I. L asthme atopique

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1 L allergie est la manifestation clinique d une réponse immune exagérée, impliquant la production d immunoglobulines de type E (IgE), à l encontre d un antigène normalement inoffensif {Cohn, 2004 #1}. En pareille occurrence, l antigène est appelé allergène. L atopie est une tendance aberrante qu ont certains individus à produire des IgE, ce qui les prédispose à l allergie (Durham & Church, 2001). La prévalence de l allergie dans les pays développés ne fait que s accroître, ce qui pose un important problème de santé publique et d économie de la santé (Wright & Weiss, 2001) {Eder, 2006 #2}. Notamment, l asthme atopique, une maladie des voies respiratoires à composante allergique, figure parmi les maladies chroniques les plus fréquemment diagnostiquées (Wright & Weiss, 2001) {Lundback, 1998 #3}. Cette maladie a fait l objet du présent travail. I. L asthme atopique 1.1 Généralités sur l asthme atopique Selon l Organisation Mondiale de la Santé, 300 millions de personnes sont asthmatiques et sont mortes de cette maladie en 2005 {Bloemen, 2007 #583} ; les pays anglophones (Grande Bretagne, Etats- Unis, Australie, Nouvelle Zélande) étant particulièrement concernés. De plus, malgré les progrès de la médecine, la prévalence de l asthme atopique ne cesse d augmenter dans les pays industrialisés ; elle a presque doublé au cours de ces vingt dernières années {Umetsu, 2006 #4}. Dans ces pays industrialisés, 6 à 7% des adultes de 20 à 45 ans souffrent d asthme, mais cette maladie touche plus particulièrement les enfants. En effet, 8 à 10% des enfants de moins de 18 ans sont asthmatiques. L asthme n épargne pas les pays en voie de développement, même si l incidence varie considérablement d un pays à l autre. En Inde, la prévalence de l asthme chez les enfants est passée de 9% en 1979 à 29,5% en 1999 et on s attend à ce que 250 millions de personnes dans la population totale de l Inde soient asthmatiques en Le haut taux de prévalence a remarquablement augmenté le coût des soins de santé liés à la maladie, les absences au travail ou à l école et la mortalité. L asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes qui touche également l homme et la femme. Bien que la plupart des cas débutent avant l âge de 5 ans, l asthme peut se développer à n importe quel moment de la vie. L asthme est un syndrome clinique où l inflammation progressive et le remodelage des voies aériennes conduisent à un état permanent d hyperréactivité de la trachée et des bronches (hyperréactivité bronchique ; HRB), à des facteurs irritants variés et à des épisodes récidivants d obstruction des voies aériennes, lesquels se résolvent spontanément ou par traitement {Trivedi, 2007 #6}.

2 On observe chez les sujets asthmatiques (1) un rétrécissement diffus des voies aériennes, à la suite d une contraction excessive du muscle lisse bronchique, (2) un œdème de la muqueuse et (3) une hypersécrétion de mucus. Contrairement aux patients ayant un trouble respiratoire obstructif permanent, les asthmatiques ont, en dehors des périodes de crise, une fonction pulmonaire normale. Lors d une crise d asthme, le patient attire l attention du médecin sur une respiration courte, accompagnée d une toux, de râles sibilants et d une anxiété. L importance de la gêne respiratoire n est pas superposable au degré d obstruction aux débits aériens, mais souvent influencée par la brutalité de la crise. La dyspnée peut survenir après une exposition à des allergènes spécifiques connus (asthme extrinsèque), à l exercice (asthme d exercice), après l ingestion d aspirine (asthme à l aspirine), ou pour des raisons inconnues (asthme intrinsèque). La plupart des patients asthmatiques se plaignent d une respiration courte quand ils sont exposés à des changements rapides de température et d humidité de l air inspiré. La crise cède en quelques minutes ou heures. Le sujet reste ensuite asymptomatique jusqu à la prochaine crise. L asthme extrinsèque ou atopique est le sujet du présent travail. Il est lié à une production abondante d immunoglobulines E (IgE) sous l effet d allergènes variés tels que les acariens des poussières (Dermatophagoïdes pteronyssinus), les pollens des graminées, des arbres, des herbacées, les phanères d animaux (chats, chiens, chevaux, hamsters, cobayes, lapins), les moisissures atmosphériques (Aspergillus Sp, Alternaria Sp, Penicillium, mucor). L asthme présente des traits génétiques complexes. En criblant le génome, des gènes ou des groupes de gènes impliqués dans la pathophysiologie asthmatique ont été identifiés {Beghe, 2003 #7}. En comparant les biopsies bronchiques de sujets sains et de sujets asthmatiques sur base de leur expression génique, 79 gènes ont été identifiés comme étant différenciellement exprimés chez les sujets asthmatiques. Ces dernières années, de nombreux travaux se sont focalisés sur ADAM 33, un gène codant pour une métalloprotéinase (voir 1.1.3). Il semble que l activité anormale de ce gène entraîne des anomalies dans la fonction des cellules du muscle lisse et des fibroblastes bronchiques, ce qui contribue au remodelage des voies aériennes et à l hyperréactivité bronchique {Holgate, 2006 #10; Ito, 2007 #11; Laprise, 2004 #8 ; Van Eerdewegh, 2002 #9}. D autres gènes impliqués dans la pathologie de l asthme, comme les gènes des cytokines Th2 sont localisés sur la région chromosomique 5q {Wills-Karp, 2004 #12}. Cependant, les changements génétiques dans les populations sont trop lents pour expliquer la rapide augmentation de la prévalence de l asthme. C est pourquoi plusieurs facteurs environnementaux ont été proposés : le tabagisme {Cook, 1998 #13 ; Strachan, 1996 #14}, la pollution de l air {Tatum, 2005 #15}, l exposition aux allergènes {Remes, 2001 #17 ; Ownby, 2003 #18 ; Illi, 2006 #19}, l obésité {Schaub, 2005 #20}, l exposition aux agents infectieux {Yazdanbakhsh, 2005 #16}et l exposition aux microbes présents dans l air {Braun-Fahrlander, 2003 #22 ; Keeley, 1991 #23}. Ces facteurs environnementaux interagissent avec les facteurs génétiques et influencent le développement de la maladie. Chez certains individus, la stimulation environnementale conduira au développement de l allergie et de

3 l asthme alors que, chez d autres individus, cette stimulation entraînera une réponse immune protectrice (tolérance) contre la maladie. Les facteurs génétiques et environnementaux jouent donc un rôle important dans l orientation des réponses immunes pulmonaires {Umetsu, 2006 #24}. 1.2 L inflammation asthmatique Preuves de l importance de l inflammation dans l asthme L inflammation bronchique présente chez les patients atteints d asthme a été démontrée par des études post-mortem et l analyse de biopsies bronchiques, de liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) et d expectorations induites. La présence d une infiltration éosinophilique dans les voies respiratoires a été rapportée pour la première fois chez un patient décédé d une crise d asthme en 1908 {Steinman, 1973 #25}. Au début des années 1980, le développement de l examen bronchoscopique à l aide de fibres optiques a permis d examiner les voies respiratoires de patients asthmatiques et de montrer que l inflammation des voies respiratoires restait présente même lorsque les patients étaient asymptomatiques. Au même moment, les premiers outils scientifiques décrivant les lymphocytes T auxiliaires (T helper, Th) et leurs phénotypes fonctionnels étaient publiés {Kim, 1985 #26 ; Mosmann, 1986 #27}. Des études ultérieures ont alors montré que les lymphocytes du type Th2 étaient présents dans les voies respiratoires de sujets asthmatiques {Robinson, 1992 #28}. Ces différentes découvertes ont supporté la théorie selon laquelle les cellules Th2 favorisent l asthme. Au cours de ces 15 dernières années, les recherches sur l asthme se concentrent presque exclusivement sur l inflammation, cause de la maladie asthmatique. On observe au niveau bronchique (1) une hypertrophie des muscles lisses, contractés en crise, (2) un œdème de la muqueuse et de la sous-muqueuse, infiltrées d éosinophiles, (3) une desquamation des cellules épithéliales et (4) une obstruction des bronchioles terminales par des bouchons de mucus. Ces quatre facteurs épaississent la paroi, et réduisent la lumière bronchique. Ces troubles, d abord réversibles, se pérennisent à la longue, et une fibrose de la sous-muqueuse rend l obstruction bronchique irréversible. A un niveau microscopique, l inflammation pulmonaire se manifeste par une infiltration des parois des voies aériennes par des cellules mononucléées et polynucléées, la plupart étant des lymphocytes T CD4 + de type Th2 et des éosinophiles mais, selon la sévérité, des neutrophiles, des macrophages, des cellules dendritiques et des mastocytes peuvent se retrouver en plus grand nombre. De plus, la microscopie électronique a permis de montrer que les mastocytes pulmonaires sont activés car capables de dégranulation {Laitinen, 1996 #29}.

