Actualités en préservation de la fertilité. 14 ème journée régionale du Réseau de Cancérologie d Aquitaine 27 novembre 2015 Dr A Papaxanthos

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1 Actualités en préservation de la fertilité 14 ème journée régionale du Réseau de Cancérologie d Aquitaine 27 novembre 2015 Dr A Papaxanthos

2 La préservation de la fertilité: il faut y penser! La loi de bioéthique relative à l assistance médicale à la procréation L article L modifié par la loi du 7 juillet 2011 : «Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d une AMP, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité.» Article L du CSP

3 Obligation d information des patient(es) (médico-légale) Intégrer la problématique de la fertilité dans le parcours personnalisé de soins Sensibiliser tous les soignants sur la notion des préservation de la fertilité avant traitement potentiellement stérilisant chez l homme, la femme et l enfant Informer et former médecins et soignants à repérer les indications et les situations à risque de stérilité après cancer afin d orienter si besoin les patients vers un centre référent de préservation de la fertilité Développer un travail en réseau entre les soignants et les centres de préservation de la fertilité avec RCP multidisciplinaire spécifique

4 Recommandations The American Society of Clinical Oncology ASCO [2013] International society of fertility preservation ISFP [2012, général and spécifique] National Comprehensive Cancer Network NCCN [2012] FertiPROTEKT [2011] St Gallen 2009 Spécifiques: European Society of Breast Cancer Specialists database analysis EUSOMA [2012] Pédiatrie:..Evidence-Based Recommendations for Fertility Preservation Options for Inclusion in Treatment Protocols for Pediatric and Adolescent Patients Diagnosed With Cancer Journal of Pediatric Oncology Nursing July/August 2014 Référentiels inter régionaux en Soins oncologiques de Support AFSOS version validée du 01/12/2011 modifiées 07/13 Informations sur le site du RCA:

5 Pour qui? : Quel que soit le sexe Pour l homme Pour la femme: calcul de risque Quel que soit son âge: enfant, adulte Pour l homme: limite non officielle de 60 ans Pour la femme: «jeunes» Quelle que soit sa situation familiale Quel que soit le pronostic vital Avant tout traitement potentiellement stérilisant et/ou mutagène

6 Techniques de préservation de la fertilité Préservation de la fertilité féminine Transposition ovarienne Traitements médicamenteux Conservation des ovaires: cryoconservation de fragments d ovaire ou d ovaire entier Conservation des ovocytes matures ou immatures Conservation des embryons Préservation de la fertilité masculine Conservation des spermatozoïdes Conservation du tissu testiculaire

7 La préservation de la fertilité chez la femme Evaluation du risque d insuffisance ovarienne Probabilité d altération de la réserve ovarienne = Gonadotoxicité du traitement X Susceptibilité individuelle Réserve ovarienne

8 Nécessaire évaluation de la réserve ovarienne Aucun marqueur de la réserve en follicules primordiaux Aucun marqueur direct de l ovocyte < 8mm 2 mm Compte des follicules antraux Réserve ovarienne = NGF Adapté de La Marca ESHRE HR 2009

9 Quelles structures préserver? L ovogénèse: de l ovocyte primordial à l ovocyte fécondable Au sein du follicule (folliculogénèse), par étapes (pause au cours de la méiose), s achève avec l entrée du spermatozoïde. < 18 à 22 Semaines après la conception

10 Agoniste du GnRH Bloquer la croissance folliculaire et mettre les ovaires au repos Diminution de la perfusion ovarienne (taux bas d E) Augmentation de sphingosine-1- phosphate (anti-apoptotique) Efficacité non reconnue par l ASCO, ESMO, ASRM, AFSOS 2013 Niveau de preuve C

11 Mécanismes d action de la chimiothérapie Cyclophosphamide Réduction de la densité folliculaire dès 48H après administration + apoptose Action sur le stroma ovarien Petrek JA et 2006 J Clin Oncol 24(7) Walshe JM et al 2006 J Clin Oncol 24(36)

