HISTOIRE NATURELLE DE LA MÉTASTASE

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1 HISTOIRE NATURELLE DE LA MÉTASTASE Plan de cours I- Définitions et généralités...2 II - Les différentes étapes de la dissémination métastatique...2 III - Mécanismes moléculaires impliqués dans ces différentes étapes:...2 IV - Mécanismes de sélections cellulaires...2 A - Mécanismes génétiques... 2 A1 - gène suppresseur des métastases:... 2 A2 -Oncogène inducteur de métastases:... 3 B - Mécanismes immunologiques... 3 C - Autres mécanismes de sélection : pertes cellulaires... 3 V - Les différentes voies de migration...3 A - L'extension lymphatique... 3 B - L'extension hématogène... 5 C - L'essaimage direct par une cavité naturelle... 6 VI - Aspect microscopique des métastases...7 Contact enseignant : Pr V COSTES - Mail : v-costes_martineau@chu-montpellier.fr

2 I- Définitions et généralités La progression tumorale dépend du pouvoir prolifératif et du pouvoir métastasiant. Après une phase locale, les métastases (du grec métastasis : déplacement) font toute la gravité de la maladie cancéreuse. Les métastases sont des foyers cancéreux secondaires, développés à distance de la tumeur primitive, et dont la croissance est autonome, indépendante de celle de la tumeur primitive. Le moment d'apparition des métastases dans l'histoire naturelle d'un cancer est variable: - Elles peuvent être révélatrices d'une tumeur primitive jusque là asymptomatique et donc méconnue (exemple: métastase cérébrale symptomatique d'un mélanome cutané non diagnostiqué). - Elles peuvent être contemporaines de la tumeur primitive et être découvertes lors du bilan d'extension préalable au traitement ou parce qu'elles entraînent des symptômes cliniques. - Elles peuvent survenir au cours de l'évolution d'un cancer traité parfois très tardivement alors que la tumeur primitive est éradiquée par la thérapeutique (plus de 10 ans parfois, notamment pour certains cancers du rein ou du sein). Elles vont souvent de pair avec la résistance au traitement. Elles résultent d'un véritable parcours du combattant des cellules cancéreuses contre les défenses de l'organisme : seules moins d'une sur de ces cellules tumorales qui quittent la tumeur primitive échappent au système de défense de l'organisme et fondent de nouvelles tumeurs. Du fait de leur hétérogénéité génétique et phénotypique, les diverses cellules cancéreuses d'une même tumeur ont des capacités métastatiques variables : l histoire naturelle d un cancer comporte une sélection positive de sous-clones cellulaires à capacité métastasiante. II - Les différentes étapes de la dissémination métastatique Que ce soit par voie sanguine ou lymphatique, les cellules cancéreuses qui quittent le foyer tumoral initial doivent franchir des étapes successives : chaque étape représente un obstacle que seul un petit nombre de cellules cancéreuses ayant réussi à s adapter à un nouvel environnement réussiront à franchir. Ces différentes étapes sont: - Le détachement cellulaire et l'invasion de la matrice extracellulaire - l'intravasation : passage dans la circulation - Survie dans la circulation - Extravasation - Survie et prolifération dans un site étranger III - Mécanismes moléculaires impliqués dans ces différentes étapes : (Cf. voir cours du Dr N Boulle). IV - Mécanismes de sélections cellulaires La fréquence des métastases varie selon les individus et le type de prolifération. Il n'y a jamais de métastases dans les gliomes (système nerveux central); les métastases des carcinomes cutanés sont exceptionnelles. A l'inverse, les mélanomes malins, certains carcinomes bronchiques sont fréquemment l'objet d'une dissémination métastatique. Leur délai d'apparition est également très variable (voir IV 1). Différents mécanismes sont discutées pour expliquer ces différences. A - Mécanismes génétiques On a pu montré in vitro que le pouvoir métastasiant était un caractère secondairement acquis par mutation et/ou réarrangement chromosomique dans des cellules génétiquement instables. Pour l'instant on connaît encore peu de gènes intervenant dans l'acquisition d'un phénotype métastasiant. A1 - gène suppresseur des métastases : - nm23:le taux de mrna pour le gène nm23 est réduit d'un facteur 10 dans les lignées de mélanome induisant des métastases chez la souris par rapport aux mêmes lignées qui n'entraînent pas de métastases.

