Introduction aux bonnes pratiques cliniques (Good Clinical Practice)

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1 Introduction aux bonnes pratiques cliniques (Good Clinical Practice) Jean-Marc C. Häusler 1, UCB, Bulle Quintessence Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) constituent un standard de qualité international destiné à la planification et à la réalisation d essais cliniques sur les sujets humains, ainsi qu à leur surveillance, leur analyse et leur documentation. Depuis 2001, la juridiction suisse prescrit que les essais cliniques doivent être réalisés en conformité avec les directives de BPC de l ICH. Les acteurs importants en recherche clinique sont le promoteur dirigeant et finançant l essai, l investigateur responsable de sa réalisation pratique et le comité d éthique chargé de protéger les droits des sujets participants. Le contrôle des BPC dans les essais cliniques recouvre les éléments suivants: il faut qu un comité d éthique indépendant évalue les avantages et les risques; il faut que les médecins et les collaborateurs participants reçoivent des informations bien étayées sur l essai ainsi qu une formation approfondie; il faut que les sujets participant à l essai y consentent au préalable et de plein gré; il faut que l essai soit conduit selon un plan de vérification détaillé; il faut que toutes les activités utiles à l essai soient documentées et que les indications soient justifiées par des documents originaux et par des directives concernant la qualité du médicament à examiner. Jean-Marc C. Häusler L auteur certifie qu aucun conflit d intérêt n est lié à cet article. Introduction Une enquête publiée récemment en Australie a montré que de nombreuses personnes impliquées dans la recherche clinique ne disposent en fait que de connaissances limitées sur les obligations et les procédures en vigueur dans ce domaine [1] et le constat ne semble guère différent en Suisse. Le but de cet article est d introduire la notion de «Good Clinical Practice». Les trois documents de base les plus importants dans cette perspective sont la Déclaration d Helsinki, l Ordonnance fédérale sur les essais cliniques de produits thérapeutiques et les guidelines pour la «Good Clinical Practice» de l ICH [2 4]. Le terme de «Good Clinical Practice» (en abrégé GCP, en français Bonnes Pratiques Cliniques) est en fait peu approprié, car la notion de GCP concerne la recherche clinique sur les produits thérapeutiques. Le terme de «Good Clinical Research Practice» serait donc plus adapté. Les principes de GCP constituent un standard de qualité éthique et scientifique international pour la planification, la réalisation, la surveillance, l analyse et la documentation des essais qui incluent des sujets humains. Leur but est de garantir le respect des droits des participants et participantes, ainsi que d assurer que les résultats soient corrects et crédibles [3 5]. Rappel historique Le premier document ayant établi des règles de base en matière d essais cliniques chez l homme était le code de Nuremberg [6]. Ce code faisait partie du jugement rendu lors du procès de Nuremberg en 1947, au cours duquel furent condamnés des médecins nazis pour leurs crimes commis au nom de la recherche médicale [7]. Il y était en particulier précisé que le consentement volontaire préalable du sujet après une information exhaustive est une obligation absolue [6]. Les nazis, mais aussi l armée japonaise, avaient en effet conduit différentes expérimentations sur des personnes durant la Seconde Guerre mondiale [8, 9]. C est sur la base du code de Nuremberg que la Déclaration d Helsinki a été publiée en 1964, puis complétée à plusieurs reprises [2]. Cette dernière a eu une influence prépondérante sur les principes de bonnes pratiques cliniques [5]. Il ne faudrait toutefois pas penser que les essais cliniques criminels sont une exclusivité des temps de guerre. Le cas le plus connu est probablement l étude américaine de l «US Public Health Service» à Tuskegee [10]. Cette étude a suivi l évolution naturelle de la syphilis chez des patients noirs entre 1932 et 1972, sans informer les sujets ni sur leur maladie, ni sur la nature de l étude proprement dite. Les participants ont ainsi été volontairement privés de traitement. Cette étude