Votre stockage froid est-il de qualité?

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1 biomédical JUIN-JUILLET 2004 CONSERVATION DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Votre stockage froid est-il de qualité? Vous êtes responsable au quotidien de la gestion des produits de santé thermosensibles. Êtes-vous sûr que votre stockage est de qualité? Pour le savoir, voici dix questionsréponses. À vous d en tirer les conclusions. Coralie Raybaut, Vincent Boudy, Françoise Laurençon-Courteille, Véronique Tournier, assurance-qualité et gestion des risques, approvisionnement et distribution, AGEPS. Les risques liés à de mauvaises conditions de conservation des produits de santé thermosensibles (PST) sont connus de tous. En revanche, ce qui peut l être moins, ce sont les moyens nécessaires pour garantir la qualité de ce stockage et les mesures à mettre en œuvre pour en assurer son suivi. Concernant ces PST pour lesquels les fabricants définissent des conditions de conservation, les textes réglementaires (Pharmacopée européenne et arrêté du 22 juin 2001 relatif aux bonnes pratiques de pharmacie hospitalière) fournissent des normes très précises. Forts de l expérience des conditions climatiques extrêmes de l été dernier, l Afssaps et l ordre des pharmaciens entre autres, ont relayé récemment leurs exigences à travers des recommandations quant à la conservation des médicaments en cas de vague de chaleur : «la canicule sera sans conséquence sur leur stabilité si les conditions de conservation sont bien respectées». (b) Ceci impose pour le stockage de ces PST et de façon plus large, pour le respect de ce maillon de la chaîne du froid, de disposer d un parc d enceintes thermostatiques (réfrigérateurs, chambres froides, congélateurs ) performantes et qualifiées. Ces caractéristiques sont exigées d ailleurs dans les bonnes pratiques de pharmacie hospitalière qui stipulent entre autres que «les équipements de stockage à basse température sont pourvus de systèmes de contrôle et de sécurité qualifiés (alarmes, enregistrements )». Même si en théorie les enceintes thermostatiques sont conçues pour respecter les conditions de conservation ad hoc, la variabilité de la qualité de leur conception, de leur fabrication et de leur utilisation fait qu elles peuvent ne pas satisfaire à ces objectifs pharmaceutiques. Bien que de nombreux articles évaluent le comportement des PST suite à un stockage à des températures hors normes, (b) rares sont ceux qui proposent une démarche de prévention. En s appuyant sur une revue de la littérature et sur l expérience acquise à l Agence générale des équipements et produits de santé (AGEPS) dans le stockage de PST (plus de 60 enceintes thermostatiques), cet article propose des réponses synthétiques et pratiques aux 1 questions que doit se poser tout responsable du stockage de PST. Parallèlement, il soulève les points critiques pour la gestion des risques liés à la conservation à température dirigée, et ce, quelle que soit sa durée. Puis-je me contenter de l afficheur de 23 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

2 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? GLOSSAIRE Enceinte thermostatique Une enceinte est un espace clos dans lequel un ou plusieurs paramètres d environnement sont contrôlés. Une enceinte thermostatique est une enceinte dont la valeur de la température de l air est contrôlée. Capteur Élément d un appareil de mesure ou d une chaîne de mesure qui est directement soumis à l action du mesurande, ici la température. Chaîne de mesure Suite d éléments d un appareil de mesure ou d un système de mesure qui constitue le chemin du signal de mesure depuis l entrée jusqu à la sortie. En pratique, elle est composée du capteur, du signal (cheminement du signal), d un transmetteur, d un amplificateur/ convertisseur et d un afficheur/enregistreur et autres accessoires. La complexité varie selon le type de chaîne (thermomètre à dilatation de liquide, sonde embarquée pour qualification d autoclave ). température de l enceinte thermostatique ou dois-je ajouter un dispositif externe autonome pour le suivi des températures? Le respect de la réglementation et la prévention des risques pour le produit passe par une bonne connaissance des enceintes thermostatiques et des équipements qui leur sont associés. Même si elles possèdent toutes un système de régulation de la température interne (avec un capteur de régulation) seules certaines présentent un système d affichage de la température (avec un capteur distinct du capteur de régulation) et/ou un système d enregistrement de température (le capteur d affichage est alors relié à un enregistreur de température, souvent de type enregistreur à disque). La gestion des risques liés aux effets des températures hautes et basses passe donc par la prise en compte de trois systèmes associés : l enceinte thermostatique, qui doit être qualifiée à l achat, maintenue en état validé et dont la température interne doit être suivie (voir questions 6 et 7). le système de contrôle, composé d un capteur de mesure de la température, d un afficheur (et tout système pour le traitement du signal), et éventuellement d un enregistreur. Ce système peut être interne (intégré à l enceinte) ou externe. Dans les deux cas, il peut être autonome (fonctionnement sur piles/batterie) ou branché sur une prise secteur. Ses caractéristiques doivent être judicieusement définies afin d être adapté aux températures spécifiées, et régulièrement étalonnées et vérifiées (voir question 4). les alarmes hautes et basses, dont les seuils doivent être réglés de façon adéquate (voir question 8). Le suivi de température peut être réalisé en utilisant le dispositif d affichage de la température intégré à l enceinte. Ce suivi peut être soit continu, soit discontinu (voir tableau ci-dessous): il est discontinu lorsqu il est réalisé en relevant périodiquement les températures et en assurant la traçabilité des mesures par enregistrement manuel sur une carte de contrôle (relevé par le personnel à heure régulière) et il est continu lorsqu il est réalisé directement grâce à un enregistreur de température automatique. L enregistrement discontinu des températures a pour avantage sa simplicité et l absence d investissement financier. Cependant, l inconvénient majeur de ce système discontinu est l absence de certitude sur la conformité des températures entre deux relevés (exemple d une ouverture de porte prolongée), ou sur la durée d une non conformité décelée (heure de déclenchement d une panne, par exemple), c'est-à-dire, de façon générale, une connaissance très imprécise voire une non connaissance du temps d exposition des PST à des températures hors normes. En effet, le suivi de température a pour triple objectif de TRAÇABILITÉ DE LA TEMPÉRATURE ET RISQUES ASSOCIÉS AUX DIFFÉRENTS TYPES D ENREGISTREMENT Amélioration de la traçabilité et diminution des risques Traçabilité Risques Enregistrement discontinu par le personnel Traçabilité dépendante du personnel. Aucune donnée entre deux relevés. Risque lié à la retrnascription des données Risque lié à l absence de relevé Enregistrement min/max Traçabilité automatique, mais ne concernant que les températures extrêmes. Aucune donnée entre deux relevés et pas de notion de dudrée des températures non conformes. Risque lié à la retranscription des données Risque lié au non relevé minimisé (maintien de l information sur les extrêmes). Enregistrement continu Traçabilité automatique et complète, mais imprécise et avec une inertie importante. Pas de risque lié à la retranscription de données. Enregistrement discontinu assimilé à du continu Traçabilité automatique et précise. Pas de risque lié à la retranscription des données Archivage informatique possible. Remarque : il existe des équipements avec alertes Quel que soit le mode d enregistrement, les relevés doivent être conservés (la durée de conservation doit être évaluée). Une durée égale à la plus longue durée de premption parmi les PST stockés + 1 an, soit en pratique, 6 ans maximum est conseillée. 244 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