3 A2 -Oncogène inducteur de métastases : - H-ras semble souvent impliqué B - Mécanismes immunologiques Les défenses cellulaires anti tumorales sont assurées essentiellement par: - les lymphocytes T cytotoxiques : Ils interviennent en réponse à des Ag de surface reconnus comme étrangers (Ag spécifiques de certaines tumeurs, Ag viraux, molécules du CMH modifiées) présentés en association avec les molécules de classe I du CMH (système majeur d'histocompatibilité : glycoprotéines de membranes présentes à la surface de la plupart des cellules nucléées, rôle-clé dans la réponse immunitaire à médiation cellulaire). - Les lymphocytes Natural Killer" (NK) responsables d'une cytotoxicité directe non restreinte par le CMH. Les mécanismes d'échappement de la réponse immuniataire anti-tumorale sont nombreux : - Diminution de l'expression des molécules HLA de classe I: la perte d'expression sélective d'un allèle HLA de classe I va entraîner une résistance à la lyse par les LT CD8 cytotoxiques. - Sécrétion de cytokines immuno-suppressives par la tumeur elle-même: TGF (transforming growth factor) présent dans le surnageant de culture de certaines tumeurs entraîne une suppression de l'immunité cellulaire. - Absence de molécules de co-stimulation: Dans la réponse immune, le 1er signal est la reconnaissance par le TCR des lymphocytes T de l'ag présenté par la cellule tumorale présentatrice d'antigènes, mais cela ne suffit pas. Il faut que, sur la cellule présentatrice d'ag, il y ait une 2éme molécule que l'on appelle la molécule de co-stimulation (B7). L'absence de signal de co-stimulation entraîne une anergie du LT -Absence d'expression des molécules HLA de classe II : Défaut de stimulation des LT CD4 C - Autres mécanismes de sélection : pertes cellulaires Ces pertes cellulaires peuvent être le fait : - d'une maturation, différenciation - d'un hypoxie - apoptose - mécanique : turbulence, cisaillement dans le courant sanguin. V - Les différentes voies de migration A - L'extension lymphatique C est la voie la plus fréquente de dissémination des carcinomes, mais peut se rencontrer également au cours des sarcomes. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux lymphatiques, migrent dans la lumière par un phénomène voisin de la diapédèse leucocytaire et gagnent le sinus périphérique du ganglion lymphatique le plus proche (ganglion de drainage). Lorsque les cellules cancéreuses arrivent dans un ganglion satellite par les canalicules lymphatiques elles peuvent entraîner une réaction inflammatoire (lymphadénite) et y être détruites : la migration dans les ganglions de drainage d'antigènes ou de débris tumoraux peut induire dans le ganglion plusieurs réactions inflammatoires : hyperplasie lymphoïde folliculaire (cellules B) ou paracorticale (cellules T), prolifération histiocytaire dans les sinus (histiocytose sinusale), réaction tuberculoïde, transformation vasculaire du sinus. La présence d'un gros ganglion lymphatique dans la zone de drainage d'un cancer n'est donc pas synonyme d'une métastase ganglionnaire [1]. Cas 1 : les cellules tumorales sont détruites par la réaction immunitaire qui peut entraîner une augmentation de volume du ganglion.

4 Elles peuvent aussi rester latentes. [2] ou parfois, traverser le ganglion et aller vers les ganglions suivant (3). Cas 2 : les cellules tumorales restent en "dormance". Cas 3 : les cellules tumorales traversent le ganglion Le plus souvent, les cellules cancéreuses envahissent le ganglion en s y multipliant [4]. Elles envahissent la capsule ganglionnaire fixant le ganglion au tissu voisin [5]. Puis, elles donnent une lymphangite carcinomateuse en aval [6] ou parfois en amont [7], pouvant ainsi provoquer des œdèmes de compression importants. Cas 4 : métastase ganglionnaire Cas 5 : lymphangite carcinomateuse, autre relais ganglionnaire Cas 7 :extension retrograde (œdème). Cas 6 : rupture capsulaire La présence d embols lymphatiques (c'est-à-dire d'une lymphangite carcinomateuse très localisée) dans les pièces d exérèse chirurgicale, et à plus forte raison, la présence de ganglions envahis sont des signes d agressivité de la tumeur, témoin probable de métastases diffuses microscopiques. Elles rendent ainsi le pronostic plus péjoratif et incitent souvent à la prescription d un traitement adjuvant (radiothérapie ou chimiothérapie). Cas particulier: la lymphangite carcinomateuse: Il s'agit d'une dissémination abondante et diffuse de cellules malignes dans les capillaires lymphatiques d'un organe entier (souvent le poumon). On l'appelle carcinomateuse car ce mode d'extension concerne essentiellement les carcinomes en particulier mammaire. La poursuite, de proche en proche, de l invasion des lymphatiques aboutit au déversement des cellules cancéreuses dans la circulation générale par le canal thoracique. Une étape intermédiaire fréquente est la présence d un ganglion sus-claviculaire gauche (appelé ganglion de Troisier), dernier relais avant la circulation générale, et qui signe ainsi une diffusion prochaine à tout l organisme du processus cancéreux. Certaines peuvent être explorées par la clinique (palpation) : les aires ganglionnaires inguinales, axillaires, cervicales et sus-claviculaires dont la signification est très péjorative (ganglion de Troisier). D autres doivent être explorées par radiologie ou scanner : les ganglions iliaques externes, iliaques internes, lombo-aortiques ou thoraciques.

