Dossier Technique du. Site de Pharmimage DIJON

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1 Dossier Technique du Site de Pharmimage DIJON Dossier initial 02 avril 2012

2 Table des matières I. INTRODUCTION... 5 A. Formes concernées... 5 B. Produits concernés autres que les médicaments... 5 II. ANALYSE DES BESOINS... 5 A. Opérations à réaliser sur le site... 5 B. Locaux nécessaires pour ces opérations... 6 C. Divers... 7 D. Prescriptions techniques générales... 7 III. DESCRIPTION DES INSTALLATIONS... 8 A. Organisation générale du site... 8 B. Locaux et matériels ) Locaux ) Matériels... 9 C. Principes du schéma aéraulique ) Surveillance ) Fabrication ) Répartition ) Sortie des doses ) Transfert de la solution de radio-pharmaceutique après synthèse D. Accès aux locaux E. Radioprotection ) Confinement ) Ecrans... Erreur! Signet non défini. 3) Distance ) Formation ) Optimisation F. Déchets de production ) Déchets gazeux potentiellement radioactifs ) Déchets liquides de fabrication et CQ ) Produits en décroissance de production et CQ ) Circuit des déchets ) Déchets des installations d eau sanitaire G. Surveillance d ambiance H. Radioprotection personnelle I. Informatique J. Téléphonie K. Gaz L. Lutte contre les insectes et nuisibles M. Contrôle des conditions ambiantes N. Fiches descriptives par local IV. DESCRIPTION DU FONCTIONNEMENT DU SITE A. Réception livraisons ) Nature des opérations ) Produits concernés Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 2/34

3 3) Détails des opérations B. Contrôle qualité ) Nature des opérations ) Produits concernés ) Détail des opérations ) Spécifications de contrôle et méthodes pour le fluoroestradiol C. Surveillance bactériologique de l environnement D. Stockage matières premières et articles de conditionnement ) Nature des opérations ) Produits concernés ) Détail des opérations E. Fabrication ) Organisation et localisation des operations ) Synopsis des opérations ) Vide de chaîne de fabrication ) Fabrication du fluor ) Synthèse ) Répartition F. Emballage, expédition ) Nature des opérations ) Produits concernés ) Détail des opérations G. Nettoyage entretien ) Local ) Nature des opérations ) Détail des opérations H. Maintenance ) Nature des opérations ) Equipements concernés ) Détail des opérations V. PLANIFICATION DELAIS VI. ANNEXES A. Plans B. Schéma du traitement d air C. Circuits et schéma fonctionnels ) Circulation des produits pour lots cliniques ) Circulation des personnels ) Schéma aéraulique, pressions ) Schéma aéraulique, pressions avec circulation de l air ) Zones à Atmosphères Contrôlées ) Localisation des sources ) Circuit déchets radioactifs ) Zonage de radioprotection ) Surveillance de la radioactivité ambiante ) Sources scellées de calibration D. Dispositifs particuliers ) Sas produit matières premières RP, semi-fini RP ) Sas produit fini RP Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 3/34

4 3) Poste sécurisés de manipulation au Contrôle Qualité E. Caractéristiques techniques des enceintes de synthèse ) Equipement de radiochimie ) Automate de synthèse ) Automate de répartition ) Sécurité Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 4/34

5 I. INTRODUCTION Ce dossier présente l organisation de l établissement de recherche et développement en radiochimie (*) et radio-pharmaceutiques injectables pour études pré-cliniques (**) et cliniques, avec répartition aseptique. Les études pré-cliniques et cliniques proprement dites étant réalisées dans des structures spécialisées autorisées. Afin de permettre d instruire la demande d ouverture du site, le dossier technique comporte: o une description du site envisagé avec l analyse du fonctionnement en regard des produits à fabriquer et des exigences applicables, o en annexe : les plans des locaux, avec les circuits matières et personnels, les schémas aérauliques, zones à atmosphère contrôlée, zones de radioprotection, un schéma du traitement d air, des schémas des dispositifs particuliers tels que les sas produits, (*) mise au point et développement de radio-synthèse de nouveaux radio-traceurs à base de fluor-18, en général les activités mises en jeu sont plutôt faibles. (**) les études envisagées peuvent être in-vitro sur des organes, tissus, cellules, extraits cellulaires etc, ou invivo chez l animal, dans des installations autorisées pour les activités concernées, en général les activités mises en jeu sont plutôt moyennes par rapport à un site de production industriel de produits à base de fluor- 18, en raison de la faible quantité de produit final nécessaire pour l usage prévu. L intérêt de l installation étant de fabriquer des produits nouveaux dans un environnement pharmaceutique et donc utilisables pour des études cliniques. A. Formes concernées Radio-pharmaceutiques à base de fluor-18 injectables produits par répartition aseptique pour études précliniques et lots cliniques. B. Produits concernés autres que les médicaments Recherche et développement en radiochimie du fluor-18 pour des molécules d intérêt biologique présentées en solution aqueuse ou hydro-alcooliques II. ANALYSE DES BESOINS A. Opérations à réaliser sur le site o Réception des marchandises. o Stockage des matières premières, articles de conditionnement, consommables, nécessaires à la fabrication. o Recherche et mise au point sur la radiochimie du fluor-18. o Synthèse de radio-pharmaceutiques (18F-fluoro-estradiol par exemple). o Répartition aseptique de solutés injectables. o Emballage en fût type A pour l expédition. o Contrôle qualité de matières premières le cas échéant, du produit semi-fini, du produit fini et surveillance bactériologique de l environnement. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 5/34