12 Cryopréservation de tissu ovarien Prélever, congeler et conserver des fragments d ovaire ou un ovaire entier Conservation des follicules primordiaux Greffe de fragments corticaux avasculaires une fois la guérison obtenue Greffe orthotopique +++ Greffe hétérotopique

13 Les autogreffes de tissu ovarien Situation hétérotopique Stern 2013 Auteurs âge Tt Etiologie Lieu Délai Effets observés Callejo (2001) 47 N fibrome muscle droit abdo 4 mois E2, DF après stim Kim (2004) 37 N K col idem et sein 14 sem E2, FSH, DF(abdo), ovulation Oktay (2004) 30 N K sein IIB paroi abdominale 3 mois DF après stim, 8 FIV ICSI,20 o, 1e transféré Poirot, Pivert, Lebfevre (2005) 21 Hodgkin IV 6 mois FIV, 3 embryons Wolner-Hanssen (2005) 30 N aplasie GR avant-bras 18 sem DF après stim Oktay (2006) 29 O Hodgkin paroi abdominale 2 mois DF, E2, grossesse greffe de CSH spontanée avec FCS 6SA (tri 16) (l ovaire restant) Rosendahl (2006) 28 N Hodgkin ovaire, paroi abdominale 2 FIV ICSI, 1 o,1 e X2), HCG + Stern (2013) 28 N T de la mur abdominal antérieur FIV: 2 o, 2 e,, grossesse granulosa jumeaux ovariectomie Première naissance (jumeaux) issue de FIV (réellement hétérotopique??) Stern CJ, et al, Hum Reprod Aug;29(8):1828.

14 Autogreffes de tissu ovarien Situation orthotopique Donnez J 2006 Auteurs âge Tt Etiologie Lieu Délai Effets observés Oktay (2000) 29 N bénigne péritoine 16 sem E2, DF sous stim, règles Radford (2001) 36 O Hodgkin ovaire 8 mois FSH et LH, E2, DF,ovulation Donnez (2004) 25 N Hodgkin fossette ovarienne 4½ mois Idem avec grossesse et enfant Meirow (2005) 28 O N Hodgkin ovaire 8 mois FSH, AMH et IB, DF,ovulation, greffe sous corticale FIV ICSI: 1o/ 1e, grossesse, enfant, + 2ème grossesse spontanée avec enfant Schmidt (2005) 28 N Hodgkin ovaire 19/22 s E2, FSH, DF, ovulation, règles, péritoine, paroi abdo follicule vide 25 N Hodgkin idem 18/25 s E2, FSH, DF, ovulation, règles, 2FIV, 2o, 1e 32 N N Hodgkin ovaire 8/14 s E2, FSH, DF, ovulation, règles, 1FIV, 2o, 1e Donnez (2006) 21 O Drépanocytose ovaire 4½ mois E2, FSH et LH, DF, règles Greffe MO fossette ovarienne Demeestere (2006) 24 O Hodgkin ovaire 4 mois IB et E2, FSH, DF dans tous les fossette ovarienne, paroi abdo sites, 6 ovulations, grossesse spont, FCS 7SA Donnez (2006) 24 O N Hodgkin ovaire 5 mois E2, FSH et LH, DF, règles

15 Les auto transplantations de tissu ovarien Situation orthotopique: Quelle efficacité? Quel dénominateur? Dans une série de 60 cas: 16 filles, 14 garçons 17 grossesses spontanées, 13 par FIV Ovaire controlatéral ou la fenêtre péritonéale 23 % de naissances vivantes

16 7 patientes présentent au moins 1 grossesse évolutive soit 35%

17 231 K sein sur 694 ovariectomies 10/32 soit 31% d accouchements de 13 enfants Risque >50% d IOP Avant 35 ans (pondérer par l AMH) >50% de chance de survie à 5 ans Pas de métastase Aucune CI à l anesthésie et intervention 3 récidives du cancer: 2 cas de K du sein (1 DCD) et 1 Ewing (DCD)

