Traitements médicamenteux de l hypersomnolence Modalités pratiques

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1 Traitements médicamenteux de l hypersomnolence Modalités pratiques Isabelle Arnulf Unité des pathologies du sommeil, Hôpital Pitié- Salpêtrière, Paris Centre national de référence narcolepsie et hypersomnie (Y. Dauvilliers, coordonnateur)

2 Conflits d intérêt Dr I. Arnulf Période Coordonnateur études phase II Inves7gateur études phase II et III Conseil Invita7on à des congrès Orateur rémunéré Industrie pharmaceu8que ou prestataire Bioprojet, Artelion UCB, Bioprojet, GSK, Boehringer Ingelheim UCB, Bioprojet, GSK, BI Céphalon, UCB, GSK UCB, GSK, Astra Zeneca NB: honoraires versés à l Association pour le Développement de la Recherche en Pneumologie

3 Objectif de l atelier Connaître les niveaux de preuve pour utiliser les stimulants de l éveil Savoir utiliser en routine les stimulants avec AMM : Modasomil, Ritaline, Xyrem En cas de somnolence résistante à ces traitements, savoir utiliser (sinon référer sur les centres de compétence) les médicaments en ATU :Téronac, Captagon, Dexédrine Connaître les prix des traitements

4 Traitements stimulants de l éveil Caféine Modafinil (Modiodal 100 mg, Modasomil ) Méthylphénidate (Ritaline 10 mg, Ritaline LP, Concerta LP ) GHB (Xyrem ) Mazindol (Téronac 1 mg) Fénétylline (Captagon 50 mg) Dextroamphétamine (Dexamine 5 mg)

5 Coût mensuel des stimulants (prix conseillé en France) et AMM Ritaline 10 mg, 4 cp/j = 28 /mois ; AMM NC Ritaline LP 40 mg/j = 44 /mois Dexedrine 20 mg/j = 56 /mois Concerta 36 mg/j = 60 /mois Téronac 4 mg/j = 140 /mois Modasomil 400 mg/j = 380 /mois ; AMM NC+HI et somnolence résiduelle sous PPC Xyrem 4,5 g*2/j = 1082 /mois ; AMM NC

6 Caféine : bloque les récepteurs à l adénosine Effet anti-rebond de sommeil

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8 Modafinil (Modasomil ) Stimulant non amphétaminergique (mais bloque la recapture de dopamine) Tolérance excellente sauf anxiété ou agressivité chez 5% des sujets, rares céphalées, tachycardie, nausée, insomnies Effet réduit si associé aux alpha ou bétabloquants, ou chez certains sujets (polymorphisme enzyme COMT) Inducteur enzymatique : attention AVK, L- thyroxine, antiépileptiques, pilule oestroprogestative

9 Indication Narcolepsie, hypersomnie idiopathique Somnolence résiduelle sous PPC après élimination des autres diagnostics (privation de sommeil chronique, jambes sans repos, dépression, syndrome de fatigue chronique, narcolepsie, hypersomnie)

10 Essais randomisés du Modafinil dans le SAOS Ref N Dose Bénéfice Effets secondaires Arnulf , co, da, vp Avant PPC 400 baisse TST diurne mémoire + HTA: 1 Kingshott , co, da, vp +PPC 400 ESS mieux TME mieux Nausées, bouche sèche Baisse usage PPC Pack , gp, da, vp +PPC ESS:12.4 to 9.6 TILE 7.4 to 8.6 min Céphalée : 23% Nervosité : 6.2% PPC usage inchangé Schwartz , gp, da, vp +PPC ESS: 14.4 to 7.8 to 3.3 Anxiété: 30% Céphalée : 28% Baisse usage PPC Black gp, da, vp +PPC ESS:-4.5 TME 12.6 vs. 15 min Céphalée : 26% Nausée : 10% PPC usage inchangé

11 Modalités de prescription (CH) Ordonnance normale En France : TILE obligatoires avant prescription dans la SDE résiduelle 100 mg, 1 le matin pendant 2-3 j, puis, si insuffisant, 2 le matin, puis 2 matin 1 midi, puis 2 matin 2 midi, selon réponse Le bénéfice est quasi-immédiat

12 Et si cela ne suffit pas? Dans notre série, 50% de répondeurs lors de somnolence résiduelle «posthypoxique»

13 Pas de recommandation existante : niveau IV Raisonnement par analogie à l hypersomnie idiopathique à temps de sommeil normal