6 o Libération des lots. o Expédition. o Nettoyage, entretien des locaux. o Maintenance. B. Locaux nécessaires pour ces opérations o Zone administrative : Entrée. Penderie. PHARMIMAGE Bureaux, salle de réunion, coin kitchenette, archives. WC. Local entretien. o Zone laboratoire R&D : Vestiaire NC vers D. Magasin. Contrôle qualité. Bureau zone R&D. Laverie. Déchets 1 (décroissance solides). Local entretien. Atelier entretien. Laboratoire de R&D radiochimie équipé avec enceintes blindées. Couloir. o Zone pharmaceutique : Sas vestiaire NC/D. Couloir de distribution. Magasin. Local entretien. Sas PF (produit fini). Sas vestiaire D/C. o Fabrication pharmaceutique : Vestiaire C. Fabrication (avec sas entrée matière, sas sortie des doses, enceintes de synthèse et ensemble d enceintes pour la répartition). Sas MP (matière première) et SF (semi-fini). o Zone technique : Zone technique enceintes. Déchets 2 (décroissance des produits liquides vracs). Plénum technique Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 6/34

7 C. Divers o Réseau 220V ondulé de capacité suffisante pour maintenir les enceintes blindées en dépression pendant au moins 60 minutes, pour finir les synthèses et répartition en cours le cas échéant, et maintenir le système de surveillance d ambiance pendant au moins 60 minutes. o Contrôle d accès au site : aucune porte à ouverture libre, serrure et/ou gâche électrique avec digicode sur toutes les portes donnant à l extérieur. o Contrôle d accès aux zones contrôlées et aux zones pharmaceutiques. o Interlock dans tous les sas avec sécurité pour ouvrir en cas d incident. o Automate pour le traitement d air avec alarme de colmatage des filtres. o Dispositif de lutte contre l incendie et 3 issues de secours. o Dispositions de lutte et de prévention contre insectes et rongeurs. o Contrôle de la radioactivité ambiante. o Moyens de transport et de livraison : Après libération du lot, sortie du produit fini par le sas PF. Sous la surveillance du personnel habilité, chargement des véhicules, contrôle des véhicules, autorisation de départ. Le produit est transporté en véhicule terrestre à moteur avec chauffeur agréé conformément à la réglementation ADR7. Le transport est réalisé de porte à porte. Livraison directement dans le service par le chauffeur avec émargement des documents de livraison. L organisation permet à tout moment de contacter le chauffeur en cas de rappel de lot. D. Prescriptions techniques générales o Dans toutes les zones : murs et parois lisses et lavables, portes affleurantes en matériau lisse et lavable y compris les champs, poignées facilement décontaminables, plafonds lisses et lavables, sol étanche remontant ou plinthes offrant le même niveau d étanchéité et de nettoyabilité. o Appareillage de radiochimie et de fabrication : environnement lisse ou aspérités réduites au minimum, facilement nettoyable et supportant les produits désinfectants de surface courants, appareillage décontaminable en place, supportant les désinfectants de surface courants. o Clapets d isolement sur les gaines de soufflage et d extraction des enceintes de synthèse et de répartition. o Clapets anti-retour sur les gaines d extraction des locaux où évoluent les personnels. o Pour tout passage d une ZAC à une autre de niveau différent : sas personnel et sas produit indépendants. o Gaz : bouteilles, gaz critiques sur inverseur automatique. Emplacement dans un rack fermé à clef. o Blindages de plomb d épaisseur convenables pour tous les points de manipulation ou stockage de radioactivité : ligne fluor (50 mm) et ses vannes (50 mm), synthèse (75 mm), transfert du FES (50 mm), répartition (75 mm), déchets liquides et solides de synthèse et de répartition (30 mm), produit fini à expédier (30 mm), échantillons destiné au CQ et à stocker jusqu à décroissance (30 mm), activités de contrôle analytique (10 mm). o Accessibilité pour la qualification des filtres avec dispositifs pour les tests d étanchéité et d efficacité, étalonnage des sondes, pour la qualification et les mesures de pressions des locaux ou dispositifs tels que les cellules blindées. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 7/34

8 o Surveillance d ambiance radioactive dans tous les locaux de manipulation et de stockage de radioactivité ainsi que sur le circuit extraction charbon actif après ses filtres, avec alarmes et enregistrement. III. DESCRIPTION DES INSTALLATIONS A. Organisation générale du site Les locaux sont organisés en quatre zones principales: zone bureau, et les deux zones laboratoires : R&D radiochimie et production radio-pharmaceutique et des parties techniques. - Zone bureau : L accès des personnels se fait par l entrée qui donne sur la zone bureau, sur le vestiaire principal et sur le sas-vestiaire d entrée en zones laboratoires. La zone bureau comprend une penderie, une salle de réunion, un local archive, deux bureaux, un placard technique courants faibles, une kitchenette, un local entretien de la zone. - Zone R&D radiochimie : La zone R&D radiochimie comprend : o Un laboratoire de radiochimie équipé d enceintes blindées. o Deux laboratoires de contrôle qualité équipés de paillasses, placards. o Un atelier pour le pilotage du cyclotron et la maintenance des appareils de la zone. o Une laverie générale. o Un magasin. o Un bureau. o Un local pour le matériel d entretien des locaux. o Un sas matières RD pour l entrée des matières. o Un accès matière RP vers la zone pharmaceutique. o Un sas ZT vers la zone technique. o Un local pour la décroissance et le stockage des solides et de liquides confinés. o Un local pour la décroissance et le stockage des liquides vrac collectés sur la zone. - Zone production radio-pharmaceutique : La production comprend deux groupes principaux : o La fabrication : Qui comprend la synthèse du radio-pharmaceutique et la répartition aseptique. Accès des personnels par le vestiaire C, ventilé en classe C. Deux sas spécifiques pour les produits entrants et sortants, ventilés en classe C. o Les autres locaux sont distribués par le couloir de circulation des personnels et des produits : Magasin : classe D. Entretien 3 : classe D. Expédition : classée D, pas de communication directe de l expédition avec l extérieur : sortie des produits par le sas PF et retour fût par le local livraison. Sas matières 2 : pour réceptionner les livraisons et les retours de fûts vides, les colis conventionnels et sortir les déchets. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 8/34