a conduit à l introduction aux Etats-Unis des GCP avec la formulation des principes éthiques dans la recherche clinique [11]. En Europe, les principes de bonnes pratiques cliniques se sont imposés comme base de la recherche clinique en 1991, sans précisions formelles sur la signification du terme de «bonne pratique clinique» [12]. C est la Conférence Internationale d Harmonisation (ICH) qui s est chargée de décrire précisément le contenu du terme GCP au cours des années qui ont suivi [13]. Développement des ICH-GCP Dans les années quatre-vingt, les autorités de régulation de la Communauté Européenne ont harmonisé leurs directives et établi un grand marché pharmaceutique. L industrie pharmaceutique était très intéressée à une telle harmonisation dans un souci de minimisation des redondances dans le développement clinique des médicaments. L ICH a ainsi été fondée en 1990, sur une initiative des au- 1 La description faite dans cet article reflète l opinion de l auteur et ne représente pas nécessairement l avis de l employeur. Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 425 ou sur internet sous Forum Med Suisse 2009;9(24):

2 torités de régulation de l UE, des Etats-Unis et du Japon, ainsi que de l industrie pharmaceutique [13]. L ICH a publié au cours des années suivantes différentes recommandations dans le domaine de la recherche clinique, notamment la directive E6 sur la GCP en 1996 [4]. L ICH-GCP est donc le résultat d une coopération internationale entre autorités de régulation et industrie pharmaceutique. De nombreux points des GCP sont d ailleurs plutôt destinés au développement clinique commercial de nouveaux médicaments. Ce sont toutefois moins les directives administratives concrètes que l attitude scientifique et morale exprimée par les principes de GCP qui ont en définitive conduit à l adoption à large échelle des principes de GCP dans C est grâce à leurs dimensions éthiques et scienti- tous les types de recherches cliniques [5]. Aujourd hui, les principes de GCP sont fiques que les principes bien plus que de simples recommandations. Dans de nombreux pays, y compris des BPC ont été adoptés en recherche clinique dans l UE et aux Etats-Unis, les Bonnes Pratiques Cliniques ont été intégrées dans la législation régissant la recherche clinique [14 16]. En Suisse, c est l Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques (OClin) qui constitue la base légale pour la recherche clinique [3]. Elle requiert que les essais cliniques avec des médicaments doivent être réalisés conformément aux ICH-GCP. Les essais et les études cliniques se définissent comme toute expérimentation qui évalue la sécurité, l efficacité ou d autres caractéristiques d un produit thérapeutique chez l homme [17]. Sponsor Dossier de notification Effets indésirables Rapport final Intervenants dans la recherche clinique La figure 1 x donne un aperçu des différents acteurs de la recherche clinique. Le sponsor est «une personne ou une organisation responsable de la mise sur pied, du management ou du financement d un essai clinique» [3, 4]. Un institut de recherche mandaté («Contract Research Organization») peut être engagé par le sponsor et être chargé par ce dernier de toute une série de tâches, mais la responsabilité finale pour la qualité et l intégrité de l étude reste chez le sponsor. L investigateur ou le médecin de l étude («Investigator») est une «personne responsable de la réalisation pratique de l essai clinique et de la préservation de la santé et du bien-être des sujets inclus» [3, 4]. Institut de recherche mandaté Autorisation de létude Inspection Swissmedic Médicament Protocole dinvestigation Monitoring Dossier de documentation Effets indésirables Documentation Effets indésirables Investigateur Commission déthique Information Médicament Autorisation Données de létude Prise de position Sujet Figure 1 Représentation simplifiée des principales interactions entre les différents intervenants impliqués dans la recherche clinique. Il est important de bien comprendre que dans des essais non commerciaux, l investigateur peut parfois être simultanément le sponsor de l étude. La définition du sponsor n est en effet pas liée par principe au financement, mais essentiellement à la conception et au management de l étude. Lorsqu un investigateur met en route et dirige une étude, il devient un sponsor-investigateur («Sponsor- Investigator») et endosse la responsabilité à la fois de l investigateur et du sponsor. C est également le cas lorsqu une telle étude reçoit le soutien financier de l industrie pharmaceutique ou d autres organisations. On parle alors d un essai initié par l investigateur («Investigator-initiated Study» ou «Investigator-sponsored Study») [3, 4]. Les Bonnes Pratiques Cliniques (GCP) L objectif fondamental des principes de GCP est de protéger les droits des sujets de tests et de garantir l intégrité des résultats des études. 