4 Dans la lumière des voies respiratoires, l hyperplasie des cellules caliciformes entraîne une surproduction de mucus, mucus qui contient des macrophages activés, des lymphocytes, des éosinophiles et des cellules épithéliales {Cohn, 2004 #30 ; Moller, 1996 #31}. L épaisseur de la paroi des voies aériennes augmente de 30 fois par rapport à la normale, ce qui conduit à une réduction du diamètre de la lumière des voies aériennes {Homer, 2000 #32}. La plupart des éléments de la paroi des voies aériennes contribuent à ce phénomène : (1) les cellules épithéliales se différencient en cellules caliciformes sécrétant du mucus et les glandes muqueuses augmentent en nombre et en taille ; (2) la couche sous-épithéliale, d une épaisseur de 4 à 5 microns chez un sujet normal peut se fibroser et atteindre 7 à 23 microns chez un sujet asthmatique suite aux dépôts de collagène (type I, III et V), de fibronectine et de tenascine (glycoprotéine de la matrice extracellulaire) juste sous la membrane basale au niveau de la lamina reticularis {Roche, 1989 #33} ; (3) les vaisseaux sanguins bronchiques augmentent en nombre et en taille et les muscles lisses bronchiques augmentent en masse {Fixman, 2007 #34}. La gravité de l HRB est corrélée avec la sévérité de l inflammation des voies aériennes {Jeffery, 1989 #35}, mais d autres facteurs comme le diamètre réduit des voies aériennes, l augmentation de la masse et de la contractibilité des muscles lisses, la desquamation de l épithélium bronchique, la dérégulation neuronale et l augmentation de la perméabilité vasculaire ont aussi été associés à l HRB. Des travaux récents sur animaux ont mis en évidence l implication des molécules de signalisation dans le remodelage et l inflammation des voies aériennes {Lee, 2004 #36 ; Broide, 2005 #37 ; Nath, 2005 #38} : (1) les souris dont les cellules épithéliales ne portent plus le gène codant IKKβ, un régulateur du facteur de transcription NFκB, ont une diminution de l épaississement des parois des voies aériennes, de la sécrétion de mucus, de l éosinophilie dans les voies aériennes et du nombre de cellules T CD4 + péribronchiques. Chez ces souris, la diminution de l inflammation et du remodelage sont accompagnés de faibles niveaux de chimiokines (éotaxine-1) et de TGF-β1 ; (2) les souris traitées avec un inhibiteur spécifique de la Jun N-terminal kinase (JNK) présentent une diminution de la production de mucus et du nombre de cellules musculaires lisses dans les voies aériennes. L inflammation et l éosinophilie sont inhibées chez ces souris ; (3) les quantités de Smad2 phosphorylé, favorisant les réponses induites par le TGF-β, sont élevées dans les voies respiratoires de souris provoquées de manière répétitive à l ovalbumine. Si l on traite les souris avec un anticorps neutralisant dirigé contre le TGF-β, on observe une diminution du remodelage des voies aériennes et des niveaux de Smad2 phosphorylé, ainsi qu une augmentation de Smad7, un inhibiteur des réponses induites par le TGF-β. L inflammation et les changements structuraux sont observés dans les biopsies d enfants avant que les symptômes asthmatiques ne se manifestent, faisant penser que l obstruction symptomatique des voies aériennes ainsi que la respiration sifflante ne surviennent que lorsqu un degré critique dans le remodelage des voies aériennes est atteint {Pohunek, 2005 #39}.

5 Chez certains enfants et adultes asthmatiques, les symptômes de la maladie disparaissent avec le temps mais, même s ils ne présentent plus les symptômes de la maladie, les individus répondent toujours de manière exagérée à la métacholine. De plus, la biopsie des voies aériennes et le LBA contiennent un nombre élevé d éosinophiles, suggérant que c est une maladie asymptomatique plutôt qu une rémission {Panhuysen, 1997 #40 ; Warke, 2002 #41 ; van den Toorn, 2001 #42 ; Boulet, 1994 #43}. Le traitement de l asthme avec des corticostéroïdes inhalés ou oraux permet de réduire l inflammation, mais, dès que l on arrête le traitement, l inflammation revient. Bien qu une intervention précoce avec des drogues anti-inflammatoires pourrait limiter la maladie, il est aujourd hui difficile d identifier des sujets asthmatiques avant que les premiers symptômes de la maladie apparaissent Les différentes phases de l inflammation asthmatique La réaction asthmatique peut être divisée en une phase de réaction précoce et une phase de réaction tardive. La phase de réaction précoce commence 15 à 30 minutes après l inhalation de l allergène et se résout généralement en 1 à 2 heures. Chez 50% des patients, cette phase est suivie par une phase de réaction tardive qui survient 6 à 12 heures après la provocation allergénique et se résout en quelques jours. La phase de réaction précoce est caractérisée par la survenue rapide d une inflammation bronchique et d une bronchoconstriction. Elle est due à l interaction entre l allergène et les IgE, fixées sur leur récepteur de haute affinité (FcεRI) à la surface des mastocytes, des basophiles et des macrophages, et est donc l expression d une réaction d hypersensibilité immédiate dépendante des IgE. Les mastocytes, les basophiles et les macrophages activés libèrent rapidement des médiateurs de l inflammation, principalement de l histamine, des eicosanoïdes et des formes réactives de l oxygène. Ensemble, ces médiateurs provoquent une contraction du muscle lisse bronchique, une sécrétion de mucus et une vasodilatation accompagnée d œdème de la paroi bronchique et d exsudation dans la lumière des voies aériennes {Bousquet, 2000 #111; Greiff, 1993 #108; Jarjour, 1997 #110; Persson, 1995 #109; Wenzel, 1989 #107}. La phase de réaction tardive est accompagnée d une infiltration cellulaire polymorphe de la paroi bronchique comportant des éosinophiles, des lymphocytes T CD4 +, des basophiles, des neutrophiles, et des macrophages {Bousquet, 2000 #119; Calhoun, 1993 #114; De Monchy, 1985 #113; Guo, 1994 #117; Koh, 1993 #115; Montefort, 1994 #118; Robinson, 1993 #116}. Cet infiltrat inflammatoire est dû à l activation, lors de la phase de réaction précoce, des cellules résidentes des bronches, à savoir les mastocytes, les macrophages et les cellules épithéliales et endothéliales. La sécrétion par ces cellules de molécules chimio-attractantes, de molécules d adhésion et des cytokines pro-inflammatoires permet l attraction, puis l activation au site de la réaction inflammatoire, des cellules sanguines {Bousquet, 2000 #120}.