9 - Parties techniques : o Zone technique enceintes : accès aux appareils de synthèse, répartition, armoires électriques d automates de production (enceintes, répartiteur). o Plénum technique : gaines de soufflage, extraction, accès aux éclairages. o Extérieur : groupes froids du site, gaz. B. Locaux et matériels 1) Locaux Liste détaillée des locaux dans le dossier transmis à l ASN. 2) Matériels Liste des principaux équipements détaillés ci-dessous. Equipements de production 2 enceintes blindées pour les synthèses 1 flux laminaire classe C pour l introduction des composants dans le sas B de l enceinte isolée de répartition Enceinte blindée isolée pour la répartition, en classe A avec introduction par sas blindé en classe B Synthétiseurs adaptés, par exemple TracerLab de GEMS Répartiteur en flacons, semi-automatique, équipé d activimètres et de dispositif pour remplir, fermer et sertir les flacons Compteur de particules Testeur point de bulle automatique Poste sécurisé pour les manipulations de sources au CQ Centrale de distribution de gaz avec inverseurs automatiques Centrale de traitement de l air pour la production avec extraction sur charbon actif (tout air neuf) Equipements de contrôle des radionucléides CLHP détection UV et radioactivité gamma Lecteur de plaque CCM radioactivité bêta/gamma Activimètre à chambre d ionisation Spectromètre gamma Equipements divers de contrôle de la qualité Balance analytique Réfrigérateurs, congélateurs Equipements de radioprotection Sondes de surveillance d ambiance avec centralisation, enregistrement et alarmes paramétrables Appareillages divers et portatifs de mesures de radioactivité Dispositif de surveillance de contamination du personnel Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 9/34

10 Système informatisé de dosimétrie opérationnelle Cuves de rétention pour les liquides (2x1m 3 ) Ventilo convecteurs dans les bureaux Equipements de bureautique et informatique Informatique de pilotage des automates et de gestion du contrôle qualité Informatique de bureautique Téléphonie- fax C. Principes du schéma aéraulique Le schéma d organisation des locaux sur le plan aéraulique est présenté ci-après. Le schéma aéraulique est conçu pour : o protéger le produit pendant la répartition aseptique, o protéger l opérateur, o protéger l environnement. Les deux premières exigences amènent à : o travailler en enceinte isolée pour protéger la zone de répartition pendant les opérations de chargement et de déchargement de l automate, et le produit pendant la répartition aseptique, o mettre les enceintes en dépression pour protéger les zones adjacentes où évoluent les opérateurs, o tous les locaux de la zone laboratoire, R&D et radiopharmaceutique, sont ventilés en tout air neuf (pas de recirculation), o Les points critiques sont ventilés en flux : - sas d introduction matières pour la répartition : flux classe C (Flux C), - répartition aseptique : flux laminaire classe A, o Les bouches de soufflage et de reprise sont positionnées de manière à créer un schéma aéraulique partant des points à protéger (soufflages) aux points non critiques (extractions). Les sas produits (matières premières, articles de conditionnements (ADC), consommables divers, et produit semi-fini) et personnels sont en surpression pour protéger la classe du sas et renforcer le confinement de la fabrication. Les manipulations au contrôle qualité sont réalisées à un poste de travail sécurisé (cabine en dépression avec débit frontal sur les ouvertures minimum 0,5 m/s) pour protéger l opérateur et l environnement. L ensemble de toutes les zones de la fabrication et de la recherche en radio-chimie, les enceintes, la zone technique des enceintes, les locaux déchets, est extrait sur charbon actif pour protéger l environnement en cas d incident. Les portes de tous les sas sont asservies pour empêcher l ouverture simultanée des portes. D une manière générale les bouches de soufflage et de reprise sont positionnées pour ventiler du côté conditionnant la classe du local vers les zones sans activités critiques. Dans tout le dossier les pressions sont indiquées avec une tolérance de +/-5 Pa, ainsi, les pressions relatives nominales entre zones ou dispositifs étant de 15 Pa en valeur absolue en activité entre deux zones, ceci prévient du risque d inversion dans le schéma aéraulique indiqué. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 10/34

11 1) Surveillance L ensemble des locaux est muni d indicateurs permettant d objectiver les gradients de pression ou les pressions absolues. 2) Fabrication La fabrication est commandée par 3 sas (entrée matières, sortie semi-fini, sas-vestiaire) en surpression par rapport à chaque local en communication de manière à prévenir l entrée ou la sortie de contaminants. 3) Répartition La répartition est réalisée dans une enceinte isolée, ventilée en flux laminaire classe A, en dépression par rapport à son environnement. L enceinte de répartition communique avec : o le local fabrication pour l entrée des matières et la sortie des doses, par l intermédiaire de sas, o les enceintes de synthèse pour le transfert du radio-pharmaceutique en solution (par exemple la solution de fluoroestradiol). L entrée des articles de conditionnement et consommables pour la répartition est réalisée par un sas en classe B (Sas B), en dépression par rapport à l enceinte de répartition. Le sas B est commandé par un flux en classe C. 4) Sortie des doses La sortie de doses est réalisée par un sas à deux portes pour isoler l enceinte de répartition. Les deux portes sont asservies pour maîtriser les conditions spécifiées de chaque état : pas d ouverture simultanée, conditions de pression respectées. 5) Transfert de la solution de radio-pharmaceutique après synthèse Le transfert est fait par une tubulure continue entre l enceinte synthétiseur et l enceinte répartiteur pour pouvoir passer une ligne de transfert stérile. Ceci évite toute manipulation du produit. D. Accès aux locaux Sas pour la réception des marchandises et des fûts de transport des doses, type A, en retour, qui passent par la zone Non Classée pour contrôle et décontamination éventuelle, puis sont stockés en D en passant par le sas RP. E. Radioprotection La radioprotection est organisée autour des principes suivants : Confinement. Écrans. Distance. Temps. Formation. Optimisation. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 11/34