5 Ganglions explorés par l'imagerie Cervicaux Ganglions explorés par la palpation Thoraciques Lombo-aortiques Ganglion de Troisier, susclaviculaire gauche Axillaires Iliaques externe internes et Inguinaux L'atteinte ganglionnaire reproduit le drainage ganglionnaire de la région tumorale : atteinte des ganglions axillaires des cancers mammaires du quadrant supéro-externe, atteinte de la chaîne ganglionnaire mammaire interne des cancers mammaires du quadrant interne, localisation sus claviculaire gauche des cancers digestifs ("ganglion de Troisier"). Les cancers les plus lymphophiles sont les carcinomes en particulier, les cancers du sein, de la thyroide, du col utérin, et les mélanomes. B - L'extension hématogène Les cellules cancéreuses, soit après passage par la voie lymphatique, soit directement par effraction de la paroi vasculaire sanguine, pénètrent les petits vaisseaux sanguins et sont entraînées par la circulation vers les organes qui filtrent le plus gros volume de sang. Cette effraction est d'autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu'il existe, dans certaines tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordées de cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine est commune aux sarcomes, aux carcinomes et aux mélanomes. La répartition des métastases hématogènes n est pas univoque. Elle dépend, au moins en partie, du mode de drainage veineux de l organe atteint par la tumeur, et du premier filtre capillaire à travers lequel passe le sang en aval (théorie mécanique). Shématiquement on distingue 4 types de migration : - Type pulmonaire : les cellules circulantes à partir d un cancer broncho-pulmonaire sont déversées dans les veines pulmonaire, puis le cœur gauche et la grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales, etc.). - type hépatique : les cellules circulantes à partir d un cancer du foie gagnent le cœur droit les veines sus-hépatiques, puis le poumon où elles forment des métastases. Dans un second temps, elles peuvent traverser le filtre pulmonaire et donner des métastases dans tout l organisme. - type cave les cellules drainées par le système cave supérieur (sein) ou inférieur (rein, utérus) atteignent en priorité le poumon, puis tout l organisme. - type porte : les cellules issues d un cancer digestif (colon, estomac) sont drainées par le système porte vers le foie où elles donnent spécifiquement des métastases, pouvant donner ensuite des métastases de type hépatique et pulmonaire. Elle dépend également des affinités sélectives entre les cellules tumorales et certains tissus: Théorie graine-sol de Paget Certains organes qui ne sont pas des "filtres sur la circulation" comme le poumon et le foie sont pourtant souvent siège de métastases, par exemple les os, les ovaires