6 L activation des lymphocytes T par l allergène provoque la libération par ces cellules de cytokines de type Th2 (voir 1.2.3). Cependant, ces cytokines n apparaissent dans les bronches que 24 heures après l inhalation allergénique {Bentley, 1993 #121} et ne participent donc, ni à la phase de réaction précoce, ni à la phase de réaction tardive. Chez l individu sensibilisé, les cytokines de type Th2 ont deux fonctions. Premièrement, elles induisent la régénération du contingent d IgE et du réseau mastocytaire bronchique, permettant ainsi le déclenchement de la phase de réaction précoce suivante. Deuxièmement, elles attirent et activent des éosinophiles alors que la phase de réaction tardive est terminée, participant ainsi au développement de l inflammation bronchique chronique, associée à un remodelage des voies aériennes, qui caractérise l asthme {Bousquet, 2000 #122}. Les phases de réaction précoce et tardive, ainsi que l inflammation chronique des bronches, mettent en jeu de nombreux médiateurs de l inflammation, ainsi que des protéines pro-inflammatoires intracellulaires. Ce sont des médiateurs aminés, peptidiques et lipidiques, des petites molécules, telles que des formes réactives de l oxygène et le monoxyde d azote, des protéases, des cytokines, y compris des chimiokines, des molécules d adhésion et des enzymes inflammatoires, telles que la phospholipase A2 cytosolique (cpla2), la lipoxygénase (LOX), la cyclo-oxygénase inductible (COX-2), et l oxyde nitrique synthétase inductible (inos) Les lymphocytes T CD4 + de type 2 orchestrent l inflammation asthmatique La description de deux sous-types de lymphocytes CD4 +, les lymphocytes CD4 + de type 1 (Th1) et de type 2 (Th2), a permis un progrès considérable dans la compréhension des mécanismes régulateurs de la réponse immune. Leur profil de sécrétion de cytokines est corrélé à leur fonction effectrice {Mosmann, 1986 #44 ; Abbas, 1996 #45}. Les lymphocytes Th1 sécrètent de l interféron-γ (IFN-γ) et de l interleukine-2 (IL-2). Les lymphocytes Th1 sont impliqués dans les réponses immunes dirigées contre des pathogènes intracellulaires. Ils activent les macrophages {Fong, 1989 #46} et les neutrophiles {Abbas, 1996 #47}. De plus, l IFN-γ entraîne une augmentation de la phagocytose et le développement de cellules T CD8 + cytotoxiques nécessaires pour tuer les cellules hôtes infectées. Les lymphocytes Th2 produisent surtout de l IL-4, de l IL-5 et de l IL-13 et initient les réponses immunes de type humoral, notamment la production d IgE par les lymphocytes B {Del Prete, 1988 #48}. Les réponses immunes dirigées contre les helminthes sont dépendantes des lymphocytes Th2, favorisant la production d IgE, et conduisant à l activation d éosinophiles {Abbas, 1996 #49}. Les lymphocytes Th2 initient et perpétuent la réponse asthmatique. Ils orchestrent l inflammation allergique des voies aériennes :

7 (1) La déplétion in vivo des cellules T CD4 + avec un anticorps monoclonal anti-cd4 avant la provocation allergénique dans un modèle murin d asthme allergique empêche l infiltration éosinophilique et le développement d HRB dans les voies aériennes {Gavett, 1994 #50}. (2) Le nombre de cellules Th2 est augmenté dans les voies aériennes de sujets asthmatiques {Robinson, 1992 #51 ; Del Prete, 1993 #52}. Elles expriment des marqueurs d activation comme CD25 et des molécules du complexe CMH de classe II et produisent de l IL-4, de l IL-5 et de l IL-13 {Corrigan, 1988 #53 ; Walker, 1991 #54}. (3) Les cytokines IL-4, IL-5 et IL-13 et les niveaux d ARN messagers de ces cytokines associées à une réponse Th2 sont élevés dans le LBA, les cellules du LBA et les biopsies des voies aériennes de sujets asthmatiques {Robinson, 1992 #55 ; Robinson, 1993 #56 ; Huang, 1995 #57}. (4) Au niveau moléculaire, le phénotype Th2 des cellules T CD4 + est confirmé par la présence nucléaire de GATA-3 dans les cellules T CD4 + isolées des voies aériennes de patients asthmatiques {Nakamura, 1999 #58}, alors que l expression de T-bet, un facteur de transcription spécifique des lymphocytes Th1, est réduite {Finotto, 2002 #59}. (5) Les souris génétiquement invalidées pour les gènes codant pour l IL-4, l IL-4Rα ou STAT-6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6), un facteur de transcription induit par l IL-4, ne développent pas de réponses allergiques des voies respiratoires {Brusselle, 1994 #60 ; Akimoto, 1998 #61}, alors que les souris transgéniques qui surexpriment les cytokines Th2 comme l IL-4, l IL-5, l IL- 9 et l IL-13 dans les voies aériennes montrent des traits caractéristiques de l asthme, incluant de l éosinophilie et une surproduction de mucus. Les souris transgéniques surexprimant l IL-13, l IL-9 et l IL-5 ont de l hyperréactivité bronchique et un dépôt de collagène dans les voies respiratoires, indiquant que l exposition chronique aux cytokines Th2 peut aussi induire un remodelage des voies respiratoires {Temann, 1997 #62 ; Lee, 1997 #63 ; Rankin, 1996 #64 ; Temann, 1998 #65 ; Zhu, 1999 #66}. (6) Les souris exprimant une forme négative de GATA-3 dans les cellules T ne développent pas d inflammation éosinophilique des voies aériennes {Zhang, 1999 #67}, alors que les souris déficientes pour le gène codant T-bet développent spontanément une inflammation éosinophilique des voies respiratoires, un important dépôt de collagène de type III sous la membrane basale, une hypertrophie myofibroblastique et de l HRB {Finotto, 2002 #68}. Les poumons de ces souris contiennent des cellules T CD4 + mémoires activées qui expriment de hauts niveaux de cytokines Th2 (IL-4, IL-5 et IL-13) et du TGF-β mais très peu d IFN-γ {Finotto, 2005 #69}. L ensemble de ces modèles animaux supporte l hypothèse que l activation chronique des cellules Th2 est suffisante pour induire l inflammation et les changements physiologiques et pathologiques associés à l asthme.

8 Rôles des cytokines produites par les lymphocytes Th2 Les lymphocytes T CD4 + de type Th2 sécrètent un éventail spécifique de cytokines, principalement l IL-4, l IL-5, l IL-9, l IL-13 et l IL-25, qui contribuent à la réponse inflammatoire et au remodelage des voies aériennes chez les sujets asthmatiques {Umetsu, 2006 #70}. Nous allons brièvement discuter les rôles de ces différentes cytokines. L IL-4 est très importante durant la phase de sensibilisation car les souris déficientes pour l IL-4 ou pour l un des composants de la voie de signalisation de l IL-4 ont une réponse Th2 et une éosinophilie des voies respiratoires atténuées {Brusselle, 1994 #71 ; Akimoto, 1998 #72}. Son rôle principal est de stimuler la production d IgE par les lymphocytes B. Cependant, des stimulations complémentaires interviennent dans la production d IgE : (1) la présentation de l allergène sur les molécules CMH II du lymphocyte B au récepteur des lymphocytes T (TCR) et (2) l interaction respective entre les récepteurs CD40 et CD86 (aussi appelé B7.2) portés par les lymphocytes B et le ligand de CD40 (CD40L) et la molécule CD28 portés par les lymphocytes T {Keane-Myers, 1998 #73}. Une fois produites, les IgE se lient aux récepteurs à haute affinité pour les IgE (FcεRI). Ces récepteurs sont présents à la surface des mastocytes et des basophiles {Kinet, 1999 #74} mais aussi à la surface des cellules dendritiques et des macrophages, facilitant ainsi la capture et la présentation des allergènes par ces cellules {Stingl, 1997 #75}. La liaison des IgE aux récepteurs à haute affinité entraîne la libération de médiateurs (histamine, prostaglandines, leucotriènes, cytokines et chimiokines) par les cellules effectrices. Les IgE peuvent aussi se lier aux récepteurs à faible affinité pour les IgE (FcεRII, aussi appelé CD23) présents à la surface des lymphocytes B et T, des éosinophiles, des neutrophiles et des cellules dendritiques. Des travaux suggèrent que ces récepteurs augmentent la présentation du complexe antigène- IgE, régulent la synthèse d IgE, influencent la différenciation et la croissance cellulaire des lymphocytes B et T et stimulent la production de médiateurs pro-inflammatoires libérés par les macrophages, les éosinophiles et les cellules du muscle lisse des voies aériennes {Rosenwasser, 2005 #76}. L IL-4 a d autres fonctions dans la phase effectrice de l asthme. Il est impliqué dans l hyperplasie des cellules caliciformes et la croissance des mastocytes, induit la production de chimiokines par l épithélium respiratoire activé et augmente l expression de VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) sur les cellules endothéliales, facilitant ainsi la transmigration des éosinophiles contrôlée par VLA-4 (Very Late Antigen-4, CD49d/CD29) {Umetsu, 2006 #77}. L IL-5 est surtout produite par les lymphocytes Th2 mais les mastocytes et les éosinophiles sont capables d en produire également. L IL-5, avec l IL-3 et le GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor), est une cytokine importante dans la différenciation, le recrutement, l activation et la survie des éosinophiles {Zhu, 2004 #78}. Les souris invalidées pour le gène codant pour l IL-5 ont un moindre dépôt de collagène induit par l allergène dans leurs voies aériennes {Cho, 2004 #79}. Flood-Page et ses collaborateurs ont montré que le traitement avec des anticorps neutralisants dirigés contre l IL-5