12 1) Confinement L inventaire des sources fait apparaître : La solution de fluor-18 : dans les enceintes de synthèse. Les intermédiaires des synthèses : dans les enceintes de synthèse. La solution du dérivé fluoré : dans les enceintes de synthèse et l enceinte de répartition. Les flacons de produit : dans les enceintes ou pots de plomb, dans les locaux décroissance, poste de travail sécurisé au contrôle qualité. Les déchets gazeux (*) : enceintes de synthèse, circuit d extraction. Les déchets liquides (*) : enceintes de synthèse et de répartition, flacons de récupération des liquides de synthèse, divers postes au contrôle qualité, cuves de collecte des évacuations de liquides de toute la zone laboratoire. Les déchets solides (*) : enceintes de synthèse et répartition, divers postes au contrôle qualité, locaux décroissance et déchets solides. Les sources de calibration des activimètres : pot de plomb et coffre coupe-feu 2 heures au contrôle qualité, enceinte de répartition. (*) un principe général de confinement et de tri à la source des déchets est appliqué de manière à ne pas diluer les déchets les plus actifs ou à vie plus longue et ainsi faciliter l entreposage et la gestion. Sur un plan général l ensemble des installations est équipé de sols étanches raccordés par thermo-soudage et remontant sur les plinthes, de cloisons amovibles, plafonds et portes lisses et lavables. Les luminaires sont encastrés, étanches et lavables. Ces dispositions préviennent la dispersion de sources et permettent une décontamination aisée. - Prévention de la dissémination par des personnes étrangères aux services L accès au site est commandé par des portes avec verrou et contrôle d accès. Le contrôle d accès est étendu aux différentes zones du site, ce qui permet de limiter l accès en fonction des zones et si nécessaire en fonction d horaires. L accès sera autorisé aux personnels formés en particulier à la radio protection en fonction des activités et zones envisagées. Les sources scellées (Césium 137 pour étalonnage des activimètres) sont conservées dans un coffre fort au contrôle qualité ou dans une enceinte blindée en zone fabrication. Ces locaux sont déjà protégés par le contrôle d accès. - Prévention de la dissémination par incendie L ensemble du site est équipé de moyens d extinction appropriés, et le personnel est formé pour intervenir sur les départs de feu éventuels. Les sources très actives sont confinées dans les enceintes blindées. Le traitement d air est muni d une détection incendie qui arrête soufflage et extraction et déclenche des clapets coupe-feu qui isolent la CTA du bâtiment laboratoire, et de ce fait viennent renforcer l isolement des locaux en terme de circulation d air. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 12/34

13 - La solution de fluor-18 La solution de fluor-18 est transférée par un tube capillaire en poussant avec de l hélium. Ce dispositif est étanche. Le tube débouche dans une enceinte blindée étanche et en plus ventilée en dépression. Une sécurité prévient le transfert tant que toutes les portes des enceintes blindées ne sont pas verrouillées. La solution de fluor-18 est reçue dans un conteneur de dimensions appropriées, fermé, ventilé en dépression par une pompe à vide reliée à un dispositif de rétention. L ensemble est lui-même ventilé en dépression avec charbon actif en sortie. Par ces dispositions le fluor-18 est confiné, les opérateurs et l extérieur sont protégés. - Les intermédiaires de synthèse Les opérations de synthèse sont réalisées intégralement dans les enceintes blindées de manière totalement automatique ou pilotée de l extérieur. - La solution de dérivé fluoré La solution est obtenue dans les enceintes de synthèse puis transférée soit dans un flacon fermé pour étude radio-chimique soit vers une jarre fermée dans l automate de répartition, par une tubulure placée dans une gaine étanche entre les enceintes, le tout est blindé avec 75 mm de plomb. L automate de répartition est placé dans l enceinte de répartition qui est blindée avec 75 mm de plomb, étanche, ventilée en dépression sur charbon actif. - Les déchets gazeux Les déchets gazeux potentiels sont émis pendant la synthèse et la répartition (très faiblement à ce niveau). Les émissions gazeuses sont générées par les pompes à vide, et les sorties de ces pompes à vide sont collectées et les gaz recueillis sont stockés jusqu à décroissance. En cas de dégagement accidentel dans le circuit d extraction des clapets permettent d isoler l enceinte en cause. La conception du schéma aéraulique produit un confinement dynamique avec des gradients de pression vers les points de confinements des sources et des barrières de pression entre les zones. - Les déchets liquides Les déchets liquides potentiels sont générés essentiellement par les synthèses, ils sont collectés dans des bidons blindés par des tubulures également blindées. Après décroissance complète les bidons sont éliminés par les filières appropriées selon la nature chimique des résidus. L eau enrichie irradiée récupérée après passage sur la résine anionique peut contenir des radioéléments résiduels à vies courte moyenne ou longue. Ces résidus concentrés sont conservés jusqu à décroissance ou enlèvement par un organisme agréé. - Les déchets solides Les déchets générés pendant les opérations sont confinés dans les enceintes blindées ou sont stockés au laboratoire de contrôle qualité. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 13/34