3 s assurer que les PST sont correctement conservés, de définir les temps d exposition des PST à des températures hors normes, et en dernier lieu, de détecter précocement les dérives d efficacité des enceintes thermostatiques à long terme, ce qui constitue alors une partie de la maintenance préventive. La mesure de la température dans l enceinte, dont la valeur est indiquée par l afficheur, est dans le cas le plus fréquent réalisée en un point unique et fixe de l enceinte. Or, rien ne dit que ce point est pertinent car aucune enceinte n est parfaitement homogène et des écarts de 6 C entre deux points du volume utile ne sont pas exceptionnels. S interroger sur la pertinence de la localisation du capteur de température est donc de la plus grande importance. Cet emplacement étant fixé par le constructeur de l enceinte, cette information est à recueillir auprès de lui et à critiquer en fonction des données décrites à la question 2. La recevabilité du choix de cette localisation n est acceptable que si celle-ci a été validée par des essais. Notons que dans certains cas, la position du capteur pourra être modifiée en cas de besoin par votre service de maintenance ou par vousmême. Se limiter à un seul point de mesure de la température dans une enceinte thermostatique est conditionné par la certitude que ce point corresponde à la localisation la plus risquée pour un PST (point chaud/point froid/point de plus grande variabilité). La mise en évidence de ce point critique où le risque est maximum pour le produit fait suite à la réalisation de cartographies à vide dans le cadre de la qualification opérationnelle de l enceinte (voir question 2) (b). En ce qui concerne les caractéristiques de la chaîne de mesure reliée à l afficheur, il est important de questionner le constructeur sur la nature de la chaîne de mesure choisie et de vérifier son adéquation avec le niveau de qualité (précision, inertie etc.) requis et avec les exigences que vous vous êtes fixées (voir question 2) (b). Se contenter du dispositif d affichage de la température nécessite quelques conditions à remplir. Les référentiels pharmaceutiques n imposent pas à ce jour la présence d un dispositif externe de suivi des températures. Aussi, l ajout systématique d un dispositif externe de suivi de la température n est pas indispensable, sous réserve que l enceinte dispose d un afficheur de température, que la localisation de son capteur 2 soit validée par le constructeur (ou par vous en interne), de pouvoir assurer un relevé des températures le plus fréquemment et le plus régulièrement possible et enfin, de pouvoir garantir l exactitude des résultats affichés (un certificat d étalonnage de la chaîne de mesure doit être fourni par le constructeur, tel que décrit à la question 5, et l étalonnage régulier doit être réalisable). Dans la pratique, l obtention des documents cités au dernier point est difficile. Il est donc conseillé d ajouter un dispositif externe de suivi des températures dont vous maîtriserez la qualité (voir question 2). De plus, l autonomie du système de suivi de la température (que celui-ci soit externe ou intégré) constitue une garantie de traçabilité en cas de panne de courant. Cette autonomie est imposée par certains référentiels concernant les Établissements français du sang. J ai choisi d ajouter un dispositif externe de suivi des températures : quel type de chaîne de mesure choisir et où placer le capteur à l intérieur de l enceinte? Les caractéristiques REMARQUES En ce qui concerne les PST congelés, pour lesquels la norme est < 15 C et donc sans intervalle de tolérance, à l AGEPS, la précision choisie arbitrairement est la même que celle pour les réfrigérateurs. En ce qui concerne les erreurs de mesure, toute mesure quelle qu elle soit, est entachée d erreurs qui proviennent entre autres de la chaîne de mesure (performances de la chaîne de mesure), de la grandeur mesurée elle-même (appelée mesurande), de la méthode de mesure (conditions dans lesquelles s effectue le mesurage) Ainsi, la valeur vraie d une température mesurée est inaccessible et tout résultat de mesure devra être accompagné d une plage estimée appelée incertitude, ou précision. 25 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

4 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? GLOSSAIRE Précision Ce terme n a pas de définition métrologique. Il est utilisé couramment pour désigner l erreur aléatoire associée à la mesure par une chaîne de mesure donnée. T 99 % Temps au bout duquel la valeur de température détectée est considérée comme vraie à 99%). Intervalle de tolérance Domaine de conformité du mesurande (il peut être dénommé Erreur Maximale Tolérée dans certains cas). Erreur de mesure Résultat d un mesurage moins une valeur vraie du mesurande. Valeur vraie Valeur compatible avec la définition d une grandeur particulière donnée. C est une valeur que l on obtiendrait par un mesurage parfait. Toute valeur vraie est par nature indéterminée. Incertitude de mesure Paramètre, associé au résultat d un mesurage, qui caractérise la dispersion des valeurs qui pourraient raisonnablement être attribuées au mesurande. Caractérisation Moyen permettant de connaître et/ou de s assurer périodiquement des performances réelles d une enceinte et de déterminer ses caractéristiques. EFFETS POTENTIELS DES TEMPÉRATURES HORS NORMES* Les effets délétères de la chaleur sont cumulatifs et correspondent principalement au risque de dégradation du principe actif (ou d un excipient ou de la forme galénique) entraînant une baisse d efficacité, voire une toxicité. Même si certains laboratoires * Liste non exhaustive Parmi celles des chaînes de mesure de température, au moins deux semblent importantes dans la pratique : la précision (dépendante du domaine de températures mesurées) et l inertie (ou temps de réponse, ou T 99 %). En ce qui concerne la précision, celle minimale nécessaire à la chaîne de mesure est fonction de l intervalle de tolérance (b) et du niveau de risque que l on accepte d encourir (ce niveau dépend de votre politique qualité et de la nature des produits stockés : sensibilité connue à la température, prix, etc.). En pratique et de façon consensuelle, un facteur de 3 est conseillé entre l intervalle de tolérance et la précision de la chaîne de mesure. Approximativement, ce facteur induit un risque de 10 % de déclarer «conforme» une mesure, alors qu elle est «nonconforme». En statistique, c est ce que l on appelle le risque alpha ou le risque client. Dans le cas d un stockage entre + 2 et + 8 C (b), une transformation métrologique s impose afin d exprimer cet intervalle sous la forme [température de consigne +/ intervalle de tolérance], c est-à-dire [+5 C +/ 3 C]. L intervalle de tolérance étant égal à 3 C, la précision minimale requise par le dispositif externe de suivi de température doit être inférieure ou égale à 1 C*. À titre d exemple et pour faire un parallèle avec d autres enceintes thermostatiques, le facteur de 3 est spécifié dans la norme NF