18 Bilan des greffes > 40 naissances (spontanées ou par FIV), congélation lente Restauration de la fonction endocrine Diminution de la FSH en 4,5 mois en moyenne Augmentation de l AMH en 5 à 6 mois ( jamais à un taux normal) Fonctionnement pendant 2 ans en moyenne Tissu ovarien prélevé chez des patients pubères Intérêt des greffes répétées Réservées «pour le moment» au rétablissement de la fonction procréatrice Pour des patientes non pubères: Déclenchement de la puberté (2 cas)

19 Patientes pré pubères Thalassémie avant allogreffe, 10 ans au moment de l ovariectomie 6 à 8 follicules primordiaux /mm2, 3/23 fragments greffés entre peau et muscle abdominal premier signe puberté 4mois après, cycles réguliers pendant 2 ans Ewing, 9 ans, Euro Ewing-99, 4.5 ans après, 2/10 fragments greffés sur l ovaire laissé en place, induction puberté complète, fonctionnel pendant 19 mois Réserver les fragments à la fonction de procréation Induction de la puberté moins physiologique que l administration d estrogènes Replacer du tissu dans un environnement hypergonadotrophique (cycles ovulatoires avec des concentrations de stéroïdes adultes)

20 Risque de réintroduction de la maladie par la greffe 42 études pour 422 patientes: imagerie, histologie, IHC, biologie moléculaire, transplantation animale et humaine: 31 (7%) cas de suspicion d infiltration par les cellules tumorales Aucun reprise du cancer sur les 33 greffes 3/41 récidives du cancer: 2 cas de K du sein (1 DCD) et 1 Ewing (DCD): 7% 48/691 DCD dans les 2 ans suivant la PF: 7% Recul de >10 ans pour 3 patientes, 8 ans pour 6, >5 pour 15, le reste entre 6 mois et 5 ans

21 Risque de réintroduction de la maladie par la greffe Etude systématique histologique de fragments de cortex et médullaire Examen au niveau cellulaire mais aussi moléculaire à la recherche de marqueurs tumoraux avant greffe Quantitative RT PCR et immunohistochimie

22 Cryoconservation de tissu ovarien Quand la proposer? Avant 35 ans, quand risque d insuffisance ovarienne >80% Avantages Seule technique possible chez les enfants Tissu obtenu sans délai par coelioscopie (complications de la coelioscopie de 4/10000) Peut être réalisée en complément d une conservation d ovocytes/embryons Inconvénients «Experimental» (ASCO 2013) ou «en cours d évaluation», «établie» (ISFP 2015) Greffe de tissu ovarien devant être réalisée en France dans le cadre de protocole de recherche Risque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduelles Pari (peu risqué) sur l avenir grâce aux avancées de la science AFSOS 2013, ASCO 2013

23 L ovaire artificiel Produire des ovocytes matures, fécondables, aptes à assurer le développement embryonnaire Seul les follicules primordiaux survivent aux techniques de congélationdécongélation Nécessité d une maturation du stade de follicule primordial jusqu au stade préovulatoire

24 La folliculogénèse in vitro Le développement complet à partir du follicule primordial n a été obtenu que chez la souris Dans l espèce humaine, longueur de la folliculogenèse et la grosseur du follicule préovulatoire, difficultés d isoler les follicules primordiaux Premier ovocyte mature obtenu en 2012 Isolement des follicules primordiaux Développement de systèmes de culture 3D Les risques théoriques de la greffe ne justifient pas de ne pas proposer la cryoconservation de tissu ovarien Abir 2006