13 principes de GCP ont été formulés dans ce but. 1. «Les essais cliniques doivent être conformes aux règles de l éthique énoncées dans la Déclaration d Helsinki et compatibles avec les principes de GCP et les dispositions légales en vigueur.» [4, 18] Tous les documents importants sont aujourd hui facilement accessibles sur Internet et toutes les personnes impliquées devraient se familiariser avec ces textes. Il peut être utile de se rappeler que le respect des principes de GCP n est pas seulement dans l intérêt des sujets d études et de la qualité scientifique des résultats, mais qu ils sont également dans le propre intérêt de l investigateur qui doit se conformer aux dispositions légales [3]. 2. «Avant le début de tout essai clinique, les risques et les désagréments prévisibles pour les sujets de recherche et la société en général seront soigneusement pesés face aux bénéfices potentiels. Un essai clinique ne sera mis en route et poursuivi que si les bénéfices potentiels dépassent les risques qu il implique.» [4, 18] C est le rôle de la commission d éthique de protéger les droits, la sécurité et le bien-être de tous les sujets de recherche. La pesée des risques et des bénéfices fait notamment partie de ses tâches. Cette appréciation peut très bien changer au cours du temps au fur et à mesure de l acquisition de nouvelles connaissances, par exemple si une analyse intermédiaire planifiée révèle de nouveaux aspects ou en cas d effets indésirables inattendus. Les effets indésirables graves doivent être immédiatement annoncés à la commission d éthique par l investigateur et à Swissmedic par le sponsor [3]. 3. «Les droits, la sécurité et le bien-être des sujets de recherche constituent la priorité absolue et passent avant l intérêt de la science et de la société.» [4, 18] Dans le feu de l excitation scientifique, ce principe est facilement oublié, comme l ont montré plusieurs exemples historiques bien connus. Une prudence particulière est de mise chez les personnes vulnérables («vulnerable subjects»). Il s agit de personnes dont la participation à un essai clinique n est pas véritablement volontaire, mais a été influencée par l attente de certains avantages ou inconvénients. Il s agit par exemple de membres d une Forum Med Suisse 2009;9(24):

3 hiérarchie (par ex. étudiants en médecine ou personnel hospitalier), de patients en phase terminale, de chômeurs, de réfugiés ou d une manière générale de toutes les personnes incapables de discernement. Pour l investigateur, il est également très important de respecter scrupuleusement les critères d inclusion et d exclusion du protocole de l étude. Il est contraire à l éthique d inclure dans une étude des sujets qui ne devraient pas entrer en ligne de compte, parce que cela les exposerait à un risque sans que les données qui en résultent ne servent à répondre à la question scientifique posée. 4. «Les informations précliniques et cliniques disponibles pour un médicament devraient fournir une justification à l étude clinique proposée.» [4, 18] L ICH-GCP comporte un chapitre à part, décrivant les informations qu un investigateur devrait recevoir sous la forme d une brochure d information pour l investigateur («Investigator s Brochure»), avant qu il participe à une étude. Chaque investigateur devrait se familiariser avec ces informations et discuter avec le sponsor des questions en suspens. La constitution d une brochure d information est de la responsabilité du sponsor. Dans les essais initiés par l investigateur, il peut arriver que le fabricant du médicament mette à disposition de ce dernier une brochure d information. En cas d évaluation d un médicament déjà enregistré, on peut se contenter d utiliser comme base l information professionnelle, mais elle devra être adaptée spécifiquement si le médicament concerné est testé dans une indication non approuvée. L investigateur et l autorité de contrôle doivent être informés en cas d essai planifié. Le sponsor d un essai clinique réalisé en Suisse doit l annoncer avant sa mise en route à Swissmedic à l aide d un dossier d information [3]. 