EN 554 relative à la stérilisation à la vapeur d eau, qui stipule que «la précision des instruments d essai [ ] doit être au moins trois fois supérieure à la précision * La précision de la chaîne de mesure = précision du capteur + précision de l enregistreur + résolution de lecture + pharmaceutiques fournissent des durées de stabilité de leurs PST pour une température hors norme, la méconnaissance de dépassement antérieurs à la réception dans la PUI (effets cumulatifs et absence de traçabilité) peut fausser le jugement du pharmacien gérant. Les effets délétères du froid sont moins connus et sont liés au risque de congélation avec altération de la forme galénique, déstabilisation des mélanges, dégradation irréversible des produits de nature protéique des mesures requises pour évaluer la qualité opérationnelle du stérilisateur» et que «un facteur de trois a été choisi car il offre une garantie d environ 1/10 que la différence de lecture éventuelle ne soit pas due au manque de précision de l instrument de référence». En ce qui concerne l inertie, celle d une chaîne de mesure est très variable et peut parfois aller jusqu à 15 à 30 minutes, voire plus. Le risque associé à un temps de réponse très long est d occulter une variation de température significative et récurrente (occasionnée par un réel problème sur l équipement ou par son utilisation). L absence de visualisation de ces variations a pour conséquence une absence d alerte liée à un risque pour le produit. En pratique, tout modèle de chaîne de mesure présentant la précision requise et une inertie faible est utilisable, quelque soit son type : le capteur : ce peut être un thermocouple, un capteur à résistance de platine, à l exception des thermomètres à dilatation de liquide (alcool ou mercure) qui, par expérience, sont mal adaptés (fragilité, réajustage impossible, difficulté de lecture ), l enregistreur : ceux actuellement disponibles sont principalement de deux types : les enregistreurs à disques papier (enregistrement en continu) et les enregistreurs électroniques (enregistrements réalisés avec une périodicité fixe ou avec les seules valeurs extrêmes. Les enregistreurs de températures extrêmes présentent des inconvénients communs avec l enregistrement manuel. Ceux à disques (les plus répandus parmi nos équipements) sont de marque Jules Richard Instruments. Ils ont l avantage de 26 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

5 réaliser le suivi en continu et d assurer une bonne traçabilité des températures, mais leur incertitude est importante (précision intrinsèque à laquelle s ajoute une erreur de lecture (résolution), soit au total une incertitude de +/- 3 C). Les enregistreurs électroniques sont de ce fait conseillés, en programmant une périodicité d enregistrement la plus courte possible afin de tendre vers l enregistrement continu. La localisation Le choix de la localisation du capteur de suivi de la température est important car l homogénéité de la température n est jamais parfaite en tout point de l enceinte (voir question 1). Cette inhomogénéité est très variable en fonction du type d enceinte. En effet, il existe plusieurs modes de conception des enceintes thermostatiques : les enceintes à froid statique, les enceintes à froid ventilé qui disposent d un ventilateur interne permettant un meilleur brassage de l air (par soufflage ou aspiration), donc une meilleure homogénéité de température, et enfin, les enceintes à air forcé, système garantissant la meilleure homogénéisation 3 de l air, qui concerne principalement les chambres froides de grand volume. Au-delà de l inhomogénéité liée à la nature de la répartition du froid, il ne faut pas sous-estimer celle liée au taux et à la nature du remplissage de l enceinte (voir question 7), et à la très forte influence des rayonnements solaires directs, dans le cas des vitrines réfrigérées souvent préférées par les PUI (une vitrine réfrigérée doit être placée dans une pièce sans exposition aux rayonnements solaires directs). L évaluation de l homogénéité de température à l intérieur d une enceinte est réalisée au cours de sa caractérisation par cartographie selon la norme NF X (les modalités de réalisation de ces essais sont décrites à la question 6). L exploitation des résultats permet de mettre en évidence les points chaud et froid dans l enceinte qui sont les points critiques devant être suivis (voir encadré page ci-contre). Après avoir envisagé des réglages sur l enceinte thermostatique (réglage du thermostat, de la ventilation ) pour minimiser l amplitude de ces points, le choix de suivre le point chaud ou le point froid ou au mieux les deux, sera fait en fonction de l importance de ceux-ci et de la nature des PST stockés. Par ailleurs, en l absence de point nettement critique, le point choisi pour le suivi sera celui qui présente la plus grande amplitude de variation. La conformité des points critiques suivis doit assurer une conformité de la température dans l ensemble de l enceinte. La température mesurée par le capteur est-elle représentative de ce que subit le médicament stocké? Les températures de l air dans l enceinte celle du PST et celle mesurée par le capteur sont généralement différentes sauf après une longue période de stabilisation de la température du PST dans l enceinte fermée. Ces différences peuvent s expliquer : Pour le capteur, par l inertie de celui-ci (voir question 2) et par son environnement proche. Dans ce dernier cas, des différences s observent si le remplissage de l enceinte fait que le capteur se retrouve «isolé» entre des PST (création d une «poche d air» mal thermorégulée), si le capteur est placé en contact direct avec le flux d air réfrigéré discontinu, si le capteur est immergé dans de l eau ou de la glycérine par exemple. Cette immersion est souvent mise en œuvre afin d éviter des variations de température trop rapides nuisant à la lecture et/ou provoquant le déclenchement intempestif des alarmes suite à des ouvertures de AMPLITUDES DE TEMPÉRATURE FAUSSEMENT HORS NORMES SUBIES PAR LE CAPTEUR Le capteur de température affichera : une hausse de température plus importante que celle subie par le produit en cas d une ouverture prolongée de la porte de l enceinte thermostatique ou de rupture de production de froid (panne, dégivrage ) une baisse de température plus importante si le capteur est placé au contact du flux d air réfrigéré discontinu. 4 EN PRATIQUE Le conditionnement des capteurs lister les PST stockés dans l enceinte thermostatique et noter la nature de leurs conditionnements. mettre en évidence le conditionnement le plus critique (plus faible protection ou capacité calorifique). conditionner le capteur de température en fonction de ce conditionnement le plus critique : dans le cas des conditionnements particuliers faisant appel à d autres matériaux que le carton, il est conseillé de placer le capteur dans un conditionnement similaire. À titre d exemple, lorsque le PST est un liquide, conditionné dans un flacon (plastique, verre ) sans étui cartonné, le capteur peut alors être placé dans un flacon de volume équivalent ou plus petit, rempli de liquide. La glycérine est souvent conseillée car c est un produit non contaminant et dont l évaporation est plus lente que celle de l eau. Attention cependant, tous les capteurs ne peuvent pas être plongés dans l eau : dans le cas des enceintes thermostatiques contenant plusieurs types de conditionnements, il est nécessaire de choisir le plus critique et de placer le capteur dans un conditionnement similaire. Le conditionnement considéré comme le plus critique est celui qui protège le moins des variations de températures. À l AGEPS : ont été retenus l étui cartonné ou le flacon contenant de la glycérine (en particulier pour les thermomètres à dilatation de liquide où le temps de lecture est plus long). 27 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