9 prévient l éosinophilie sanguine et bronchique induite par l allergène et réduit de manière significative le dépôt de protéines de la matrice extracellulaire dans la membrane basale sous-épithéliale bronchique chez des sujets atteints d asthme atopique modéré {Flood-Page, 2003 #80}. Cependant, le traitement n a atténué ni la réaction tardive ni l hyperréactivité bronchique à l histamine chez ces patients. L IL-9 stimule la production d IgE par les lymphocytes B, favorise le développement et l activation des mastocytes, et permet le recrutement, l activation et la survie des éosinophiles {Umetsu, 2006 #81}. De plus, l IL-9 et l IL-4 régulent de manière indirecte la production de mucus in vivo via l IL-13 et l activation de STAT-6 {Walter, 2001 #82}. L IL-13 joue un rôle prépondérant dans le développement de l hyperréactivité bronchique caractéristique de l asthme. Bien que l on ait longtemps pensé que l IL-4 et l IL-13 pourraient avoir des rôles complémentaires dans l induction d HRB {Grunig, 1998 #83}, d autres recherches sur des souris doublement invalidées pour les gènes codant l IL-4 et l L-13 ont établi que l IL-13 est nécessaire et suffisante pour induire l HRB {Walter, 2001 #84} L IL-13 joue d autres rôles dans la pathophysiologie asthmatique : elle augmente directement la sécrétion de mucus en agissant sur les cellules épithéliales {Umetsu, 2006 #85 ; Whittaker, 2002 #86 ; Kuperman, 2002 #87} et stimule la production d IgE par les lymphocytes B {Umetsu, 2006 #85}. De plus, l IL-13 contribue au recrutement des éosinophiles en augmentant la production d éotaxine {Trivedi, 2007 #88}. Enfin, d autres travaux suggèrent que l IL-13, chez des sujets asthmatiques, affecte la différenciation des cellules ciliées et augmente la proportion de cellules caliciformes, entraînant des dommages épithéliaux et une obstruction bronchique. De plus, ces études montrent que l IL-13 réduit la fréquence des battements ciliaires {Laoukili, 2001 #89}. L augmentation de la masse des muscles lisses suite à l inhalation de l allergène est, soit absente, soit atténuée chez des souris déficientes pour l IL-4, l IL-5 ou l IL-13 {Cho, 2004 #90 ; Leigh, 2004 #91}. L IL-25 est sécrétée par les cellules épithéliales, les cellules Th2 et les mastocytes. Le récepteur de l IL-25 (IL-17BR) est exprimé par les cellules des muscles lisses des voies aériennes mais surtout par les cellules Th2, ce qui favorise la différenciation des lymphocytes Th2 de façon dépendante de l IL-4 et de STAT-6 {Angkasekwinai, 2007 #93}. L IL-25 induit le recrutement des éosinophiles et les changements structuraux associés au remodelage des voies aériennes. Les souris qui ont reçu de l IL-25 par voie intranasale développent une éosinophilie marquée dans le LBA et les tissus pulmonaires, une hyperplasie des cellules épithéliales, une augmentation de la sécrétion de mucus et de l hyperréactivité bronchique {Hurst, 2002 #94}. Chez l homme, les éosinophiles du sang périphérique expriment de l IL-25 de manière constitutive et les niveaux d expression sont plus élevés chez les sujets asthmatiques par rapport aux sujets sains {Angkasekwinai, 2007 #95}.

10 Polarisation des lymphocytes Th2 Les lymphocytes Th2 sont issus de la polarisation des lymphocytes CD4 + naïfs (Th0). Cette polarisation requiert la présentation de l allergène aux lymphocytes naïfs par des cellules présentatrices d antigène professionnelles, les cellules dendritiques (CDs) {Lambrecht, 1998 #96}. Trois signaux d activation sont nécessaires : (1) la reconnaissance du peptide allergénique, présenté sur la molécule du complexe majeur d histocompatibilité de classe II (CMH II) à la surface des cellules dendritiques, par le récepteur des lymphocytes Th0 (TCR) ; (2) la liaison du récepteur CD28 présent à la surface des lymphocytes aux molécules costimulatrices CD80 (B7-1) ou CD86 (B7-2) induites lors de la maturation des CDs ; (3) la présence de quantités suffisantes d IL-4, principalement produite par les lymphocytes Th0 et par les lymphocytes Th2 présents sur le site inflammatoire, et de faibles concentrations en IL-12, IL-18 et IFN-γ connues pour inhiber l expression des cytokines de type Th2 et favoriser le développement des lymphocytes Th1 {Barnes, 2000 #97 ; Kapsenberg, 2000 #98 ; Busse, 2001 #99}. Un facteur de transcription, GATA-3, est impliqué dans le développement des cellules Th2 {Zhu, 2004 #100}. L IL-4 induit la phosphorylation de STAT-6 qui, à son tour, augmente l expression de GATA-3 {Ouyang, 1998 #101}. D autres travaux ont montré que GATA-3 peut être également induit par un ligand de la famille Notch (Jagged) {Amsen, 2004 #102}. En combinaison avec les signaux contrôlés par le TCR, GATA-3 remodèle la région chromosomique contenant le cluster des gènes codant pour les cytokines Th2 (IL-4, IL-5 et IL-13) {Murphy, 2002 #103 ; Ouyang, 2000 #104}. De plus, GATA-3 induit la transcription de l IL-4 et inhibe l expression de l IL-12Rβ2, supprimant ainsi le développement des lymphocytes Th1 contrôlé par l IL-12 {Ouyang, 1998 #105}. D autres facteurs de transcription peuvent induire la transcription de cytokines Th2 comme c-maf, AP-1 et NF-AT {Murphy, 2002 #106}. Les cellules épithéliales pulmonaires sécrètent de la TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Elle semble jouer un rôle important dans la maladie en augmentant la capacité des CDs myéloïdes à induire le développement de lymphocytes Th2 pro-inflammatoires de façon dépendante du ligand OX-40 {Liu, 2007 #211; Watanabe, 2005 #210; Ying, 2005 #209} : (1) sa surexpression dans les poumons de souris entraîne le développement d une sévère inflammation allergique des voies respiratoires {Al-Shami, 2005 #213; Zhou, 2005 #212} ; (2) la TLSP est exprimée à de hauts niveaux dans les poumons de patients asthmatiques, ce qui suggère que l expression de la TSLP par les cellules épithéliales pulmonaires peut pousser les CDs des voies respiratoires à augmenter le développement d une inflammation conduite par une réponse de type Th2 {Ying, 2005 #209} Les cellules dendritiques Les CDs sont les principales cellules impliquées dans l activation et la différenciation de lymphocytes T naïfs. Elles forment un réseau dans les couches supérieures de l épithélium et bordent le tractus