14 La synthèse est réalisée en partie avec des composants à usage unique. Lors de la fabrication du fluor-18 plusieurs radioéléments étrangers sont générés, typiquement beaucoup moins de 10-7 % de la radioactivité initiale, avec une majorité de radionucléides à vie moyenne. Ces éléments sont quasiment tous retenus sur la cartouche échangeuse d anions utilisée à la première étape de la synthèse. Dans un premier temps cette cartouche qui concentre les déchets à vie moyenne à longue est isolée et stockée dans un conteneur plombé. Le reste des consommables est stocké en conteneur plombé également jusqu à décroissance. - Les sources de calibration des activimètres Ces sources de calibration nécessaires pour vérifier le fonctionnement des activimètres, chacune de 37 MBq, sont stockés dans des pots de plomb de 30 mm. Au laboratoire de contrôle qualité la source est conservée dans un coffre-fort coupe-feu 2 heures. En zone production la source est utilisée pour contrôler l activimètre de suivi de la répartition et qui est dans la ZAC A (flus laminaire). Il n est pas possible de rentrer et sortir quotidiennement cette source qui devrait être décontaminée à chaque fois. On considère que l enceinte blindée avec ses 75 mm de plomb constitue une barrière coupe-feu 2h et un confinement satisfaisant en cas d incident. - Identification des sources Un balisage conforme normalisé identifie les zones et les sources. Une comptabilité des sources sera tenue sur registres : Entrées sorties de sources scellées. Entrées de sources non scellées (fluor-18). Sorties de sources scellées (flacons de dérivés de fluor-18). Déchets en décroissance. De manière à établir à tout moment l activité sur le site. 2) Écrans Différents blindages sont positionnés en fonction des activités à confiner, et différents dispositifs ou dispositions sont appliquées pour protéger de la contamination. - Écrans pour protéger de l irradiation Le transfert du fluor-18 dans un capillaire en teflon est protégé par un blindage de 50 mm de plomb. Les enceintes sont blindées avec 75 mm de plomb. Les flacons pour collecte de déchets liquides des synthétiseurs sont blindés avec 50 mm de plomb. Le poste de travail au laboratoire de contrôle qualité pour préparer les échantillons est équipé avec un blindage de 30 mm de plomb et une vitre au plomb équivalent 30 mm. Les conteneurs pour la décroissance des déchets solides sont blindés avec 20 mm de plomb. Les conteneurs pour la décroissance des déchets plus actifs (cartouche anioniques) sont blindés avec 50 mm de plomb. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 14/34

15 Les cuves de décroissance des liquides sont entourées d un mur de parpaing plein. Les sources de calibration de Cs137, 37 MBq, sont blindées avec 30 mm de plomb. Les flacons de produit sont placés dans des pots en plomb de 30 mm. Les conteneurs type A pour le transport des sources sont équipés de pots de plomb avec couvercle tungstène de 35 mm plomb/équivalent plomb. Divers blindages sont positionnés sur les équipements de contrôle qualité : colonne HPLC protégées avec 1 cm de plomb, bidon de récupération HPLC protégé par 30 mm de plomb, activimètre protégé avec 50 mm de plomb. - Mesures pour protéger de la contamination D une part les sources sont confinées au maximum, d autre part les synthèses et répartitions sont entièrement automatisées et réalisées dans des dispositifs étanches. Les enceintes blindées sont étanches et ventilées en dépression. Les automates sont programmés pour précéder à une décontamination de leurs composants en fin d opération pour diminuer au maximum la radioactivité résiduelle. Les synthèses et répartitions sont réalisées avec du matériel à usage unique qui évite toute dissémination ultérieure par des manipulations pour nettoyage ou décontamination. Les préparations d échantillons au contrôle qualité sont réalisées dans une cabine ventilée en dépression. Les capacités de stockage des dispositifs de collecte des déchets de synthèse et répartition sont calculées pour supporter au moins une semaine d activité de manière à permettre la décroissance du week-end, c'est-àdire la disparition complète du fluor-18, avant toute manipulation. Les personnels sont équipés de tenues appropriées, de lunettes de sécurité, gants, charlottes, masque faciaux selon les postes. 3) Distance La manipulation des sources utilise à chaque fois que cela est possible des outils pour la préhension à distance : pinces, chariots, etc. Les points de stockage (décroissance) ou de manipulation au contrôle qualité par exemple sont positionnés dans les zones les plus distantes possibles des zones d activité courante. 4) Formation Les activités sont encadrées par des personnels qualifiés. Les opérateurs reçoivent systématiquement avant toute activité dans les zones de Pharmimage une formation appropriée et des formations périodiques de suivi. Toutes ces actions sont tracées. 5) Optimisation Une surveillance systématique des résultats de dosimétrie opérationnelle et passive, avec un accompagnement des activités, seront planifiés. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 15/34

16 Ce retour d expérience sera utilisé dans un plan d amélioration et mise à jour des études de poste. F. Déchets de production Local en zone production pour les produits solides en décroissance (déchets 1) et local avec cuves de rétention (2 x 1 m 3 ) pour les effluents liquides (déchets 2). 1) Déchets gazeux potentiellement radioactifs Extraction sur charbon actif de toute la zone laboratoire notamment les zones de manipulation des sources : enceintes blindées de fabrication, cabine de confinement au CQ. Les enceintes blindées sont munies de clapets d isolement en cas de détection de radioactivité dans les extraction d air. Les sorties de gaz des synthétiseurs sont reliés à un dispositif de collecte à la source pour contenir les rejets gazeux à ce niveau. Le dispositif de collecte peut être vidé après décroissance, dans le circuit d extraction sur charbon actif. 2) Déchets liquides de fabrication et CQ Collection à la source, stockage en zone en bidon dans cuvelage étanche avec blindage approprié. Stockage jusqu à décroissance dans le local déchets 1 ou 2 avec dispositif de rétention pour la zone de stockage. 3) Produits en décroissance de production et CQ Collection à la source, stockage en zone jusqu au lendemain dans un sac dans une poubelle avec blindage approprié. Stockage jusqu à décroissance dans le local déchets 1. 4) Circuit des déchets Sortie des déchets de la zone fabrication par le sas produit SF. Stockage obligatoire dans le local déchets 2. Sortie du local déchets après vérification de l absence de radioactivité résiduelle puis banalisation et évacuation par le sas sortie donnant sur la cour de service. Déchets conventionnels triés à la source et éliminés par les filières existantes. 5) Déchets des installations d eau sanitaire Sont concernés les effluents liquides dans la zone contrôlée : lavabos, éviers, etc. Collection dans le local déchets 2, sur un système de rétention constitué de 2 cuves de 1000 L, avec alarme sonore et visuelle de niveau sur chaque cuve et détection de fuite. L ensemble est sur un cuvelage de rétention de capacité au moins égale à la capacité totale d une cuve. Connexion au réseau eaux usées commandée par une vanne d arrêt. G. Surveillance d ambiance Surveillance d ambiance de la fabrication, de l expédition, des locaux déchets solide et liquide, du local cyclotron et la zone technique cyclotron, de la sortie de l air après le charbon actif, avec affichage et alarmes sonores et visuelles dans les zones critiques, et enregistrement. Le système est alimenté par un réseau ondulé qui assure son fonctionnement en cas d arrêt d alimentation électrique principale pendant le temps nécessaire pour terminer les opérations en cours. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 16/34