6 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? L ÉTALONNAGE L étalonnage est défini comme l observation d un écart, sans intervenir sur l instrument. Il se différencie de la vérification, qui est définie comme l affirmation, suite à un étalonnage, que le moyen de mesure satisfait (ou non) aux prescriptions qui autorisent sa mise en service, qu elles soient définies par l utilisateur ou le constructeur, ou par une exigence réglementaire. La vérification introduit donc la notion de conformité de la chaîne de mesure, qui doit être validée en interne par une personne habilitée de son service. En pratique, l étalonnage peut être réalisé en plaçant le capteur de la chaîne de mesure et celui de l étalon dans un même milieu où la température est homogène et avec un minimum de courant convectif (par exemple, un flacon de liquide ou un carton bien fermé ). Il doit être réalisé à des températures incluses dans la plage d utilisation, de +2 C à + 8 C (seule la température mesurée par l étalon sera retenue comme la valeur conventionnellement vraie de la température du milieu). Notons qu aucun ajustage ne peut être réalisé en interne. porte de l enceinte. Pour le PST, par la protection assurée par son conditionnement (primaire et secondaire) et par sa capacité calorifique qui lui confère souvent une inertie plus grande que celle du capteur (en particulier lorsqu il s agit d un PST liquide). De ce fait, les variations de température subies par le capteur sont souvent plus importantes que celles subies par le PST car un effet de lissage (décalage de température entre l air de l enceinte et le produit) plus ou moins important peut être observé. Or, l objectif est que le capteur mesure de façon représentative la température que subit réellement le PST stocké en un point donné. Pour cela, il faut minimiser les causes des différences citées ci-dessus afin d éviter d enregistrer des amplitudes de température trop importantes qui ne seraient pas répercutées réellement sur les PST stockés, et qui seraient donc faussement hors normes. Il est donc suggéré de mettre en condition le capteur au regard de la présentation des PST, c est-à-dire a minima et dans les cas les plus fréquents, de le placer dans un étui cartonné (protection minimale pour tout PST commercialisé) qui le protègera du contact direct avec le flux d air (pour les autres cas de PST, voir ci-contre). Dans les EFS, un projet d adaptation de la norme NF X doit reprendre cette notion. En pratique, le capteur sera conditionné dans une solution de glycérine à 10%. Cette solution permet de se rapprocher au maximum de la courbe idéale de température qui serait enregistrée au cœur d une poche de sang. Comment garantir la qualité du capteur et de ses indications de température? Au-delà des facteurs présentés à la question 3 pouvant fausser la qualité du suivi de température, les erreurs liées à la chaîne de mesure elle-même doivent aussi être évaluées. En effet, les chaînes de mesure (externes ou intégrées) constituent un des éléments essentiels du suivi de la température. Comme évoqué précédemment, la valeur vraie d une température ne peut être qu approchée, et c est cette approximation (ou erreur de mesure) qu il faut connaître et diminuer. Connaître l erreur de mesure. Un raccordement aux étalons nationaux (appelé communément étalonnage) doit être réalisé (b). En pratique, cet étalonnage concerne l ensemble de la chaîne de meure, c'est-à-dire à la fois les capteurs et les enregistreurs et doit être réalisé dans la plage d utilisation. Il consiste à comparer les indications données à celles d un étalon de référence, lui-même comparé à un autre étalon de niveau supérieur, et ce jusqu à un étalon dit primaire. Les écarts entre la lecture fournie par un instrument de mesure et la valeur de référence provenant de l étalon sont consignés dans un certificat d étalonnage. Le contenu du certificat d étalonnage est défini par une norme (b). Il doit mentionner entre autres : les points d étalonnage réalisés, la valeur de l écart d indication observé par rapport aux étalons, la valeur de l incertitude de mesure et les ajustages éventuellement réalisés (les résultats des étalonnages avant et après ajustage doivent être fournis). Il est important que celui-ci soit validé en interne par une personne qualifiée. Diminuer l erreur de mesure. En cas de dépassement de l erreur maximale tolérée (EMT), l instrument est considéré comme hors étalonnage et des actions correctives doivent êtres mises en place, comme de ramener ses caractéristiques à l intérieur des limites d erreurs tolérées (ou EMT) au moyen d un réglage ou d un ajustage, ou d appliquer des corrections aux valeurs de 28 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

7 température observées dans la pratique, en l absence de réglage ou d ajustage. En effet, l ajustage n est pas toujours possible, et l écart mis en évidence par l étalonnage doit alors être pris en compte afin d effectuer des corrections systématiques lors des mesures. La périodicité d étalonnage Les opérations d étalonnage et de vérification (voir ci-contre), et éventuellement d ajustage, doivent être effectuées de façon périodique afin de garantir en permanence l exactitude des températures mesurées. L intervalle entre deux étalonnages est déterminé par différents critères : la notion de risque et les conséquences potentielles liées à la déclaration d une non-conformité sur une chaîne de mesure. En effet, dans le cas d une telle déclaration, il est impératif que l ensemble des mesures effectuées, avec cette chaîne, soient remises en cause jusqu à la date du dernier étalonnage jugé conforme. l âge de l équipement et des résultats des étalonnages antérieurs. La périodicité initiale d un équipement neuf est en général fixée arbitrairement à une fois par an (ou de façon plus rapprochée si cela est justifié par une analyse de risque). Puis, si les résultats des étalonnages sont bons (aucun ajustage nécessaire, aucune dérive majeure), la périodicité peut être allongée. Au contraire, si les résultas mettent en évidence une dérive, cette périodicité doit 5 être raccourcie. La surveillance de l équipement doit également être plus fréquente pour les équipements anciens. La sous-traitance de l étalonnage. Les étalonnages et vérifications peuvent être réalisées en interne, sous réserve de disposer du matériel adéquat, mais ils sont en général sous-traités auprès d un prestataire assurant le lien avec les étalons primaires de la chaîne d étalonnage. L accréditation COFRAC du prestataire n est pas une exigence réglementaire, mais elle assure un niveau de qualité supérieur. Ainsi, l industrie pharmaceutique aux États-Unis exige ce * La surveillance des instruments de mesure permet de prévenir les dysfonctionnements par la mise en évidence précoce des dérives. Elle constitue ainsi une partie de la maintenance préventive. niveau d accréditation. Comme dans tous les cas de sous-traitance, la réglementation pharmaceutique exige un audit régulier du sous-traitant. En pratique, cet audit nous semble peu justifié et difficilement réalisable.dans le cas où le suivi de température est réalisé à l aide de l afficheur intégré de l enceinte thermostatique, l étalonnage du