25 Cryopréservation d ovocytes Congélation d ovocytes recueillis par ponction des follicules soit soit Sans stimulation hormonale Recueil dans les follicules antraux des ovocytes immatures Après stimulation hormonale Augmenter le nombre d ovocytes matures disponibles recueillis dans des follicules murs Mais nécessité de traitement de stimulation de l ovulation (2 à 4 semaines) est donc d hyperestrogénie

26 De mai 2007 à novembre 2012: 493 femmes ont consulté pour PF 357 ont eu cryoconservation d ovocytes matures 11 patientes les ont utilisés: 8 cancers du sein, 1 adénocarcinome de l endomètre, 1 LH, 1 K thyroïde

27 Combien d ovocytes faut-il préserver? 10 études retenues sur 677 Patientes infertiles

28 Combien d ovocytes faut-il préserver? 16 ovocytes à 28 ans 26 ovocytes à 37 ans

29 Cryoconservation d ovocytes matures Quand la proposer? Avant 41 ans, quand risque d insuffisance ovarienne entre 20 et 80% La réserve ovarienne doit être «correcte» (AMH 1 ng/ml et CFA 6) Avantages: Technique laissant espérer de bons résultats avec la vitrification Peut être associée à une cryoconservation de fragments ovariens Inconvénients: Post puberté voire péri puberté Reichman DE, 2012: 13 ans, Tanner sein 3, pubien 1, 18 ovocytes après stimulation et pour certains ovocytes de la MIV Les pathologies hormono-dépendantes Délai de la stimulation (2 à 6 semaines) Réponse parfois trop faible aux traitements inducteurs même en l absence d antécédents de chimiothérapie Non applicable après initiation de la chimiothérapie AFSOS 2013 ISFP 2015 ASRM 2013: n est plus une procédure expérimentale Recommandations AFSOS GRECOT 2011

30 Prélèvement d ovocytes immatures et leur cryoconservation après MIV Ponction transvaginale échoguidée des petits follicules antraux suivie d une mise en culture des ovocytes au laboratoire en vue de leur maturation 1991: première grossesse après MIV sans administration de gonadotrophines SOPK 5000 enfants nés en dehors de la préservation de la fertilité Efficacité en préservation de la fertilité: Première grossesse rapportée en 2014 (Prasath EB 2014, K de l ovaire)

31 Prélèvement d ovocytes immatures et leur cryoconservation après MIV Avantages: Technique réalisable en urgence quelle que soit la phase du cycle Pas de traitement inducteur de l ovulation, pas d hyperoestrogénie induite, En association à la cryoconservation des ovaires avec extraction in vivo ou ex vivo des ovocytes Fasano 2011: 3 à 4 ovocytes immatures / dont 31% maturés in vitro pour 50% des (n=57) Patiente pubère et pré pubère Quand la proposer? AFSOS 2013 ISFP 2015 En l absence de délai pour réaliser une stimulation de l ovulation A condition que l AMH soit 1.5ng/ml et le CFA 10 pour une patiente de moins de 39 ans Absence de chimiothérapie récente Inconvénients ASRM 2013

32 Cryoconservation d embryons Conservation des embryons issus de fécondation in vitro

33 Congélation La fécondation in vitro

34 Cryoconservation d embryons Avantages: Congélation embryonnaire bien maîtrisée : technique offrant probablement le plus de chances de grossesse ( 30 %) mais «rattrapée» par la vitrification ovocytaire Quand la proposer? Patiente pubère en couple, envisageant un projet parental Critères de congélation d ovocytes matures (Avant 41 ans, réserve ovarienne «correcte»: AMH 1 ng/ml et CFA 6, délai de 3 semaines pour effectuer la stimulation ovarienne, absence de chimiothérapie récente) Questions éthiques: préservation de la fertilité du couple Stabilité du couple, réalité du désir partagé, sort des embryons en cas de séparation. D où l intérêt d associer une congélation ovocytaire FIV proposée «en urgence» avec projection dans un projet parental parfois jusque là non envisagé par le couple ASCO 2013, AFSOS 2013, ISFP 2015 ASRM dès 2005