5. «Les essais cliniques doivent être scientifiquement fondés et comporter un plan d étude détaillé et clairement formulé.» [4, 18] La structure et les contenus d un plan d investigation (aussi appelé protocole d étude) forment un chapitre à part dans l ICH-GCP. Le protocole d étude est l un des documents les plus importants [5]. Il vaut toujours la peine de constituer un protocole complet et clair, surtout pour les essais qui se déroulent sur plusieurs sites et avec de nombreux investigateurs. 6. «Un essai clinique doit se dérouler conformément au protocole d étude établi au préalable et approuvé ou jugé favorablement par une commission d éthique indépendante.» [4, 18] Le protocole de l étude est établi par le sponsor et doit être lu et signé par l investigateur. Par sa signature, l investigateur s engage à réaliser l étude dans le strict respect du protocole. Tout écart par rapport au protocole («Protocol Deviation») nécessite l accord préalable du sponsor et de la commission d éthique, exception faite des cas urgents. Les écarts, qu ils soient volontaires ou imprévus (par erreur), doivent être documentés et expliqués. Il est important que tous les collaborateurs impliqués du centre d étude et pas seulement l investigateur soient bien au courant des informations essentielles relatives au protocole. Pour chaque étude, l investigateur doit recevoir l aval de la commission d éthique responsable au niveau du site L Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques spécifie que ces essais doivent se conformer aux directives de BPC de l ICH local et en informer le sponsor [3]. En Suisse, les commissions d éthique sont désignées par les cantons. La commission d éthique examine les différents documents, notamment le protocole, la brochure d information destinée aux investigateurs et toutes les informations écrites remises aux sujets de recherche. Aucun sujet ne peut être inclus dans un essai sans l approbation de la commission d éthique. Toute modification significative apportée au protocole d étude est appelée un amendement, nécessite à ce titre l approbation de la commission d éthique et doit être annoncée à Swissmedic [3]. 7. «Le suivi médical des sujets de recherche et les décisions médicales prises en leur nom doivent toujours être placés sous la responsabilité d un médecin qualifié.» [4, 18] 8. «Toute personne participant à la réalisation d un essai clinique doit être qualifiée pour accomplir les tâches qui lui sont confiées par un enseignement, une formation continue et une expérience professionnelle appropriée.» [4, 18] N est admis comme investigateur dans un essai clinique réaliséensuissequ unmédecinagréé, disposantd uneformation ou d une expérience suffisante en matière de principes de GCP [3]. Cette expérience est en général attestée par un curriculum vitae mentionnant les travaux réalisés au cours de sa carrière. Le curriculum de l investigateur est un document précieux, qui doit être daté, signé et mis à jour lors de chaque étude, puis conservé en lieu sûr. L investigateur peut déléguer l exécution de certaines tâches à d autres collaborateurs, par exemple des infirmières ou des doctorants. Cette délégation devra néanmoins être documentée sous la forme d une liste de signatures. 