capteur relié à l afficheur doit être réalisé de la même façon que pour une chaîne de mesure externe. Cependant, l envoi chez le prestataire étant impossible, un étalonnage sur site s impose. La traçabilité. L utilisation d une chaîne de mesure, qu elle soit externe ou déjà intégrée à une enceinte thermostatique, doit être accompagnée d un ensemble de précautions permettant d assurer la qualité de cet équipement*. Celle-ci passe entre autres par la création de fiches de vie (une par équipement), qui regroupent toutes les informations relatives à la vie de l équipement, c est à dire a minima : ses dates de réception et de mise en service, sa fiche signalétique mentionnant ses caractéristiques, son emplacement habituel, l historique des interventions réalisées sur l équipement, en faisant référence aux documents qui comportent le détail des opérations et les résultats chiffrés obtenus, l espacement maximal entre deux étalonnages successifs (périodicité), la référence des instructions de travail à utiliser (de vérification, d entretien ), une liste du personnel habilité à utiliser l équipement et/ou à en assurer la maintenance. Ces fiches permettent de maîtriser les changements liés à cet équipement métrologique (changement d affectation ). Dois-je impérativement disposer de matériel particulier pour cartographier mon enceinte thermostatique ou puis-je sous-traiter les cartographies? Les questions précédentes ont clairement 6 montré l intérêt d une caractérisation des enceintes par cartographie. Le choix de la réalisation en interne de ces cartographies impose non seulement l acquisition de matériel adapté et qualifié pour cet usage, mais aussi l entretien de ce matériel (maintien en état validé), et la formation du personnel qui sera habilité à GLOSSAIRE Erreur aléatoire Résultat d un mesurage moins la moyenne d un nombre infini de mesurages du même mesurande, effectués dans les conditions de répétabilité. Comme on ne peut faire qu un nombre fini de mesurages, il est seulement possible de déterminer une estimation de l erreur aléatoire. Erreur systématique Moyenne qui résulterait d un nombre infini de mesurages du même mesurande, effectués dans les conditions de répétabilité, moins une valeur vraie du mesurande. Ajustage Opération destinée à amener un instrument de mesure à un état de fonctionnement convenant à son utilisation. L ajustage peut être automatique, semi-automatique ou manuel. Réglage Ajustage utilisant uniquement les moyens mis à la disposition de l utilisateur. Étalon Équipement de mesure, produit ou autres objets servant à collecter des données visant à la maîtrise d un processus de mesure, en le soumettant à des mesurages réalisés par ce processus. Étalonnage Ensemble des opérations établissant dans des conditions spécifiées la relation entre les valeurs de la grandeur, indiquées par un appareil de mesure ou un système de mesure, ou les valeurs représentées par une mesure matérialisée ou un matériau de référence, et les valeurs correspondantes de la grandeur réalisées par des étalons. 29 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

8 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? GLOSSAIRE Ces trois données sont une adaptation des définitions officielles : EMT Valeurs extrêmes d une erreur tolérée par la réglementation ou les spécifications pour un instrument de mesure donné. Incertitude d étalonnage Incertitude de mesure d un équipement suite à étalonnage. Cette incertitude est mentionnée sur le certificat d étalonnage de l équipement. Incertitude élargie Grandeur définissant un intervalle, autour du résultat d un mesurage, dont on puisse s attendre à ce qu il comprenne une fraction élevée de la distribution des valeurs qui pourraient être attribuées raisonnablement au mesurande. La fraction peut être considérée comme la probabilité ou le niveau de confiance* de l intervalle. Le facteur d élargissement k, utilisé comme multiplicateur de l incertitude-type composée pour obtenir l incertitude élargie, a sa valeur typiquement comprise entre 2 et 3 (incertitude-type composée = incertitude de mesure exprimée sous forme d un écart-type, égale à la racine carrée de la somme de variance ou covariances, pondérées selon la variation du résultat de la mesure attribuables à la mesure et son environnement). * Ce niveau de confiance est d autant plus important que le k est grand (en pratique, à l AGEPS, nous acceptons k=2). CONDITIONNEMENT EN PRATIQUE DES CAPTEURS POUR CARTOGRAPHIE Comme pour les capteurs destinés au suivi de la température en routine (voir question 3), les capteurs utilisés pour les cartographies peuvent être mis dans des conditions plus proches de celles subies par les PST. À réaliser les mesures et à en interpréter les résultats. Le matériel nécessaire est décrit dans la norme NF X Il est composé de capteurs de température en nombre suffisant (le nombre de capteurs est fonction du volume de l enceinte à cartographier : 9 capteurs pour une enceinte inférieure à 2 m 3 et 15 capteurs pour une enceinte comprise entre 2 et 20 m 3 ), et éventuellement d une centrale d acquisition et de traitement des données reliée à un logiciel informatique. L ensemble de la chaîne de mesure (capteurs + centrale) doit être préalablement étalonné, avec des points d étalonnage qui encadrent les températures mesurées, selon le même principe que décrit précédemment (voir question 4). Deux types de capteurs peuvent être utilisés : les capteurs à résistance de platine et les thermocouples. Ils doivent être gainés, avoir un temps de réponse inférieur à 60 secondes et une section de câble inférieure ou égales à 3 mm. Il est là aussi recommandé de respecter un facteur de 3 entre l intervalle de tolérance et la précision de la chaîne de mesure (voir question 2). Afin d éviter l acquisition de matériel, le choix de la sous-traitance peut être préféré. Cependant, il est à noter que cette sous-traitance ne dégage en rien la responsabilité du pharmacien hospitalier et ne dispense pas de disposer d une personne qualifiée pour valider les protocoles et les rapports de cartographie, interpréter les résultats et en tirer les conclusions (conformité, nonconformité, interdiction de stockage dans * Pour éviter toute perte de PST, la charge peut être fictive (produits périmés, flacons d eau ), mais toujours représentative d une charge réelle. l AGEPS, tous les PST sont conditionnés a minima avec un conditionnement secondaire de type étui cartonné. De ce fait, les capteurs sont eux aussi placés dans des étuis similaires ce qui permet de limiter les variations thermiques non pertinentes (car non répercutées sur le PST). Ces variations sont observées principalement lorsque les capteurs se retrouvent en contact direct avec le flux d air soufflé. une partie de l enceinte, réglage du thermostat, modification de la périodicité de cartographie [voir questions 7 et 8]). Parmi les différents prestataires possibles, certains sont accrédités COFRAC. Ceci représente un gage de qualité mais n est en aucun cas une obligation : attention à bien vérifier les domaines accrédités chez ce prestataire (mesurande concerné, plage de température, lieu de réalisation ) Dans tous les cas, un rapport d intervention doit être fourni, accompagné des certificats d étalonnage des capteurs de température utilisés. Quand et comment dois-je procéder pour réaliser les cartographies si je décide de les réaliser en interne? Le matériel nécessaire pour les cartographies ainsi que les intérêts de ces essais ont été décrits dans la question 5. Quand? Que les cartographies soient réalisées par un prestataire extérieur ou par vousmême, les facteurs de déclenchement sont identiques. En effet, ces essais s inscrivent toujours dans le cadre de la vérification des enceintes qui permet de comparer les résultats de mesure issus des cartographies à des spécifications (intervalle de tolérance) et de conclure ainsi sur la conformité des enceintes. Cette démarche de vérification est mise en œuvre (voir question 9) initialement lors de la qualification d une nouvelle enceinte, tout d abord à vide (qualification opérationnelle de l enceinte), puis en charge* (qualification de performance de l enceinte), puis périodiquement, au cours de la vie de l enceinte, dans le cadre de son maintien en état validé (cartographies en charge). La périodicité de ces vérifications est définie (tout comme pour les chaînes de mesure) en fonction de 30 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