11 respiratoire pulmonaire. Dans tous les tissus non lymphoïdes, les CDs sont à un stade immature et sondent leur environnement de manière continue {Geijtenbeek, 2004 #230} Types de CDs Chez la souris, on peut identifier 6 groupes distincts de CDs. Cinq groupes expriment de hauts niveaux de CD11c. On en trouve trois de ces cinq groupes dans la rate : les CDs lymphoïdes CD8α + CD4 - CD11b - CD205 +, les CDs myéloïdes CD8α - CD4 + CD11b + CD205 - et un autre groupe de CDs myéloïdes CD8α - CD4 - CD11b + CD Les deux autres groupes sont présents dans les ganglions lymphatiques : CD8α - CD4 - CD11b + CD205 +, les CDs matures du tissu interstitiel, et les CD8α faible CD4 faible CD11b + appelés cellules de Langerhans au niveau de la peau {Henri, 2001 #586; Vremec, 2000 #587}. Le dernier groupe est celui des CDs plasmacytoïdes (pcds) CD11c faible MHCII faible GR1 + B220 + {Asselin-Paturel, 2001 #231}. Quatre groupes de CDs ont été décrits chez l homme : (1) Les cellules de Langerhans expriment CD11c mais aussi de la langérine et de la E-cadhérine ; (2) les cellules interstitielles ou dermales CD11c + CD68 + peuvent être identifiées grâce au facteur de coagulation XIIIa ; (3) les CD1 sont dérivées de monocytes sanguins et sont générées en présence de GM-CSF et d IL-4 pendant 6 jours. Elles expriment CD11c et, suite à leur maturation induite par des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α ou des produits microbiens (LPS), elles acquièrent un phénotype CD14 - CD83 + CD86 + MHCII élevée ; (4) les pcds sont CD11c faible et le seul groupe à exprimer IL-3Rα (CD123) {Grouard, 1997 #232; Siegal, 1999 #233} Importance des CDs dans l allergie des voies aériennes Des travaux récents sur des modèles animaux suggèrent que les CDs myéloïdes ont un rôle pathophysiologique dans l asthme, même après la phase de sensibilisation : (1) le nombre de CDs myéloïdes est 80 fois plus élevé dans la muqueuse des voies aériennes et le LBA de souris et de rats atteints d asthme expérimentalement induit. Dans ce modèle, la quantité de précurseurs de CDs myéloïdes dans la moëlle osseuse augmente {Lambrecht, 1999 #234; Moller, 1996 #236; Tunon-De-Lara, 1996 #237; van Rijt, 2002 #235}; (2) l administration de CDs myéloïdes chargées à l OVA dans les voies aériennes de souris naïves conduit à une importante réponse immune de type Th2 et induit une inflammation éosinophilique des voies aériennes, une hyperplasie des cellules caliciformes et de l HRB bronchique {Lambrecht, 2000 #238; Sung, 2001 #239}. D autres travaux ont montré que l injection de CDs chez des souris préalablement sensibilisées entraîne une exacerbation du phénotype asthmatique {Hammad, 2002 #240}; (3) Dans un système murin inductible, le retrait sélectif des CDs des voies respiratoires après la sensibilisation à l antigène élimine complètement l éosinophilie des voies aériennes,

12 l hyperplasie des cellules caliciformes, l HRB bronchique et entraîne une diminution dans la génération de cellules Th2 effectrices {Jung, 2002 #242; Lambrecht, 1998 #243; van Rijt, 2005 #241}. Des observations parallèles ont été faites dans les voies respiratoires de sujets atteints d asthme atopique, où l on retrouve un recrutement actif et un nombre plus important de CDs myéloïdes dans la muqueuse, accompagné par une diminution du nombre de CDs myéloïdes dans le sang {Upham, 2002 #244}. Chez l homme et la souris, les CDs myéloïdes produisent les chimiokines CCL17 et CCL22 qui attirent préférentiellement les lymphocytes Th2 CD4 + {Hammad, 2003 #245}. Enfin, une corrélation a été établie entre l utilisation de stéroïdes inhalés chez des patients asthmatiques et une réduction du nombre et de la fonction des CDs des voies aériennes, ce qui pourrait expliquer en partie pourquoi ces médicaments sont aussi efficaces {Hoogsteden, 1999 #246}. Ces données suggèrent que les CDs sont des cellules présentatrices d antigène essentielles durant l initiation et la maintenance de l inflammation éosinophilique des voies aériennes L activation des CDs, leur migration et l activation des lymphocytes T La plupart des allergènes sont des protéines immunologiquement inertes. L exposition chronique aux aéroallergènes n entraîne pas une inflammation des voies respiratoires mais plutôt une tolérance immunologique {de Heer, 2004 #248; Ostroukhova, 2004 #249}. Dans les poumons, les antigènes inhalés sont capturés par des CDs de la muqueuse situées le long de la barrière épithéliale. Pour que les CDs immatures soient activées, elles doivent rencontrer un signal de danger. Ce signal peut se trouver dans l allergène lui-même (motifs moléculaires associés au pathogène, ligands des récepteurs Toll-Like (endotoxines, peptidoglycan, ARN ou ADN viraux ou bactériens) {Kadowaki, 2001 #250} ou dans un contaminant microbien lié à l allergène. La plupart des allergènes cliniquement importants sont des enzymes protéolytiques capables d activer directement les CDs ou les cellules épithéliales {Hammad, 2006 #251}. Cependant, d autres allergènes (comme l ovalbumine utilisée dans les modèles expérimentaux) ne possèdent pas d activité activatrice intrinsèque. Ce sont les molécules contaminantes (LPS) ou l exposition environnementale (virus respiratoire, pollution de l air) qui servent de signal de danger pour activer les CDs. Suite à la reconnaissance de l antigène comme étant un signal de danger, les CDs migrent vers les ganglions lymphatiques drainants, où les lymphocytes naïfs B et T recirculent continuellement. La migration des CDs est due à une augmentation de l expression des molécules CCR7, CXCR4 et CCR8 à la surface des CDs et à une diminution simultanée de l expression de CCR5 et de CCR6. Ce processus de migration et d activation des CDs comprend une série d étapes coordonnées comme l augmentation de l expression de molécules costimulatrices (B7-1 ou CD80, B7-2 ou CD86, CD40), un changement dans l expression des récepteurs aux chimiokines, la sécrétion de cytokines et de chimiokines et l augmentation de l expression de molécules CMH II à la surface cellulaire. Durant cette migration, les CDs ont