6 A l'inverse certains organes très vascularisés ne sont presque jamais sièges de métastases: muscle strié, rate, thyroïde... Ces affinités reposent au moins en partie sur l'interactions de chimiokines et de leur récepteur. Les chimiokines sont des substances capables d'attirer les globules blancs sur le site d'une infection. Elles sont nombreuses et de répartition variables dans l'organisme. La liaison chimiokines/récepteurs des chimiokines induit des signaux intracellulaires entraînant l'adhésion des globules blancs aux cellules endothéliales, leur mobilité, leur activation Plusieurs études suggèrent que les cellules cancéreuses expriment les récepteurs des chimiokines de manière non aléatoire et que ceux-ci sont impliqués dans la détermination de la destination de la dissémination métastatique. La connaissance de ces affinités permet de définir des bilans standards de recherche de métastase. Tumeur primitive Cancer broncho-pulmo Cancer du sein Colon, estomac Prostate Thyroïde, Rein Fréquence métastatique Foie, Encéphale, Os, Surrénales, Peau Os, Poumon, Plèvre, Foie, Péritoine Foie, Péritoine, Os, Os, Poumons Os, Poumons Aspect macroscopique des métastases hématogènes : D une façon générale, l existence de masses tumorales multiples dans un organe est un argument macroscopique pour suspecter le diagnostic de métastases. Une masse tumorale unique évoque plutôt une tumeur primitive de l organe atteint, mais peut aussi correspondre à une métastase unique. La probabilité de l un ou l autre diagnostic (métastase versus tumeur primitive) repose alors sur des notions d incidence respective de ces tumeurs selon le siège, sur des données cliniques et des données d imagerie (exemple : chez un adulte, les tumeurs primitives osseuses sont moins fréquentes que les métastases osseuses) ; le plus souvent c est finalement l examen anatomo-pathologique qui détermine la nature primitive ou secondaire d une tumeur. Foie : atteinte par la voie portale (donc cancers gastro-intestinaux et pancréatiques) ou par l'artère hépatique : organes génito-urinaires, poumons, sein, ainsi que mélanomes et sarcomes de n'importe quel siège. Aspect : le plus souvent, nodules tumoraux multiples, blanchâtres, à centre nécrosé (les nodules sous-capsulaires apparaîtront ombiliqués), entraînant une hépatomégalie. Parfois, la métastase est unique simulant une tumeur hépatique primitive aux explorations radiologiques. A un stade terminal, le foie peut être entièrement tumoral. Poumons : à partir le plus souvent du sein, du tube digestif, des bronches, du rein, de la thyroïde, de sarcomes de tout siège... Aspect : le plus souvent, multiples nodules dans les 2 poumons (+ou- plèvre) : lâcher de ballons. Plus rarement, masse unique, intra-parenchymateuse pulmonaire ou péri-et intra-bronchique, simulant un cancer broncho-pulmonaire primitif Os : les métastases osseuses se développent à partir de l'envahissement des capillaires sanguins de la moelle hématopoïétique. Les tumeurs primitives le plus souvent en cause sont : sein, poumon-bronche, prostate, rein, thyroïde ; chez le jeune enfant : fréquence des métastases osseuses de neuroblastome (tumeur de blastème nerveux rétro-péritonéale, abdominale ou thoracique). Aspect : peuvent s observer partout dans le squelette, souvent le rachis, et sont souvent multiples. Les métastases peuvent détruire l os (métastase ostéolytique pouvant entraîner une fracture osseuse spontanée ou lors d un traumatisme minime), ou stimuler l'ostéogenèse (métastase ostéocondensante des adénocarcinomes de la prostate) ou associer les 2 processus Cerveau : les métastases cérébrales sont le plus souvent d'origine broncho-pulmonaire ou à partir d'un cancer du sein, du tube digestif ou d'un mélanome. Aspect : masse unique souvent à centre nécrosé ou multiples nodules dispersés. C - L'essaimage direct par une cavité naturelle Il peut se produire lorsqu'une tumeur maligne s'étend jusqu'à cette cavité comme les cavités pleurale ou péritonéale, les espaces méningés ou une cavité articulaire (exemples : extension péritonéale d'un carcinome ovarien, extension ovarienne d'un adénocarcinome gastrique (tumeur de Krukenberg). Cet essaimage peut également se faire par la rupture de la tumeur dans une cavité (exemple : rupture d'un néphroblastome dans la cavité péritonéale). Implantation favorisé par la stase

7 VI - Aspect microscopique des métastases Par rapport à la tumeur primitive la morphologie peut être : - Identique - moins différenciée voire dédifférenciée - plus mature (rare, surtout après radiothérapie) Intérêt pratique : Identification du primitif devant des métastases révélatrices La présentation clinique correspond à une polyadénopathie, à un lâcher de ballon pulmonaire ou à un foie plurinodulaire, le plus souvent chez un sujet âgé. Une biopsie ou une exérèse ganglionnaire est réalisée pour typer le cancer. Il s'agit dans la plupart des cas d'une tumeur épithéliale maligne. Le plus souvent, la morphologie (massifs compacts kératinisants d'un carcinome épidermoide, glandes renfermant du mucus d'un adénocarcinome ) guide le bilan à la recherche de la tumeur primitive. On peut s'aider d'anticorps plus ou moins associés à certains tissus (PSA pour la prostate, TTF1 pour le poumon et la thyroide) pour préciser l'origine. Le bilan radiologique et biologique mené en parallèle retrouve la tumeur primitive dans la majorité des cas. Parfois, aucun primitif n'est retrouvé. Un bilan exhaustif est inutile. Il s'agit alors, à partir des prélèvements histologiques de la métastase, d'identifier les cancers pouvant bénéficier d'une thérapeutique efficace: lymphome, tumeur germinales, cancers du sein ou de la prostate hormonaux dépendants. Malheureusement pour les autres cas quelque soit la thérapeutique le pronostic est très sombre.