9 l âge de l équipement, de la criticité de son utilisation, mais aussi des résultats des cartographies antérieures. En pratique et pour rester dans le domaine du réalisable dans les structures hospitalières, une périodicité initiale annuelle peut être fixée arbitrairement, puis si les résultats sont stables et restent conformes, cette périodicité peut être allongée, ou au contraire raccourcie dans le cas d une dérive de performance. Comment? La norme NF X décrit la procédure à suivre pour réaliser une cartographie. Les conditions d environnement des mesures sont recommandées par la norme NF EN En outre, la température ambiante préconisée est de +15 C à +35 C. Ce paramètre est important car une température ambiante trop élevée peut entraîner une diminution des performances de l enceinte. La norme NF X est assez ardue dans sa lecture aussi, une procédure spécifique reprenant cette norme a été publiée par une commission SFSTP afin d en faciliter l utilisation (b). Dans la suite de ce chapitre, un court résumé du protocole et de notre expérience pratique vous est proposé. Des capteurs, de caractéristiques adaptées (voir question 5), sont répartis à l intérieur de l enceinte. Si le volume de l enceinte est inférieur ou égal à 2 m 3, les 9 capteurs sont placés à chacun des angles de l espace de travail et au centre du volume ainsi délimité. Si le volume est compris entre 2 et 20 m 3 (à condition * La fréquence des relevés doit être bien évidemment supérieure au T99% (inertie) des chaînes de mesures utilisées. qu aucune des dimensions du volume intérieur n excède 3 m), 6 capteurs supplémentaires (en plus des 9 placés comme précédemment) sont répartis au centre des surfaces qui délimitent l espace de travail. Les capteurs doivent être positionnés à une distance des parois égale au 1/10 e de chacune des dimensions du volume intérieur, et la position de chacun doit être identifiée. Lorsque la cartographie est réalisée en charge, les capteurs doivent être éloignés des produits d au moins 50 mm. Dans le cas où des capteursenregistreurs sans fil ne sont pas à votre disposition, l utilisation de capteurs filaires oblige à laisser passer les fils par la porte de l enceinte. Il est donc important de veiller à éviter les déperditions ambiantes pendant les relevés, ainsi que les cisaillements des câbles lors de la fermeture de la porte (b). De plus, il est préférable que l enregistreur de ces capteurs soit placé à l extérieur de l enceinte. Lorsque cela est impossible, comme par exemple dans le cas des grandes chambres froides (qui nécessiterait des fils très longs), l enregistreur peut être placé à l intérieur, mais il faudra alors prendre garde à l incertitude de mesure qui sera différente de celle obtenue lors de l étalonnage. En effet, les résultats d incertitudes indiqués dans le certificat d étalonnage ne sont fournis que pour une température ambiante donnée (généralement voisine de 20 C). Ces résultats d incertitude de mesure peuvent être très différents si la température est inférieure. Quelque soit le capteur-enregistreur (avec ou sans fil), son introduction dans l enceinte engendre des perturbations GLOSSAIRE Vérification Comparaison des résultats obtenus lors de la caractérisation à des erreurs maximales tolérées (EMT), à des spécifications (exigences réglementaires, exigences des utilisateurs ) ou à des données constructeur. Qualification opérationnelle Vérification documentée que l équipement ou le système fonctionne comme prévu dans des plages de fonctionnement représentatives ou prévues dans ses spécifications. Qualification de performance Vérification documentée que le procédé et/ou le système dans sa globalité atteint les performances prévues dans toutes les plages de fonctionnement prévues. Régime établi État atteint par l environnement quand les écarts entre les températures en chaque point de l espace de travail et la température de consigne sont stabilisés. ESSAIS À RÉALISER À CHAQUE ÉTAPE DE QUALIFICATION D UNE ENCEINTE À réception d une nouvelle enceinte thermostatique En activité À vide (= QO) : cartographie + essai porte ouverte + essai panne de courant Conclusions sur la conformité de l enceinte par rapport aux spécifications et sur la définition des points critiques dans le volume utile à vide. En charge fictive (= QP) : cartographie + essai porte ouverte (+/- essai panne de courant) Conclusions sur la définition des points critiques dans le volume utile en charge. Remarque : le choix de la localisation du capteur de suivi de température dépend des points critiques définis lors de la QO et de la QP. En cas de différences entre QO et QP, il est conseillé de tenir compte principalement des points critiques définis en QO en raison de la variabilité potentielle et difficilement maîtrisable de la charge réelle des enceintes dans les PUI. En charge réelle : cartographie à vide + essai porte ouverte Conclusions sur le maintien en état validé de l enceinte 31 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

10 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? La température moyenne par capteur (θ mj ) est calculée en vue de déterminer la température de l air (θ air ). Attention, lorsque l étalonnage a mis en évidence une erreur systématique sans ajustage, il est alors nécessaire de corriger les valeurs de θ mj en pondérant du facteur de correction (voir question 4). θ mj = Σθ ij /n (θ mj = température moyenne pour le capteur j, θ ij = température du capteur j mesurée au i e relevé, n = nombre de mesures réalisées par capteur). θ air = Σθ mj /N (θ air = moyenne arithmétique des températures moyennes par capteur, N = nombre de capteurs). Les incertitudes élargies (U mj ) sont ensuite évaluées. Pour simplifier le calcul, l écart-type expérimental peut être considéré comme nul. L incertitude élargie devient alors égale à l incertitude d étalonnage de chaque capteur (donnée par le LES CALCULS DE CARTOGRAPHIE certificat d étalonnage) pondérée d un facteur d élargissement k souvent choisi égal à 2 (ce qui correspond à un niveau de confiance 2σ = 95%). 