13 fragmenté l antigène en petits peptides qu elles présentent à leur surface sur des molécules CMH de classe I et de classe II. Ce processus de migration est contrôlé par des médiateurs lipidiques comme les leucotriènes et les prostaglandines. Par exemple, PGD2 agit sur le récepteur DP1 exprimé par les CDs pulmonaires et supprime leur migration. Les leucotriènes LTC4 régulent l absence de réponse CCR7. Dans les ganglions lymphatiques, les CDs migrent vers les zones T et produisent certaines chimiokines qui activent les lymphocytes T naïfs (MIP-3β/CCL19) et les lymphocytes T mémoires (MDC/CCL22TARC/CCL17){Cyster, 1999 #252}, ce qui augmente la probabilité d interagir avec un lymphocyte T spécifique de l antigène. Le contact initial entre les CDs et les cellules T est indépendant de l antigène et entraîne une activation partielle des lymphocytes T, nécessaire pour l interaction du TCR avec le complexe CMH-peptide à la surface des CDs {Revy, 2001 #253}. Il y a alors formation d une synapse immunologique : la première phase consiste en une série de brèves rencontres entre le lymphocyte T et la CD. La seconde phase, 8 heures après le début de l activation du lymphocyte T et pendant 12 heures, est caractérisée par une interaction lymphocyte T - CD prolongée et stable et coïncide avec le début de la production d IL-2 et d IFN-γ. Pendant la troisième phase, les lymphocytes T reprennent leur rapide mobilité et de brefs contacts avec les CDs et cette phase corrèle avec leur prolifération cellulaire {Hugues, 2004 #254; Mempel, 2004 #255}. Les cellules Th2 à mémoire qui résident dans les voies respiratoires peuvent être localement activées par des CDs via les voies de costimulation B7-RP-1/ICOS et OX-40/OX-40L, ce qui conduit à une production rapide de cytokines et à l HRB {Gonzalo, 2001 #259; Huh, 2003 #256; Julia, 2002 #257; Salek-Ardakani, 2003 #258}. Dans le cas d une inflammation allergique des voies aériennes, les cellules Th2 activées vont ensuite migrer vers les follicules B car elles ont acquis le récepteur CXCR5 {Schaerli, 2000 #260}. Les cellules B spécifiques de l allergène sont activées suite à leur rencontre avec l antigène et initient la production d immunoglobulines. Deux signaux distincts sont essentiels pour orienter vers la production d IgE : le signal IL-4/IL-13 et le signal CD40/CD40L. De plus, la voie B7RP-1/ICOS semble aussi importante {McAdam, 2001 #261}. Les CDs matures déterminent l avenir de l immunité adaptative dans les ganglions drainants. Elles instruisent une réponse immune personnalisée aux cellules T (cellules Th1, Th2 ou Th17 en fonction du type de pathogène) et aux lymphocytes B {Lambrecht, 2001 #262}. Les CDs sont aussi cruciales pour l homéostasie immune car, en l absence d un signal de danger envers un antigène particulier, elles instruisent la tolérance en induisant des cellules T régulatrices (Tregs) qui suppriment l inflammation et protègent des dommages auto-immuns {de Heer, 2005 #264; de Heer, 2004 #263}.

14 1.2.5 Le traitement de l inflammation asthmatique Le diagnostic de l asthme est réalisé par des médecins sur base de l histoire médicale du patient, de l examen médical, de l évaluation de la réversibilité de l obstruction des voies aériennes et de l exclusion d autres diagnostics alternatifs qui miment l asthme {Eder, 2006 #2}. L importance du traitement dépend de la sévérité de la maladie. L objectif du traitement est d obtenir un contrôle optimal des symptômes, de maintenir une fonction pulmonaire maximale à long terme, et de réduire la mortalité due à l asthme, et tout ceci avec un minimum d effets indésirables. Beaucoup de patients asthmatiques sont traités avec des corticostéroïdes inhalés, pour contrôler l inflammation, en combinaison avec des β-2-mimétiques à action prolongée qui agissent sur le tonus des bronches (bronchodilatateurs). Les autres médicaments qui peuvent servir au traitement de fond sont essentiellement des anti-leucotriènes, des dérivés de la théophylline et des cromones. Pour soulager à court terme, des β-2-mimétiques à action rapide sont prescrits. Une brève description des différents moyens thérapeutiques actuels est présentée ci-dessous Les bronchodilatateurs Agents β-adrénergiques Les agents β-adrénergiques inhalés sont le principal pilier du traitement bronchodilatateur de l asthme. Le muscle lisse des voies aériennes contracté se relâche quand les récepteurs β-adrénergiques sont stimulés. Les agents β-adrénergiques avec une forte sélectivité β2 sont proposés par voie aérienne (nébulisation ou spray doseur), par voie orale ou préparation parentérale. Théophylline La théophylline et l aminophylline sont de faibles bronchodilatateurs et sont utilisées dans le traitement des asthmes, à domicile aussi bien qu à l hôpital. Le mécanisme de leurs effets n est pas établi avec certitude, mais repose probablement sur l inhibition de certaines formes de phosphodiestérase. L utilité de la théophylline est limitée par sa toxicité (gastro-intestinale, cardiaque et neurologique) et par de grandes variations de son métabolisme, à la fois chez un individu au cours du temps et chez les individus d une population. Cette variabilité nécessite le monitoring des taux plasmatiques de théophylline pour s assurer de l efficacité du traitement. Les théophyllines à longue durée d action peuvent être utilisées lorsque les crises nocturnes sont la plainte principale Les agents anti-inflammatoires Corticostéroïdes Les corticoïdes sont largement utilisés et efficaces pour traiter les asthmes modérés et sévères. Ils permettent la réduction du nombre de cellules inflammatoires dans les voies aériennes même si leur mécanisme d action dans l asthme n est pas formellement établi. Bien que le traitement actuel soit satisfaisant et sans danger, les corticostéroïdes n agissent pas sur les niveaux de TGF-β et sur le dépôt de collagène, important dans les événements de remodelage {Chakir, 2003 #311}. De plus, certains corticostéroïdes connus peuvent avoir des effets secondaires comme une déficience surrénalienne, un risque accru d ostéoporose et de fractures, des problèmes d hypertension oculaire et de cataracte ainsi que

15 des effets sur la peau {Lipworth, 1999 #312}. Le principal effet secondaire des stéroïdes inhalés est le muguet buccal, effet qui peut être réduit grâce aux chambres d inhalation et par une bonne hygiène oropharyngée. Autres médicaments anti-inflammatoires Le cromoglycate disodique est un inhibiteur de la dégranulation des mastocytes ; il est utilisé dans la prévention de l asthme. Il est particulièrement utile quand un stimulus identifiable (exercice ou exposition allergénique) est à l origine d une réponse asthmatique. Il peut cependant provoquer une irritation des voies respiratoires et un exanthème. L utilisation des sels d or, du méthotrexate ou de la ciclosporine a été suggérée comme traitement d appoint pour les patients avec un asthme sévère, chez lesquels on ne peut diminuer les doses élevées de corticoïdes Les antagonistes des récepteurs Antihistaminiques Les antagonistes des récepteurs H1, peuvent entraîner une bronchodilatation et diminuer les symptômes asthmatiques. Ils sont considérés comme des agents de troisième ligne dans l asthme et sont généralement utilisés chez les patients ayant une maladie allergique associée. Anticholinergiques Depuis plus d un siècle, l utilité de l atropine est reconnue dans le traitement de l asthme. Elle est considérée comme inhibant les effets de la libération de l acétylcholine par les motoneurones intrapulmonaires, innervant les muscles lisses des voies aériennes. Les effets secondaires centraux de l atropine ont été supprimés par le développement du bromure d ipratropium, utilisable en aérosol doseur. Il a un effet salutaire sur la toux de l asthmatique et est utilisé en association avec des β 2-agonistes inhalés, dans le cas d un asthme chronique stable. Cependant, il n a pas montré d efficacité dans le bronchospasme asthmatique aigu. Autres antagonistes des récepteurs ou inhibiteurs de la synthèse des médiateurs Les antagonistes actifs sur le récepteur supposé au LTD 4 ou les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase sont utilisables dans l asthme chronique stable. Ces médicaments sont considérés comme un deuxième choix, après les corticostéroïdes à inhaler. Les antagonistes des leucotriènes sont aussi utilisés comme traitement d entretien dans l asthme lié à l effort. Les effets indésirables sont, entre autres, des céphalées, des troubles gastro-intestinaux, une élévation des enzymes hépatiques avec rarement une hépatite, et parfois une hyperbilirubinémie et des réactions d hypersensibilité Les immunothérapies Déviation vers une réponse immune de type Th1 Une des premières approches pour détourner spécifiquement la nature Th2 de l inflammation éosinophilique des voies respiratoires a consisté à stimuler le développement d une réponse immune de type Th1 : (1) dans les modèles murins expérimentaux, le traitement avec de l IFN-γ durant la sensibilisation ou la provocation allergénique a montré des résultats prometteurs {Lack, 1994 #314; Li, 1996 #315}. Cependant, des essais cliniques avec de l IFN-γ inhalé ou administré par voie sous-cutanée