9. «Avant d être inclus dans un essai clinique, tout sujet de recherche devra d abord signer une déclaration de consentement volontaire, après avoir été soigneusement informé.» [4, 18] La déclaration de consentement éclairé («Informed Consent») des sujets de recherche n est pas un simple document signé, mais un processus dans lequel l investigateur joue un rôle central. Les principes de GCP définissent la déclaration de consentement comme «un processus au cours duquel un sujet déclare qu il est volontaire pour participer à un essai clinique donné, après avoir été informé de tous les aspects importants nécessaires à la prise de décision» [4, 18]. Les guidelines de GCP contiennent une liste des points sur lesquels un sujet de recherche doit être informé en langage compréhensible, spécifiquement dans l optique de l étude considérée. Les formulaires de consentement standardisés utilisés en prévision des interventions chirurgicales dans les hôpitaux sont totalement insuffisants. L expérience a d autre part montré qu il est aussi utile d informer le médecin traitant de la participation de sonpatientàl étude, pourautantquecedernieryconsente. La déclaration de consentement du sujet doit être obtenue avant d entreprendre une quelconque action en relation avec l essai clinique. Il n est par exemple pas permis de procéder à des examens de laboratoire ou à d autres investigations «à l avance», dans le but de déterminer si une personne convient pour participer à une certaine étude («screening»). Lorsque des informations importantes Forum Med Suisse 2009;9(24):

4 Les principes de GCP ont pour but de protéger les droits des participants à des projets de recherche clinique. Bien que les relations avec les commissions d éthique puissent parfois être difficiles, elles sont utiles pour éviter une évenconcernant un médicament se font jour durant un essai clinique, les sujets doivent en être informés et doivent avoir la possibilité, le cas échéant, de retirer leur accord de participation. Quoi qu il en soit, le sujet de recherche ne renonce à aucun droit personnel en signant la déclaration de consentement et il peut retirer son accord à tout moment, sans devoir se justifier. 10. «Toutes les données des tests cliniques doivent être documentées, traitées et conservées pour permettre l établissement d un rapport, d une interprétation et un contrôle corrects.» [4, 18] Le texte des principes de GCP contient une longue liste de documents qu il convient de conserver soigneusement en qualité de documents essentiels garantissant la qualité des données collectées. Ces exigences en matière de documentation peuvent sembler à première vue disproportionnées. Il est cependant de l intérêt de l investigateur d être scrupuleusement conforme aux principes de GCP et à toutes les dispositions légales. D autre part, la plupart de ces documents dits essentiels seraient de toute manière établis ou nécessaires durant l étude, à la différence près que les Bonnes Pratiques Cliniques requièrent un classement systématique dans des archives centralisées. Il est très important que toutes les actions et toutes les correspondances en relation avec l étude soient documentées. Le principe est simple: ce qui n a pas été documenté n a pas été fait. Les documents originaux («Source Documents») revêtent une importance particulière. Ils sont utilisés pour prouver l existence des sujets et l intégrité des résultats. On peut citer comme exemples de documents originaux les dossiers des malades, les fiches de résultats de laboratoire, les rapports médicaux et les radiographies. Dans la pratique, il est utile de noter les caractéristiques des sujets de recherche dans le dos- Les rapports avec les comités d éthique sont parfois sier médical et de n inscrire qu ensuite les pénibles, mais ils permettent informations significatives dans le dossier de lutter contre les abus de l étude («Case Report Form»). Les données sources sont ainsi conservées claire- en recherche ment en un seul endroit, si bien que les résultats des essais sont faciles à retrouver. Il devrait aller de soi que le dossier de l étude soit rempli de manière propre pour que le bénéfice conféré par la collaboration du sujet de recherche ne soit pas anéanti par des inscriptions illisibles. Toute modification des données sera datée et signée pour pouvoir être retracée. 11. «Le traitement confidentiel des données qui permettraient l identification des sujets de recherche doit être garanti dans le respect des dispositions juridiques en vigueur concernant la protection de la sphère privée et de la confidentialité des données.» [4, 18] Tout sujet de recherche reçoit, lors de son inclusion dans une étude, un code d identification unique. Ces codes seront inscrits sur une liste séparée et devront ensuite être utilisésduranttoutel étude. Lesmentionsdesdonnéespersonnelles permettant l identification du sujet de recherche doivent être cachées ou retirées des documents joints au dossier de l étude et aux annonces d effets indésirables. 