17 H. Radioprotection personnelle Dosimètres passifs sur abonnement, et dosimétrie opérationnelle, avec enregistrement des données par logiciel sécurisé et compatible SISERI. Dispositifs de contrôle en sortie de zone avec détecteur mobile de grande surface pour le contrôle mains, pieds et les autres parties du corps. I. Informatique Postes dans le bureau avec outils bureautiques. Poste de gestion de la dosimétrie opérationnelle. Poste de gestion du contrôle d accès Poste de gestion de la surveillance radiologique des locaux. Postes en production pour pilotage des synthèses et de la répartition. En zone de fabrication les unités centrales sont installées dans des placards avec reprise d air pour maintenir une aspiration permanente. Postes au CQ pour le pilotage de la CLHP, de la CCM, activimètre, spectromètre, avec suite bureautique pour la gestion du CQ : édition des bulletins de contrôle. J. Téléphonie Lignes indépendantes pour téléphone et fax et pour liaison informatique dédiée. Téléphone avec répondeur, combinés sans fils disponibles au bureau, en production, au CQ, à l expédition. Système d interphone entre toutes les pièces et le cyclotron. K. Gaz Local gaz bouteilles pour hélium qualité analytique, azote qualité Ph. Eur., air comprimé de secours. Dispositifs inverseurs automatiques pour hélium et azote. Hélium, azote: stockage externe. Stockage externe fermant à clef. Hydrogène (source du cyclotron) : localisation dans le local cyclotron (bouteille de 2 à 5 m 3 ). L. Lutte contre les insectes et nuisibles Des dispositifs anti-insectes volants sont disposés dans les zones en contact avec l extérieur pour prévenir le passage vers la production : dans l entrée, le local livraison qui commande l entrée des produits en production, le local expédition, le couloir de distribution de la ZAC D, le local technique cyclotron. Dans les zones en contact avec l extérieur, divers dispositifs sont positionnés au sol pour la lutte contre les insectes rampants, boîtes pièges et insecticides ou pulvérisation des montants des portes en cas d envahissement, appâts rodonticides. Les localisations précises seront déterminées avec un prestataire spécialisé. M. Contrôle des conditions ambiantes Les locaux sont contrôlés en température et en pression (absolue ou relative selon les cas) avec alarmes sur les conditions critiques : pressions dans les enceintes, colmatage des filtres. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 17/34

18 N. Fiches descriptives par local Les fiches descriptives des locaux sont détaillées dans le dossier transmis à l ASN. IV. DESCRIPTION DU FONCTIONNEMENT DU SITE A. Réception livraisons 1) Nature des opérations Entrée des matières dans les zones classées, sortie des déchets conventionnels, par un sas ventilé pour les transferts entre extérieur et zone laboratoire, soit par l entrée et le sas RD soit par la cour de service et le sas ZT. Le cas échéant contrôle réception, déballage, déconditionnement reconditionnement pour entrer en zone D par le sas RP. Pour les fûts : démontage, décontamination des pots de plomb en vue du retour magasin par le sas RP. Expédition des colis non radioactifs. 2) Produits concernés Tous les produits non radioactifs, entrant en zone production ou en sortant. 3) Détails des opérations a - Local Sas débouchant sur l extérieur, soit sas ZT soit sas RD, ventilé, non classé, avec interlock, pour l entrée des matières (livraison) ou pour la sortie des sacs de déchets, colis non radioactifs à expédier (sortie). a - Réception des livraisons Contrôle réception du nombre d emballages, aspect, intégrité par rapport au bordereau de livraison. Contrôle de la livraison, déballage, vérification de la concordance qualitative et quantitative, intégrité des produits. Echantillonnage pour contrôle qualité le cas échéant. Transfert en conteneur non cartonné, carton vernis, Akylux etc. compatible avec la zone D. Réception des fûts de type A, contrôle d absence de radioactivité et nettoyage à la laverie. Tous ces produits seront distribués dans leur local de destination par le couloir puis pour la zone RP par le sas RP. b - Évacuation des déchets Tous les déchets sont conditionnés en sacs fermés, y compris les boîtes à aiguilles etc, et banalisés : enlèvement ou masquage de tout marquage d identification. Ils sont pris en charge par un organisme agréé en fonction de leur nature. Les déchets radioactifs ne pouvant être éliminés par décroissance sont conditionnés en emballage approprié et repris par un organisme agréé. Les déchets passent par le sas ZT puis vers l extérieur par le couloir ZT et la cour de service. c - Produits à expédier Échantillons des lots de production après décroissance et contrôle de la radioactivité. Petit matériel de CQ à étalonner ou à recalibrer. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 18/34