14 2 intention : méthylphénidate Ritaline 10 mg, Ritaline LP 20, 30, 40 mg (Novartis), Concerta LP 18, 36 et 54 mg (Janssens Cilag) Ancien médicament (Ritaline) : bon recul, coût faible Bloque recapture des monoamines: Dopamine> Noradrénaline>Sérotonine

15 Ritaline 10 mg : pendant deux jours pendant deux jours pendant deux jours pendant vingt-deux jours Voir Poids, TA et ECG avant de démarrer Si malade «cardiaque» : avis du cardiologue avant de prescrire ce sympathomimétique

16 Effets secondaires : sympathomimétiques Fréquents : Sueurs ++ Baisse d appétit à midi Rares Tachycardie Tremblement d attitude Exceptionnels : Tics, TOC, abus

17 Conditions de délivrance (CH) Tableau B : carnet à souche. Délivrance/28 j Indiquer ALD 100%, Doses et durée du traitement en toutes lettres Indiquer «traitement annuel» sur la première prescription annuelle si MT renouvelle Indiquer : «chevauchement autorisé si deux ordonnances»

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19 Formes de Ritaline à libération prolongée Concerta 18 mg puis 36 mg le matin pour 28 j (max 54 mg) 36 mg Concerta = 40 mg Ritaline Mêmes règles de prescription Moins d effets sympathomimétiques Moins «booster» que la Ritaline, mais moins de yoyo (coups de pompe en fin de dose) Parfois ne suffit pas pour maintenir la vigilance sur toute la journée (+ 1 à 2 Ritaline à 16 h)

20 Pas d arrêt le WE (inutile, ne limite pas le risque d accoutumance) En dessous de 60 mg/ j : le risque d accoutumance ou de dépendance est très faible. La dépendance est moindre avec les formes LP. Revoir le patient au moins une fois après 1 mois pour vérifier le bénéfice et les effets 2 ndaires, puis passer la main au médecin traitant (avec une lettre)

21 Bénéfices de la Ritaline : notre expérience Très bon éveillant Pro-cognitif : meilleure attention/concentration au travail Différence avec Modiodal : Pas de maux de tête Pas d agressivité ou d anxiété généralisée Pas d induction enzymatique (pas de pb avec pilule, AVK, Levothyrox, Antiépileptiques) Meilleur profil de patients : somnolents hyperactifs

22 En cas d échec

23 Les médicaments en Autorisation Temporaire d Utilisation en France Téronac (Mazindole) Captagon (Fénétylline) Dexedrine, Dexamine (Dextroamphétamine)

24 Les règles de l ATU Le patient doit «résister» aux traitements préalables disponibles en officine : Initiation : accord AFSAPS pour en général 3 mois Renouvellement : accord pour 6 mois, sous réserve de re-soumettre le formulaire en indiquant le bénéfice et les effets 2 ndaires L ATU transite par la pharmacie hospitalière de proximité, qui doit s approvisionner (temps++)

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26 Hôpital de XXX Médecin Pharmacien 1 2 AFSAPS Pharmacien Expert anonyme 3 Patient 5 4 Etapes 2, 3, 4, 5 : 7-21 j

27 Hôpital de XXX Médecin Pharmacien 6 Pharmacie centrale des hôpitaux Pharmacien 8 9 Patient 7 Etapes 6-7 : approvisionnement à l étranger, soumis aux aléas de douanes, des papiers, et parfois des chaînes de production

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29 Téronac (mazindol) Bloque recapture de la dopamine, de la noradrénaline, + effet agoniste dopaminergique direct (même mécanisme d action que le Bupropion (Zyban ) à mg) Stimulant de l éveil et anticataplectique Effets secondaires Baisse d'appétit Irritabilité Douleurs musculaires, Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie, augmentation pression artérielle, sueurs, dysurie Potentiel addictif : léger Risque HTAP : exceptionnel (un cas dans la littérature chez une jeune obèse)

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31 Doses 1 à 6 mg/j, ordonnance normale (CH) En 1 à 2 prises (1/2 vie longue) On monte par palier 1 mg le matin pour 7 j 2 mg le matin pour 7 j 3 mg le matin pour 7 j 4 mg le matin pour 7 j Revoir le malade

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33 Captagon (Fénétylline) 50 mg : 1/2 puis monter, max 2 matin, 1 midi Action nooanaleptique et sympathomimétique, anorexigène par mécanisme identique à celui de la méthamphétamine. Action bronchodilatatrice, analeptique cardiorespiratoire et diurétique par mécanisme identique à celui de la théophylline.