2 U mj = k v (S θj +U cj2 ) (k = facteur d élargissement, S θj2 = écart-type expérimental du capteur j, 2 U cj = incertitude d étalonnage du capteur j). L homogénéité de l environnement (Hθ) peut alors être calculée. Elle représente la différence entre les deux valeurs extrêmes de θ mj, augmentée (pour la valeur max) et diminuée (pour la valeur min) de l incertitude élargie. Hθ = valeur max (θ mj- + U mj ) - valeur min (θ mj- - U mj ) La stabilité maximale (Sθ m ) est la valeur maximale des différentes valeurs de stabilités Sθ j calculées pour chaque point de l espace de travail (Sθ j est la différence entre la valeur minimale et la valeur maximale relevées en un point par le capteur j pendant la durée d acquisition). Ces valeurs sont calculées à titre indicatif pour connaître l amplitude de la régulation. L écart de consigne est l écart entre la valeur de consigne θ co et la température de l air calculée précédemment θ air. θ co = θ co - θ air L erreur d indication est définie comme l écart entre la valeur moyenne d indication θin de l enceinte (observée au niveau de l afficheur de température intégré à l enceinte) et la température de l air calculée précédemment θ air. Cependant, il est possible de s affranchir de ce paramètre si l on réalise le suivi de température grâce à un dispositif externe. De plus, le calcul de l erreur d indication nécessite l enregistrement manuel des températures affichées par l enceinte pendant toute la durée du relevé, ce qui est difficile à réaliser en pratique. ambiantes. Même si cette introduction est rapide, il est nécessaire d attendre après fermeture de l enceinte que la température soit stabilisée (on parle alors de régime établi), avant de procéder à l acquisition des données (à titre d exemple, une augmentation de plus d une dizaine de degrés de la température de l air à l intérieur de l enceinte a été observée suite à une ouverture de porte de deux minutes et ce, pour des conditions de température extérieures voisine de 22 C. Le retour à des 7 températures conformes est d environ 30 à 45 minutes, en fonction de la qualité de l enceinte).ce temps de stabilisation dépend principalement de la puissance du compresseur de l enceinte et du taux de ventilation. Dans la pratique, à l AGEPS, un temps de stabilisation de deux heures est pratiqué. Une fois le régime établi atteint, l acquisition des données se fait sur une durée de 30 minutes minimum, avec une fréquence minimum d une mesure toutes les minutes. En effet, d après les lois statistiques appliquées aux grands échantillons (n > 30), plus le nombre de relevés est grand, plus la variance observée est représentative de la variance vraie et plus l incertitude est faible. Le choix de la durée et de la fréquence d acquisition doit être argumenté*. En effet, plus le temps d acquisition est long et la fréquence courte, plus l essai aura la capacité de mettre en évidence les dysfonctionnements. En contrepartie, l occupation de l enceinte et des capteurs, l usure des piles et la difficulté de traitement des données lorsque leur nombre augmente sont à prendre en compte. En pratique, une durée d acquisition d une heure et une fréquence d un relevé toutes les deux minutes sont conseillées. Il est également recommandé par la norme de réaliser des essais de porte ouverte (à l AGEPS, pour des raisons pratiques, nous avons opté pour une périodicité égale à celle des cartographies) et des essais de simulation de panne de courant. L essai de porte ouverte consiste à ouvrir 32 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

11 8 calculs à mettre en œuvre pour évaluer ces paramètres et en fournit les critères de conformité. Certaines notions métrologiques sont indispensables à l interprétation des résultats obtenus (voir encadré ci-dessus). À l issue de l opération de vérification, un jugement est porté sur la qualité de l enceinte. Selon l expérience de l AGEPS, trois conclusions sont possibles : conforme, conforme avec restriction(s), ou non-conforme. L enceinte est dite conforme lorsque la conformité est respectée pour tous les paramètres spécifiés. En termes d homogénéité, la norme NF X précise que toutes les valeurs de θ mj corrigées de la valeur de Umj associée, appartiennent à l intervalle de tolérance (5 C+/- 3 C ), dénommé «EMT de l enceinte», c est-àla porte, puis à observer la récupération en température. La durée de l ouverture de porte doit être comparable à celle régulièrement pratiquée en activité. La norme recommande une durée d une minute avec ouverture totale. À l AGEPS, la durée choisie est de deux minutes afin d évaluer l impact d ouvertures prolongées lors du chargement de l enceinte Cet essai a pour but d évaluer l importance des variations de températures que subissent les produits au quotidien dans le cadre de l utilisation normale de l enceinte et de visualiser ainsi la prise de risque, de mettre en évidence une dérive de performance de l enceinte au cours du temps (en cas de «vieillissement» de l équipement, une augmentation du temps de retour à la température initiale peut-être observée). L essai de coupure de courant consiste à débrancher l enceinte pendant deux heures et à observer la montée en température. Il permet d évaluer le temps au bout duquel les produits sont soumis à une température hors norme après une panne de l enceinte ou une coupure de courant par exemple. Fait de façon régulière, cet essai devrait aussi permettre de voir l évolution de l étanchéité de l enceinte (usure des joints). En pratique, à l AGEPS, il n est réalisé que lors de la qualification opérationnelle, pour éviter d endommager les PST (un transfert est aussi un facteur de risque d endommagement : durée + surcharge des enceintes-tampons) et sa représentativité est discutable (la cinétique de variation de la température est très dépendante de la nature de la charge). Un récapitulatif des essais à réaliser à chaque étape de qualification d une enceinte est donné par le tableau page précédente. Comment dois-je interpréter les résultats de cartographie obtenus et quelle attitude dois-je adopter face à des résultats hors normes? L interprétation des résultats de cartographie consiste à déterminer les caractéristiques de l enceinte en régime établi, qui sont : l homogénéité de température dans l enceinte, ce qui revient à mettre en évidence des zones à risque ou points critiques, la stabilité, qui correspond à la variation de température maximale en un point de mesure pendant la durée d acquisition des données, l écart de consigne (ou erreur de justesse) qui est l écart entre la valeur de consigne et la moyenne arithmétique des valeurs moyennes par capteur pendant la durée d acquisition des données, et enfin, l erreur d indication, qui est l écart entre la valeur moyenne d indication de l enceinte et la température moyenne de l air dans l enceinte. La norme NF X décrit les 33 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

12 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? VALIDATION Intérêt et chronologie La mise en œuvre d une démarche de validation appliquée à un réfrigérateur permet de rationaliser les essais et coordonner l intervention des différents acteurs (personnel technique, pharmaceutique, opérateurs), de sécuriser le stockage des PST et de répondre aux exigences des autorités de tutelle (traçabilité des opérations). En ce qui concerne la chronologie, il est recommandé de réaliser les étapes de spécification des besoins utilisateurs, de qualification de conception, et d analyse de criticité simultanément. Les étapes de qualification d installation (QI), de qualification opérationnelle (QO), et de qualification de performance (QP) doivent être réalisées les unes après les autres. Chacune ne peut être débutée que si le rapport de qualification de la précédente a été approuvé. En cas de dérogation à cette chronologie, le risque doit être évalué. dire : (θ mj +/- U mj ) appartient à l intervalle (θ co - EMT min ; θ co + EMT max ). Cependant, il préférable que chaque valeur mesurée, corrigée de la valeur de U mj appartienne à l intervalle (5 C+/- 3 C) afin de tenir compte de la stabilité. En pharmacie, à l