16 n a pas montré d effets bénéfiques sur les symptômes asthmatiques ou sur la fonction pulmonaire {Boguniewicz, 1995 #316; Boguniewicz, 1993 #317} ; (2) l utilisation d IL-12 recombinante s est révélée efficace dans le modèle murin, même lorsqu il est administré durant la provocation allergénique {Tournoy, 2002 #318}. Par contre, les essais cliniques avec de l IL-12 recombinante injectée par voie sous-cutanée à des sujets atteints d asthme modéré n a montré aucun signe d amélioration de la fonction pulmonaire malgré une réduction dans le sang du nombre d éosinophiles. De plus, beaucoup d effets secondaires sérieux ont été observés dans cet essai clinique, incluant la mort {Cohen, 1995 #320; Tournoy, 2002 #319}. Suppression de la réponse immune Th2 Certaines stratégies ciblent les molécules effectrices spécifiques de la réponse Th2 : (1) la déplétion de l IL-5 avec 2 anticorps monoclonaux dirigés contre l IL-5 entraîne une diminution spectaculaire des éosinophiles circulants mais n altère pas les symptômes de l asthme ni l HRB. Les anticorps ou les antagonistes solubles des récepteurs intervenant dans les voies IL-4 et IL-13 sont aussi à l essai ( ) ; (2) les anticorps dirigés contre les IgE empêche les IgE libres de se fixer sur leur récepteur, et par conséquent la dégranulation des basophiles et des mastocytes. Les essais cliniques montrent une réduction des symptômes allergiques médiés par les IgE et une amélioration des phases de réaction précoce et tardive {Buhl, 2005 #323}. Immunothérapie allergénique L immunothérapie allergénique consiste à administrer des doses croissantes d extraits d allergène durant une phase dite d initiation. Ces injections sont suivies d injections mensuelles (phase de maintenance) pendant plusieurs années. L analyse in vitro de cytokines sécrétées par les cellules du sang périphérique de patients montre (1) une déviation immune d une réponse Th2 vers une réponse Th1 avec une augmentation de la production d IFN-γ et (2) l induction d une population de lymphocytes T régulateurs qui produisent des cytokines inhibitrices comme l IL-10 et/ou le TGF-β {Francis, 2003 #326; Jutel, 2003 #325; Norman, 2004 #324; Nouri-Aria, 2004 #327; Ostroukhova, 2006 #330; Stock, 2004 #328; Verhoef, 2005 #329}. Il est possible que ces lymphocytes T régulateurs agissent directement pour supprimer les réponses Th2 spécifiques de l allergène. L IL-10 peut favoriser la production d IgG4 {Jeannin, 1998 #331} et le TGF-β la production d IgA {Zan, 1998 #332}, ces deux classes d anticorps étant augmentées dans le sang périphérique de patients après immunothérapie {Jutel, 2003 #325}. Les IgG4 ont comme effet d inhiber la liaison des complexes IgE/allergène aux lymphocytes B, de bloquer l activation des lymphocytes T spécifiques de l allergène et de prévenir le recrutement et/ou l activation des cellules effectrices comme les mastocytes, les basophiles et les éosinophiles périphériques {Arvidsson, 2004 #336; Strait, 2006 #335; Wachholz, 2003 #334}. L immunothérapie sous-cutanée (SCIT) ou sublinguale (SLIT) est cliniquement efficace (réduction des symptômes et/ou du besoin de médications) et induit une rémission à long terme {Durham, 1999 #337; Eng, 2002 #338}. On observe une réduction de l HRB non spécifique {Ameal, 2005 #340;

17 Grembiale, 2000 #339}. Durant ces 10 dernières années, de nouvelles approches prometteuses ont été développées pour améliorer l efficacité et réduire les effets secondaires : (1) des liposomes encapsulant l allergène ont été testés dans une étude randomisée cliniquement efficace {Basomba, 2002 #341} ; (2) l administration d adjuvants avec l allergène (alum, monophosphoryl lipide dérivé du LPS ou Listeria monocytogenes) {Frick, 2005 #344; Puggioni, 2005 #343; Wilcock, 2004 #342} ; (3) le développement d allergènes conjugués avec des séquences immunostimulatrices d ADN ont donné des résultats cliniques bénéfiques maintenus durant deux saisons {Creticos, 2006 #346; Simons, 2004 #345} ; (4) des fragments (peptides) plutôt que l allergène entier modulent favorablement les réponses T suite à l exposition allergénique sans induire d IgE, mais des effets secondaires ultérieurs ont été rapportés avec des peptides dérivés de l allergène félin Fel d1 {Norman, 1996 #347}, (5) des allergènes recombinants modifiés par mutagenèse directe représentent une approche alternative pour éviter les effets secondaires liés aux IgE. Dans une étude randomisée, ils ont induit une inhibition de la libération de l histamine par les basophiles ainsi qu une réduction des symptômes saisonniers et des médications {Jutel, 2005 #348; Niederberger, 2004 #349}. Thérapie génique somatique La thérapie génique somatique est l introduction de nouveau matériel génétique dans les cellules non germinales d un individu en vue d une thérapie. Cela présente quelques avantages pharmacologiques sur les thérapies plus classiques : (1) elle cible les tissus affectés et peut atteindre localement de fortes concentrations d agents thérapeutiques, ce qui réduit le risque d effets secondaires et le nombre de traitements ; (2) l expression génique peut être régulée. La thérapie génique peut être divisée en thérapies géniques in vivo, avec l administration de vecteurs directement au patient et en thérapies géniques ex vivo. Le traitement ex vivo peut également être divisé selon les propriétés migratoires des cellules modifiées : cellules mobiles (CDs) ou immobiles (cellules pancréatiques). Plusieurs vecteurs ont été développés et diffèrent selon leur pouvoir immunogénique et la taille de l insert qui sera cloné. La thérapie génique est toujours à l état expérimental et s est focalisée, soit sur la modulation de la réponse inflammatoire, soit directement sur les mécanismes responsables des symptômes comme la production de mucus et la bronchoconstriction. Dans la majorité des études, l utilisation des gènes de cytokines et d adénovirus, ayant un tropisme naturel pour l épithélium des voies aériennes, a augmenté l efficacité biologique dans cette discipline : (1) des études ont tenté de cibler une déviation de la réponse immune Th2 vers une réponse immune Th1 en utilisant des vecteurs codants pour l IL-12, l IFN-γ ou l IL-18 {Behera, 2002 #353; Hogan, 1998 #351; Li, 1996 #350; Stampfli, 1999 #352; Walter, 2001 #354} ; (2) d autres travaux ont essayé de supprimer la réponse immune Th2 avec un vecteur exprimant un antagoniste IL-4Rα bloquant les voies de signalisation médiées par l IL-4 et par l IL-13. Le traitement avec ce vecteur, soit par voie intra-veineuse soit localement dans les voies respiratoires, entraîne une réduction de l inflammation, une moindre production de mucus et une diminution de l HRB {Zavorotinskaya, 2003 #355} ; (3) d autres recherches ont tenté de supprimer les réponses Th1 et Th2 par un transfert adoptif de