35 Préservation de la fertilité masculine Congélation des spermatozoïdes Congélation du tissu testiculaire

36 Congélation du tissu testiculaire Après la puberté : ONCOTESE: conservation de spermatozoïdes testiculaires (azoospermie, orchidectomie sur testicule unique, échec de recueil) Avant la puberté: conservation de spermatogonies souches (SSCs) Entre 4 et 9 ans Entre 9 et 12 ans Entre 12 et 15 ans Liard et al., 2013 Prélèvement de ¼ à 1/3 du volume testiculaire de façon bilatérale «SPERMATOGENESE» par Nicole Vacheret. Rives et al., 2013

37 Utilisation du tissu testiculaire Spermatogénèse in vitro complète avec naissance chez la souris, rat Chez l homme: Cyte - tide (Tesarik 1999) Tide - zoïde (Cremades 2001) Gonie -tides (Lee 2006) Complète: équipe Inserm (U418) et Inra (Nouzilly) Philippe Durand (Kallistem) Tissu prépubère humain congelé: Préservation des tubes Capacité des spermatogonies et des cellules de Sertoli à proliférer et donner des spermatocytes primaires Schlatt et al Poels et al primate dans testis de souris

38 Congélation du tissu testiculaire Traitement à toxicité élevé Conditionnement avant allogreffe de CSH Intensification thérapeutique avant autogreffe de CSH Radiothérapie abdominale ou pelvienne Agents alkylants à forte dose Orchidectomie bilatérale ou sur testicule unique Wyns et al., 2010, ; Goossens et al., 2013 ; Rives et al., 2013

39 Préservation de la fertilité Privilégier les protocoles les moins gonadotoxiques, une chirurgie plus conservatrice, à efficacité égale Evaluation du bénéfice/risque - Primum non nocere Coopération multidisciplinaire: dossier complet Maladie, traitement prévu, délai disponible avant la mise en route du traitement, la réserve ovarienne de la patiente: AMH Information la plus objective possible des patientes voire des couples Élever le niveau de connaissance des patients Organiser le suivi après traitement Croire en la science de la vie

40 Nécessité d informations médicales CECOS Bordeaux Centre Aliénor d Aquitaine Hôpital Pellegrin Tel Fax Du lundi au vendredi de 8h00 à 16h00 Fiche de renseignements Autoconservation de spermatozoïdes avant traitement supposé stérilisant Nom : Prénom : Date de naissance : Médecin prescripteur : Diagnostic motivant l autoconservation : Traitement envisagé : Début du traitement prévu : Bilan sérologique prélevé le : au laboratoire : Hépatite B (Ag HBs, Ac anti HBs, Ac anti HBc), Hépatite C, VIH 1 et 2, HTLV 1 et 2 TPHA-VDRL FICHE DE RECUEIL D INFORMATIONS A adresser par mail : preservation.fertilité@chu-bordeaux.fr DEMANDE Date de la demande : Coordonnées du médecin sollicitant l avis : Nom : Adresse : N de téléphone : Adresse mail : RENSEIGNEMENTS PATIENT Nom : Prénom : Date de naissance : Sexe : Poids : Taille : Patiente réglée : oui / non Traitement hormonal en cours : Nombre d enfants et grossesses : G P Projet parental actuel : DIAGNOSTIC ONCOLOGIQUE : Date du diagnostic : Diagnostic pathologique et stade : TRAITEMENTS DEJA RECUS : Chimiothérapie (type molécules, doses, dates) : Radiothérapie (champ, dose reçue, dates) : Chirurgie gonadique : TRAITEMENTS ENVISAGES : Chimiothérapie (date début, dose avec la dose cumulative, molécules) : Allogreffe/autogreffe de MO (date début, type de conditionnement) : Chirurgie : Radiothérapie (date début, dose, champs) : Délai pour mise en route des traitements:

41 Merci pour votre attention