amélioration nettement supérieure à celle observée avec les β2 seuls, mais aussi persistance dans le temps. Molécules utilisées : fluticasone + salmétérol : Sérétide budésonide + formotérol : Symbicort Il faut utiliser les corticoïdes très vite. L'utilisation des β2 est associée à une augmentation de la mortalité (étude SMART). Recommandations AFSSAPS ANAES Facteurs de risque liés aux croyances et attitudes des malades. Le manque de confiance dans les corticostéroïdes inhalés et l'excès de confiance dans les bronchodilatateurs sont associés à une surmorbidité par asthme selon une étude cas témoins. Aux USA, il n'y a plus de β2 à longue durée d'action seul dans une spécialité. 9

10 Observance Facteurs de mauvaise observance : âge (jeune et personnes âgées) Facteurs favorisant l'observance : bonne mise en place du traitement chez les enfants. Méta analyse : 110 études cliniques les β à longue durée d'action sont associés à un nombre d'hospitalisations supérieur et un nombre d'intubations liés à l'asthme supérieur. VIII Perspectives On cherche à développer les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 (IPDE4) qui vont dégrader l'ampc et donc diminuer la concentration en adénosine. Cependant, il existe des récepteurs au niveau mésentérique ce qui pose un certain nombre de problèmes. IX Conclusions Les objectifs du traitement de l'asthme sont : symptômes les plus réduits possibles absence de symptômes nocturnes crises d'asthme et exacerbations rares recours minimum ou nul aux β2 d'action courte absence de limitation des activités EFR normales ou optimales effets secondaires absents ou minimes 10