34 Dextroamphétamine (Dexédrine, Dexamine ) Force la libération de dopamine, de noradrénaline (rupture vésicules) Dose de 4 à 9 cp à 5 mg/j Cas résistants aux traitements précédents Mise en place : surveillance TA, ECG, poids Une écho cardiaque tous les ans Si dyspnée ou HTAP : arrêt du traitement (progressif!). Notre avis : ne prescrire que si on a de l expérience

35 Effets secondaires Baisse d'appétit Irritabilité Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie, augmentation pression artérielle, sueurs Théoriquement : risque d'htap Complications psychiatriques aux fortes doses ou au sevrage Potentiel addictif possible Tolérance possible : prévention (discutée) par "drug holidays"

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37 Suivi du traitement Evaluation à un mois de l efficacité et des effets secondaires Adaptation des doses Pour le renouvellement du traitement (3 puis 6 mois), remplir une nouvelle fois ATU en précisant bénéfices et effets adverses

38 NB : amphétamines et pseudoamphétamines La seule amphétamine en thérapeutique en France est la dextroamphétamine (Dexédrine). La métamphétamine n est plus utilisée : l amphétamine vide les vésicules de noradrénaline. Risque surtout au sevrage. Ritaline et Téronac ne sont pas des amphétamines : leur mécanisme d action est majoritairement dopaminergique (inhibiteur de la recapture présynaptique). Il faut de fortes doses (>60 mg Ritaline, >6 mg Téronac) pour voir apparaître un effet noradrénergique.

39 «Petites astuces» Si le patient somnolent est aussi déprimé, et qu il lui faut un antidépresseur, penser à donner un antidépresseur «stimulant» le matin et non sédatif : ex fluoxétine (Prozac ), Venlafaxine (Effexor) Penser aux «bonnes nuits» et bons réveils : mélatonine 0,5 à 3 mg le soir

40 Autres systèmes d éveil à stimuler? Saper, Nature 2005

41 Les futurs stimulants Classe des anti-h3 Antagonistes de l adénosine Stimulants des récepteurs à l hypocrétine Stimulation électrique cérébrale profonde de noyaux d éveil

42 Les futurs stimulants Classe des anti-h3 : pro-histamine Bloque la recapture présynaptique cérébrale d histamine augmentent l histamine cérébrale, pas ailleurs Phases II positives dans la narcolepsie et dans la somnolence des parkinsoniens

43 Anti-H3 (tiprolisant) 40 mg chez 22 narcoleptiques Lin, Neurobiol Dis 2008

44 Anti-H3 (tiprolisant) 40 mg chez parkinsoniens somnolents N=26 N=12

45 Etude de dose (phase IIb) en double aveugle vs. placebo chez 107 parkinsoniens Mesure : changement du score d Epworth entre V1 et VF Placebo (n=21) 5 mg (n=22) 10 mg (n=22) 20 mg (n=21) 40 mg (n=22) ITT population (n=107) Mean (std) -2.1 ± ± ± ± ± ±4.1 Median Doses monotoniques (p=0.017) Dose minimale efficace : 20 mg (p= 0.035) Arnulf, Eur Neuropsychopharmacol 2009

46 Autres systèmes d éveil à stimuler? Saper, Nature 2005

47 Stimuler électriquement les circuits d éveil? PPN Arnulf, soumis 2009

48 25 Hz :stimule le noyau d éveil : réveil le matin, patients plus alertes ++ (6 patients, Epworth normalisée) 80 Hz : bloque le noyau d éveil

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50 Conclusion Seul le patient peut dire s il se sent suffisamment éveillé par le traitement (score d Epworth + son avis) S assurer aussi qu il y a une bonne prise en charge psychologique en parallèle (dépression : motif d échec de nombreux traitements, y compris dans les hypersomnies neurologiques et post-hypoxiques)

51 Documents disponibles de notre centre de référence Selon modalités françaises Liste des stimulants et mode d usage Notices d information pour le patient et le médecin traitant, en français sur le Téronac et la Dexédrine