12. «La fabrication, le mode d emploi et la conservation du médicament de test doivent être conformes aux règles de bonnes méthodes de fabrication (GMP: «Good Manufacturing Practice»). Ils doivent correspondre au protocole d étude approuvé.» [4, 18] Il est de la responsabilité du sponsor ou du fabricant de fabriquer le médicament conformément aux guidelines de Bonnes Pratiques Cliniques. L investigateur est quant à lui responsable du mode d emploi et de la conservation. Le protocole de l étude et/ou la brochure d information destinée à l investigateur contient/contiennent des directives plus précises à ce propos. La documentation détaillée de la livraison, de la remise aux sujets de recherche et du retour au sponsor, notamment la date, la quantité, le code d identification du produit médicinal et des sujets de recherche, est aussi placée sous cette responsabilité. 13. «Il faut introduire des trains de mesures garantissant la qualité de tous les processus utilisés dans le cadre des essais cliniques.» [4, 18] Le sponsor est responsable de la documentation écrite décrivant les processus utilisés pour assurer la qualité de l essai. Il ne s agit pas uniquement des activités cliniques de l investigateur, mais aussi de la gestion et de l analyse statistique des données. On distingue ici le contrôle de qualité («Quality Control»), qui décrit le contrôle tactique des activités liées à l étude, et l assurance qualité («Quality Assurance»), qui diffère du précédent par le fait qu elle décrit l évaluation stratégique et systématique des processus et des activités. Durant la phase clinique, le contrôle de qualité est assuré par des surveillants («Clinical Research Associates»), qui répondent aux questions des investigateurs et font en sorte que l étude se déroule conformément au protocole et que les guidelines des Bonnes Pratiques Cliniques et les dispositions légales soient respectées. L assurance qualité consiste en audits au hasard pour évaluer de manière systématique la qualité d un site de l étude et des procédures préparées par le sponsor. Le sponsor, de même que Swissmedic, peut procéder à des inspections chez les sponsors et les sites d étude [3]. L investigateur est tenu d accorder à tout moment aux surveillants, auditeurs et inspecteurs le libre accès à tous les documents essentiels, y compris les documents originaux. En ce qui concerne la recherche non commerciale, les activités de contrôle de qualité et d assurance qualité sont réalisées de façon limitée par des collaborateurs du centre d investigation [5]. Ceci ne constitue pas forcément un problème, car ce type d essais est parfois moins complexe et peut être assurée par le sponsor investigateur. Ce qui importe en revanche, c est l attitude morale, qui voit dans les contrôles de qualité réguliers une partie intégrante de l activité de recherche, même s ils ne se font que sporadiquement. Ces processus doivent être documentés par écrit et ne pas englober d activités non cliniques, telles que la gestion des données. Un certain degré de monitoring est dans tous les cas souhaitable et les surveillants devraient disposer, pour pouvoir travailler de manière efficace, d une certaine indépendance organisationnelle vis-à-vis des investigateurs. Perspectives Forum Med Suisse 2009;9(24):

5 tuelle recherche clinique inadéquate. Il va sans dire qu on ne peut pas se prémunir de tous les abus, mais les bonnes pratiques cliniques constituent dans ces cas des références utiles pour identifier les procédés inadéquats [19, 20]. Le second objectif des principes de GCP est l assurance de la crédibilité et de la Il faudrait procéder à une qualité des données des essais cliniques. Les mise à jour des BPC fondée méthodes utilisées et la documentation peuvent être délicates [5, 21]. En ces temps de sur les preuves médecine fondée sur les preuves (EBM), même les guidelines de GCP peuvent sembler dépassées sur le plan méthodologique. Elles sont le fruit d un consensus d experts de l industrie pharmaceutique et des autorités de la santé à l exclusion d autres acteurs. Ces recommandations de GCP n incluent aucune référence de la