19 d - Cas particulier : Gaz PHARMIMAGE Réception à l extérieur, les bouteilles de gaz sont positionnées et arrimées dans le rack. Le contrôle qualité est effectué sur place, après acceptation, la bouteille est raccordée au réseau correspondant. B. Contrôle qualité 1) Nature des opérations Contrôle qualité des matières premières et articles de conditionnement reçus directement sur le site le cas échéant et produits fabriqués sur le site. 2) Produits concernés Gaz bouteille. Spécialités et lots cliniques: intermédiaires, semi-finis et produits finis. 3) Détail des opérations a - Local Contrôle qualité. Local livraison. Déchets 2. Expédition. Cour technique : rack des gaz. b - Contrôle des gaz bouteille Contrôle réception des gaz bouteilles sur place : essais limites selon spécifications. Vérification de l aspect et de la conformité du conteneur : couleur, étiquetage fournisseur. Mise en place d un manodétendeur, prélèvement pour essais limites au moyen de tubes tests. c - Contrôle Contrôle analytique des radio-pharmaceutiques injectables commercialisés: selon dossier d AMM. Contrôle analytique des lots cliniques : selon dossier technique. - Echantillonnage Les échantillons sont prélevés sur le lot en réception produits pendant la répartition du lot en fabrication. Chaque échantillon de fabrication est conditionné en pot de plomb épaisseur 30 mm, puis transporté au laboratoire de contrôle qualité. Les échantillons prévus pour l échantillothèque sont mis en décroissance dans le local déchets 2 en attente de stockage dans une zone non réglementée. - Essais L échantillon pour analyse physico-chimique est traité à un poste de travail sécurisé, derrière une protection de plomb appropriée, afin de préparer les solutions nécessaires aux essais dans un confinement dynamique. Les CCM et la révélation par réactifs chimiques et chauffage sont réalisées dans une cabine ventilée en dépression assurant ainsi un confinement dynamique. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 19/34

20 4) Spécifications de contrôle et méthodes pour le fluoroestradiol. L ensemble des contrôles à réaliser et les spécifications de la 18F-fluoroestradiol sont détaillés dans le document transmis à l ASN. C. Surveillance bactériologique de l environnement. En attente de l équipement de la zone industrielle, les contrôles microbiologiques de l environnement seront sous-traités dans les conditions réglementaires. D. Stockage matières premières et articles de conditionnement. 1) Nature des opérations Stockage des produits entrant en R&D ou en production. Déconditionnement préalable pour éliminer tout carton d emballage en ZAC D dans le sas RP. 2) Produits concernés Eau enrichie pour la fabrication du 18F. Matières premières pour la synthèse, dispositifs consommables pour la synthèse de molécules marquées au fluor-18. Articles de conditionnement primaires et dispositifs consommables pour la répartition aseptique en flacon. Produits pour l entretien de la fabrication : solutions de nettoyage et désinfection, lingettes etc. Pots de plomb pour l emballage des flacons remplis. Pots de transport et couvercles du dispositif de transport type A pour les pots de plomb. Consommables pour le suivi de fabrication : papier imprimante, étiquettes vierges, papiers pour les enregistreurs. 3) Détail des opérations a - Local Magasin RD ou magasin RP selon la destination des produits, à température contrôlée si nécessaire selon les spécifications du produit. Contrôle qualité. b - Equipement Le magasin dispose d un équipement adapté aux opérations : c - o rayonnages de résistance adaptée. o selon les besoins congélateur et/ou réfrigérateur avec suivi des températures. Eau enrichie En fonction des besoins un flacon est transféré dans la ZAC C fabrication en passant par le sas matières premières, pour recharger le dispositif de chargement de la cible ou chargement dans le local technique du cyclotron selon le dispositif retenu. d - Composants pour la synthèse et la répartition Au début de chaque fabrication, synthèse et répartition, les composants nécessaires selon l ordre de fabrication, sont préparés, enregistrés (code article, lot, quantité) et transférés dans la ZAC C fabrication en passant par le sas MP. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 20/34

21 L opérateur de fabrication contrôle la préparation. PHARMIMAGE E. Fabrication 1) Organisation et localisation des opérations La fabrication comprend la production du fluor-18, la synthèse du FES (fluoro-estradiol), la répartition. Ces trois étapes sont réalisées à partir du local fabrication. Celui-ci est en classe C et bénéficie d une surveillance d ambiance radioactive permanente. L accès se fait par le vestiaire C en surpression par rapport au couloir et au local fabrication de manière à protéger la fabrication de contaminants extérieurs et à protéger le couloir de contamination radioactive par voie aérienne. Deux sas ventilés en classe C (sas MP et sas SF), en surpression par rapport à toutes les zones avec lesquelles ils communiquent créent une barrière dynamique identique dans son principe à celle du sas vestiaire. L ensemble est extrait sur charbon actif. Isolement de la zone fabrication avec sas matières et personnels, local fabrication en tout air neuf. Répartition dans l enceinte isolée de répartition classe A avec un jeu de sas d introduction. Isolement de la zone technique de maintenance des enceintes. 2) Synopsis des opérations Le synopsis des opérations est détaillé dans le document transmis à l ASN. 3) Vide de chaîne de fabrication La zone est libérée de tout produit des opérations précédentes (local fabrication, automates de synthèse et de répartition), puis balisée avec la désignation du produit et le lot à fabriquer. 4) Fabrication du fluor-18 Fabrication par le cyclotron du site par irradiation d eau enrichie en oxygène-18 par des protons, selon la réaction (p,n), puis déchargement de la cible avec transfert par tubulure vers le synthétiseur, sous pression d hélium. Le transfert n est possible que si les portes des enceintes sont verrouillées. 5) Synthèse. a - Nature des opérations Synthèse du 18F-fluoro-estradiol, purification par CLHP préparative, refromulation. Transfert par tubulure vers le répartiteur. b - Produits concernés 18F-FES en solution. c - Détail des opérations - Local, équipements, matériels Fabrication, dans une enceinte de synthèse, avec un synthétiseur automatique. - Enceintes de synthèse Enceintes blindées, ventilées en classe C, en dépression sur charbon actif. L enceinte en position fermée est étanche grâce à un joint gonflable. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 21/34