18 lymphocytes T spécifiques de l allergène et exprimant de l IL-10 ou du TGF-β {Hansen, 2000 #357; Oh, 2002 #356} ; (4) une thérapie génique ciblant les mécanismes responsables des symptômes associés à l asthme a aussi été investiguée. Des données préliminaires suggèrent que la transduction adénovirale du récepteur β2-adrénergique dans l épithélium bronchique de souris naïves atténue le bronchospasme induit par la métacholine {Zavorotinskaya, 2003 #355}. 1.3 Les modèles animaux d asthme atopique L étude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la pathophysiologie de l asthme atopique, ainsi que le développement de nouveaux traitements pour cette maladie, requièrent l utilisation de modèles animaux. Beaucoup de modèles animaux d asthme atopique existent {Szelenyi, 2001 #359}. Ils ont été principalement développés chez la souris, le rat et le cobaye et, occasionnellement, chez le lapin, le singe ou encore le chien {Ward, 2007 #360}. Aucun n est idéal. En effet, aucun ne cumule l ensemble des caractéristiques propres à l asthme atopique, à savoir le développement (1) d une réponse immune de type Th2 à l encontre d un aéroallergène, (2) de phases de réaction précoce et tardive associées à une bronchoconstriction lorsque l individu sensibilisé rencontre l allergène, (3) d une hyperréactivité bronchique non spécifique, (4) d une inflammation bronchique chronique à éosinophiles et à neutrophiles, et (5) d un remodelage des voies aériennes. Il existe deux types de modèles animaux d asthme: les modèles induits et les modèles spontanés. Dans les modèles induits, la sensibilisation à l antigène nécessite l intervention de l expérimentateur. De nombreux animaux peuvent ainsi être sensibilisés par l injection sous-cutanée, intra-musculaire, intrapéritonéale, ou intra-trachéale, unique ou répétée, d un antigène, le plus souvent associé à un adjuvant {Lloyd, 2001 #362; Ward, 2007 #361}. Les antigènes les plus fréquemment utilisés sont l OVA et des protéines portées par des acariens (par exemple, la protéine Derp1 de Dermatophagoïdes pteronyssinus), des champignons (par exemple, Aspergillus fumigatus ou Metarhizium anisopliae) et des vers (par exemple, Ascaris suum) {Lloyd, 2001 #363; Ward, 2007 #364}. Cinq à quinze jours après cette sensibilisation, des aérosols avec l allergène sont nécessaires pour induire une réponse allergique dans les voies aériennes {Saloga, 1994 #365}. Dans les modèles spontanés, la sensibilisation à l antigène est naturelle. La sensibilisation naturelle à un antigène est notamment observée chez les singes, les chiens et les moutons infectés par Ascaris spp, et chez de nombreux chevaux nourris avec du foin contenant des spores de champignons ou d actinomycètes. L inhalation de l antigène par les animaux sensibilisés, que ce soit expérimentalement ou naturellement, déclenche une réaction bronchique plus ou moins proche de celle observée dans l asthme atopique {Lloyd, 2001 #366; Ward, 2007 #367}.

19 La plupart des modèles animaux ont été développés chez la souris, de par la disponibilité des réactifs immunologiques murins (anticorps monoclonaux, cytokines, chimiokines). De plus, les techniques pour générer des souris transgéniques (soit par la délétion d un gène soit par l insertion d un gène) sont plus efficaces chez la souris que chez les autres espèces animales. Enfin, les similarités entre l homme et la souris quant aux mécanismes des réponses arbitrées par des IgE rendent ces modèles murins précieux pour étudier la physiopathologie asthmatique {Ward, 2007 #368}. Les modèles murins d asthme miment plusieurs caractéristiques de l asthme humain incluant la présence de cellules inflammatoires (et particulièrement des éosinophiles) dans le LBA et le tissu pulmonaire, de l HRB non spécifique, l induction d une prolifération de lymphocytes T spécifiques de l antigène dans les ganglions lymphatiques bronchiques, la production de cytokine de type Th2 et la production d IgE et d IgG1 spécifiques de l antigène dans le sérum et dans le LBA {Lloyd, 2001 #369; Ward, 2007 #370}. Cependant, certaines observations pathologiques chez l homme n apparaissent pas dans les modèles murins, posant la question de la pertinence de ces modèles pour étudier les mécanismes de l asthme. Le plus notable est l épanchement plasmatique et l œdème des muqueuses {Erjefalt, 1998 #371}. De plus, les neutrophiles sont absents de l infiltrat inflammatoire et les éosinophiles ne se localisent pas dans l épithélium des voies respiratoires et ne dégranulent pas {Stelts, 1998 #372}. Enfin, la plupart des modèles murins manifestent les phases de réactions inflammatoires précoces, mais pas les événements chroniques comme l inflammation et le remodelage des voies respiratoires caractéristiques de l asthme chronique {Gelfand, 2004 #373}. Malgré ces inconvénients, les modèles murins ont fourni des preuves fonctionnelles pour plusieurs cellules et médiateurs identifiés dans des études cliniques et offrent un support important pour tester de nouvelles thérapeutiques. II. La tolérance immunologique 2.1 Généralités sur la tolérance immunologique Un des rôles du système immunitaire est d éliminer les agents pathogènes sans causer de dommages à l organisme. Il doit donc différencier les antigènes du soi des antigènes étrangers. Cette discrimination est réalisée dans un premier temps au niveau du thymus : des cellules présentatrices thymiques éliminent une partie importante des cellules T autoréactives (tolérance centrale). Mais, cette sélection étant incomplète, des mécanismes de tolérance périphérique se sont développés pour éviter le développement de réponses immunes inappropriées soit en ignorant les antigènes présentés dans les organes périphériques soit en développant des mécanismes actifs (élimination des lymphocytes T, inactivation des lymphocytes T ou développement de lymphocytes T régulateurs)

20 Les individus non-allergiques développent une tolérance aux allergènes. Ils sont protégés contre le développement de l asthme et de l allergie ; ce qui se manifeste par une absence de symptômes cliniques lors de l exposition aux allergènes. Auparavant, on attribuait l absence de symptômes chez des individus non allergiques à l absence de réponse immune spécifique de l allergène, due, soit à une exposition insuffisante à l allergène, soit à une réponse immune favorable qui empêche la reconnaissance de l allergène (ignorance immunologique). Depuis, des études ont clairement montré que les individus non-allergiques sont exposés à un grand nombre d allergènes, en quantité suffisante pour induire une tolérance {Umetsu, 2006 #4}. 2.2 Importance des CDs et des signaux de danger Les hypothèses impliquant les CDs dans l induction d une tolérance se sont multipliées ces dernières années. Certaines font appel à des CDs d origine différente, d autres proposent que les mêmes CDs soient responsables de la réponse immune ou de la tolérance selon les signaux de danger rencontrés et leur état de maturation. Divers travaux ont montré que des CDs immatures ou partiellement matures peuvent jouer un rôle dans le maintien de la tolérance périphérique : (1) une sous-population de CDs exprimant fortement la molécule B220 a été observée à l état immature au niveau de la rate, des ganglions, du thymus et de la moëlle osseuse des souris. Ces cellules sont capables, en l absence d un signal microbien, d induire in vitro un état de non réponse des cellules T. Suite à une stimulation, ces CDs deviennent matures et activent efficacement les lymphocytes {Martin, 2000 #486} ; (2) deux travaux ont montré que l on peut induire une tolérance spécifique de l antigène chez des lymphocytes T CD4 + et CD8 + murins, en utilisant une construction génétique permettant de charger des CDs avec un antigène in vivo sans entraîner leur maturation. Lorsque le chargement des CDs est associé à un agent maturant (anti-cd40 ou un adjuvant), une réponse immune est induite{bonifaz, 2002 #487 ;Hawiger, 2001 #488 ; Probst, 2003 #489} ; (3) d autres travaux ont montré que des CDs immatures sont capables d induire des cellules tolérogènes in vitro : une stimulation répétée de lymphocytes T CD4 + humains par des CDs immatures entraîne une anergie des lymphocytes T ou l induction de lymphocytes T régulateurs sécrétant des quantités importantes d IL-10 et incapables de proliférer quand ils sont restimulés. Ces cellules sont capables d inhiber des réponses immunes de type Th1 {Jonuleit, 2000 #468; Dhodapkar, 2001 #469}. ; (4) Lutz et Schuler utilisent le terme semi-mature pour décrire une population de CDs qui exprime de hauts niveaux de molécules de surface (CD80, CD86, MHC II) mais qui, malgré leur capacité costimulatrice, sécrètent peu de cytokines inflammatoires et entraîne une tolérance in vivo {Lutz, 2002 #510} ; (5) d autres travaux ont montré qu un groupe de CDs myéloïdes matures isolées de souris exposées à des antigènes inoffensifs inhalés sécrètent de façon transitoire la cytokine immunorégulatrice IL-10 {Akbari, 2001 #377}. Ces cellules produisant de l IL-10 ont un phénotype mature et migrent dans les ganglions lymphatiques médiastinaux drainants où elles stimulent le développement de lymphocytes T CD4 + régulateurs (Tr1) spécifiques de l antigène {Akbari, 2001 #472; Akbari, 2002 #404}. Ces lymphocytes T régulateurs

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