littérature et elles n ont pas été revues et actualisées depuis 1996 [21]. Ces faiblesses traduisent le fait que ces recommandations étaient destinées à l origine à la recherche commerciale, avant d être étendues aux autres formes de recherche clinique, faute d alternative valable [13]. A long terme, il serait certainement souhaitable de mettre à jour les guidelines de GCP sur la base de la médecine fondée sur les preuves (EBM), en tenant compte de l avis de tous les partenaires d une recherche clinique. Les ICH-GCP ont servi à l époque à promouvoir l éthique et la crédibilité scientifique dans la recherche clinique. Correspondance: Dr Jean-Marc C. Häusler, MBA Global Medical Director UCB Chemin de Croix Blanche 10 CH-1630 Bulle jean-marc.haeusler@ucb.com Références recommandées International Conference on Harmonisation. Guideline for Good Clinical Practice E6(R1) Jun [cited 2009 Jan 20]. Available from: Bundesbehörden der Schweizerischen Eidgenossenschaft. Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln (VKlin) Jan [cited 2009 Jan 20]. Available from: World Medical Association. Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Oct [cited 2009 Jan 20]. Available from: Les références complètes et numérotées sont disponibles dans la version en ligne de cet article à l adresse Forum Med Suisse 2009;9(24):

6 Einführung in Good Clinical Practice / Introduction aux bonnes pratiques cliniques (Good Clinical Practice) Weiterführende Literatur (Online-Version) / Références complémentaires (online version) 1 Babl FE, Sharwood LN. Research governance: current knowledge among clinical researchers. Med J Aust. 2008;188(11): World Medical Association. Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Oct [cited 2009 Jan 20]. Available from: 3 Bundesbehörden der Schweizerischen Eidgenossenschaft. Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln (VKlin) Jan [cited 2009 Jan 20]. Available from: 4 International Conference on Harmonisation. Guideline for Good Clinical Practice E6(R1) Jun [cited 2009 Jan 20]. Available from: 5 Sweatman J. Good clinical practice: a nuisance, a help or a necessity for clinical pharmacology? Br J Clin Pharmacol. 2003;55(1): National Institutes of Health, Office of Human Subjects Research [homepage on the Internet]. Nuremberg Code [cited 2009 Jan 20]. Available from: 7 U.S. Holocaust Memorial Museum [homepage on the Internet]. The Doctors Trial: Indictment [cited 2009 Jan 20]. Available from: 8 Byrd GD. General Ishii Shiro: His legacy is that of a genius and madman May [cited 2009 Jan 20]. Available from: 9 Globalsecurity.org [homepage on the Internet]. Biological Weapons Program. [Cited 2009 Jan 20]. Available from: 10 Centers for Disease Control and Prevention [homepage on the Internet]. U.S. Public Health Service Syphilis Study at Tuskegee. [Cited 2009 Jan 20]. Available from: 11 National Institutes of Health, Office of Human Subjects Research [homepage on the Internet]. The Belmont Report Apr [cited 2009 Jan 20]. Available from: 12 Eur-Lex [homepage on the Internet]. Commission Directive 91/507/EEC of 19 July Jul [cited 2009 Jan 20]. Available from: 13 International Conference on Harmonisation. History and Future of ICH. [Cited 2009 Jan 20]. Available from: 14 Eur-Lex [homepage on the Internet]. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April Apr [cited 2009 Jan 20]. Available from: 15 Eur-Lex [homepage on the Internet]. Commission Directive 2005/28/EC of 8 April Apr [cited 2009 Jan 20]. Available from: 16 U.S. Food and Drug Administration [homepage on the Internet]. FDA Regulations Relating to Good Clinical Practice and Clinical Trials. [Cited 2009 Jan 20]. Available from: 17 Swissmedic [homepage on the Internet]. Formulare: Klinische Versuche. [Cited 2009 Jan 20]. Available from: 18 International Conference on Harmonisation. Leitlinie zur Guten Klinischen Praxis [Übersetzung] May [cited 2009 Jan 20]. Available from: 19 Charatan F. US halts University of Oklahoma clinical research. BMJ. 2000;321(7255): Mudur G. Johns Hopkins admits scientist used Indian patients as guinea pigs. BMJ. 2001;323(7323): Grimes DA, Hubacher D, Nanda K, Schulz KF, Moher D, Altman DG. The Good Clinical Practice guideline: a bronze standard for clinical research. Lancet. 2005;366(9480):172 4.