22 Pour les contrôles, la cellule comporte des passages équipés de presse étoupes pour un comptage de particules et pour le contrôle microbiologique de l air. Pendant les mesures ces appareils sont reliés à l extraction charbon actif pour collecter les éventuels effluents radioactifs. - Vide de chaîne, chargement Le synthétiseur à préparer est vidé de tous ses composants dans la poubelle blindée de fabrication puis ses surfaces ainsi que les surfaces accessibles de la cellule telles que la porte intérieure, le joint etc. sont nettoyées avec le produit du jour (2 produits en alternance). Le flacon de déchets liquides de la synthèse précédente est transféré par pression d azote dans le bidon de collecte des déchets liquides de fabrication situé sous l enceinte de synthèse. Ce bidon est vidé tous les lundi matin dans la cuve de stockage des déchets radioactifs liquides en service. Le nouveau kit de synthèse est approvisionné à partir du magasin par le sas matières premières puis déballé dans le local fabrication, vérifié et mis en place : dispositifs et accessoires, réactifs. - Fin de synthèse À la fin de la synthèse la solution de FES est transférée vers le répartiteur par une tubulure. 6) Répartition. a - Nature des opérations Mesure de la quantité de 18F-fluoro-estradiol, dilution selon formule de fabrication. Répartition en flacons unitaires, y compris les échantillons destinés au contrôle qualité. Mesure de l activité de chaque flacon. Transfert du flacon dans son pot de plomb de protection. Emballage du pot de plomb dans un pot fermé et hermétique. Sortie par le sas semi fini. b - Produits concernés FES et lots cliniques. c - Détail des opérations - Local, équipements, matériels Préparation des flacons, dans l enceinte isolée de répartition, avec un automate approprié. - Approvisionnement en consommables pour l entretien Les produits de nettoyage et conteneurs nécessaires à la collecte des déchets de répartition sont présentés stériles en double sac, et introduits dans l enceinte isolée comme les composants pour la répartition. - Vide de chaîne L automate de répartition est libéré de tout composant des opérations précédentes. Les aiguilles sont conservées dans une boîte à aiguille blindée dans l enceinte isolée. La boîte pleine est fermée, évacuée et remplacée par une boîte vide stérile. Les surfaces sont nettoyées et décontaminées avec le produit du jour (2 produits complémentaires en alternance). Les autres déchets de répartition et de nettoyage, radioactifs ou potentiellement radioactifs, sont emballés dans un sac stérile puis sortis de l enceinte isolée par le sas B puis par le flux C, et stockés dans la poubelle blindée fabrication. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 22/34

23 Le flacon de déchets liquides de la répartition précédente est transféré par pression d azote dans le bidon de collecte des déchets liquides de fabrication situé sous l enceinte de synthèse. Ce bidon est vidé tous les lundis matins dans la cuve de stockage des déchets radioactifs liquides en service. - Transfert de la solution mère de FES Pour le transfert automatique de la solution de FES, la cellule de répartition communique avec les synthétiseurs par des canalisations étanches pour maintenir le confinement. - Principe d utilisation de l ensemble de répartition La répartition consiste en un remplissage aseptique du flacon avec la quantité de FES nécessaire pour une activité et une heure d injection spécifiée. Le flacon est bouché et présenté avec une capsule à sertir. La capsule est retirée, le bouchon est retiré, la solution est répartie en aseptique, le bouchon est reposé ainsi que la capsule qui est ensuite sertie. - Sortie des flacons unitaires remplis Le sas de sortie des doses, situé sous le plan de travail de l enceinte de répartition, comporte deux portes asservies entre elles avec temporisation. Des points d aspiration à l entrée du sas et dans le sas assurent un confinement dynamique de cette communication. - Contrôles en cours Pour les prélèvements et les contrôles en cours la cellule comporte des passages équipés de presse étoupes nécessaires au comptage particulaire, au test de point de bulle du filtre terminal stérilisant et au contrôle microbiologique de l air. Le cas échéant, des appareils utilisés à l extérieur de l enceinte seront reliés à l extraction charbon actif pour collecter les effluents potentiellement radioactifs. - Introduction des composants Tenue : tenue C, masque, gants, lunettes de sécurité. Les composants nécessaires à la répartition sont stériles et conditionnés en double sac ou emballés de façon à pouvoir être décontaminés. Le premier sac est ouvert dans le flux C et le contenu est transféré dans le sas B. Nota : si nécessaire des étiquettes vierges stérilisées sont introduites dans le sas B pour recharger l imprimante étiquette. - Préparation des composants Quand l ensemble des composants a été introduit dans le sas B, la porte de communication avec le flux C est refermée. Les étiquettes nécessaires sont imprimées directement dans le sas B. L opérateur ouvre la porte avant blindée, accède ainsi aux gants de manipulation placés sur une paroi de plexiglas qui isole le sas, et procède à l ouverture des emballages primaires puis prépare l assemblage du dispositif de répartition et à l étiquetage des flacons selon planning du lot. Les éléments préparés sont placés sur le chariot de transfert. Les emballages vides restent dans le sas B et seront évacués ultérieurement par le flux C. - Transfert vers la répartition L opérateur demande l ouverture de la porte entre le sas B et l enceinte de répartition. - Chargement de l automate L opérateur demande l ouverture de la porte blindée du répartiteur, sécurité d ouverture asservie à la radioactivité interne, et accède ainsi aux gants de manipulation placés sur une paroi de plexiglas qui isole l enceinte. Dossier technique Dijon version initiale - 02/04/2012 page 23/34