heure actuelle, aucune norme de stabilité n est encore imposée. L enceinte est dite conforme avec restriction(s) lorsque la conformité n est pas respectée pour tous les paramètres mais qu après justification et/ou restrictions (clairement mentionnées sur l enceinte et le rapport de qualification), on estime qu elle peut être déclarée conforme. C est le cas par exemple lorsque la non-conformité ne concerne qu une zone limitée du volume utile de 9 l enceinte. Il est alors possible de continuer à utiliser l enceinte, tout en proscrivant le stockage de PST dans la zone concernée (cette zone pourra être matérialisée dans l enceinte). L enceinte est dite non-conforme lorsque les critères spécifiés ne sont pas respectés. Des réparations ou des réglages peuvent être éventuellement effectués, selon les recommandations fournies par le constructeur. Suite à toute réparation ou tout réglage, une nouvelle cartographie doit être réalisée. Les paramètres à évaluer suite à un test de porte ouverte sont la température maximale atteinte pour chaque capteur, l équation de la droite de récupération en température (moyenne des températures par capteur aux différents temps avec r > 0,95) et le temps de récupération en température (compté à partir de la fermeture de la porte et exprimé en minutes). De la même manière, suite à un test de coupure de courant, les paramètres à évaluer sont la température maximale atteinte, l équation de la droite de montée en température (moyenne des températures par capteur aux différents temps avec r > 0,95) et le temps au bout duquel la température devient hors norme. Les PST stockés apportent une capacité calorifique variable selon leur nature (produit liquide ou solide, matériaux de composition, grand volume ou petit volume ). Les résultats de cartographie pourront de ce fait être différents selon que celle-ci est réalisée à vide ou en charge. En charge, des différences de résultats peuvent aussi être obtenues selon le taux de remplissage de l enceinte. En effet, l homogénéité de température peut être altérée si le remplissage est excessif et entrave la bonne circulation de l air dans l enceinte. Une enceinte à froid ventilé pourra alors avoir d aussi mauvaises performances qu une enceinte à froid statique. Il est important de tracer les résultats des cartographies sur un cahier de vie spécifique de l enceinte, car leur 10 historique permet de mettre en évidence une éventuelle dérive de fonctionnement, ce qui constitue une partie de la maintenance préventive. Comment régler les alarmes de l enceinte thermostatique? Certains référentiels pharmaceutiques (b) imposent la présence d alarmes qualifiées sur les équipements de stockage à basse température. Au-delà de leur présence, un réglage adapté de ces alarmes est fondamental. En effet, de la même manière que décrit précédemment, le réglage des seuils de déclenchement des alarmes doit tenir compte de l incertitude de la chaîne de mesure liée à l alarme et de la criticité des PST stockés. Pour pallier à des déclenchements intempestifs non obligatoirement significatifs d un réel problème, certains pourraient être tentés de déplacer les seuils des alarmes. Cette démarche est dangereuse car elle laisse subsister une zone d état non-conforme de la température de l enceinte sans alerte. Pour éviter ces déclenchements d alarme trop fréquents, il est plutôt recommandé d introduire une temporisation, qui consiste à éviter le déclenchement de l alarme dès la température limite atteinte, mais seulement après un certain temps de maintien de cette température en dehors * D une manière générale, les frigoristes recommandent un différentiel minimal de température de 6 à 7 C entre la température ambiante où est placée l enceinte et la température de son condenseur en fonctionnement (environ 35 C). Donc, lorsque la température des locaux dépasse les 28 C, une diminution des performances de vos enceintes est à prévoir et ce, quelque soit le réglage du thermostat. 34 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

13 des limites. La durée de temporisation est définie en fonction de l expérience des temps d ouverture de porte habituellement pratiqués. La temporisation permet de différencier une ouverture de porte en cours d utilisation et une panne ou une mauvaise fermeture de porte. Dans tous les cas, le personnel doit être sensibilisé à limiter le temps d ouverture des portes car la montée en température est très rapide et le retour à la normale lent. L efficacité du système doit être validé, ceci étant d autant plus valable dans le cas des reports d alarme qui introduisent la notion de transmission de signal. Quelle attitude adopter en cas de vague de chaleur (modification du thermostat de l enceinte thermostatique, des pratiques )? Une augmentation de la température ambiante peut être responsable d une diminution des performances de l enceinte et de déperditions thermiques plus importantes. Une modification du thermostat est alors possible, mais elle induit une modification des caractéristiques de l enceinte (homogénéité, localisation et intensité des points froid et chaud, etc, peuvent varier), et doit donc être suivie d une nouvelle vérification (voir questions 2, 6 et 7). De ce fait, il est conseillé de réserver l accès au thermostat aux seules personnes habilitées. Cependant, avant d envisager ce réglage lourd de conséquences, il peut être conseillé : de favoriser le renouvellement d air au niveau du condenseur en dégageant par exemple l espace à l arrière des enceintes. En effet, pour assurer de bonnes performances, il est nécessaire que le différentiel de température entre le condenseur et la température ambiante extérieure soit le plus grand possible*, de nettoyer la surface externe du condenseur (ailettes) afin de favoriser les échanges thermiques, de placer les enceintes dans des pièces rafraîchies ou climatisées, de rationaliser dans la limite du possible les ouvertures de portes. Dans tous les cas, le déménagement des enceintes dans des pièces rafraîchies est l action corrective la plus efficace. Il est alors conseillé de déménager en priorité les enceintes les plus sensibles, c est à dire les congélateurs et les enceintes dont la puissance du compresseur est jugée «faible». En effet, dans ce dernier cas, le risque encouru selon les frigoristes est la panne de moteur (lors des vagues de chaleur, le moteur du compresseur se déclenche plus fréquemment, voire fonctionne en continu). Notons que cette priorisation proposée est à moduler en fonction de la criticité des PST stockés. Lors de l acquisition d une enceinte, quelle méthodologie suivre et quels paramètres critiques prendre en compte? Quelle méthodologie? La méthodologie est présentée dans les référentiels pharmaceutiques (b) et peut être présentée de façon synthétique comme suit. Afin de pouvoir garantir une bonne conservation des PST stockés, il est important de respecter une méthodologie lors de l achat d une enceinte thermostatique (ou de la conception d une nouvelle chambre froide), de sa qualification à son maintien en état validé. Les étapes de cette méthodologie peuvent être représentées par le cycle de vie (V), encore appelé «démarche de validation», un outil de la STOCKAGE ET AQ Pourquoi? Cette démarche proposée peut être guidée par : la réglementation imposée au pharmacien gérant d une PUI, la criticité des PST et le coût de la non qualité du stockage, qui justifient cette démarche AQ, l aide à l évaluation des risques pour la prise de décision dans le cas d un dépassement (durée et intensité)s. De plus cette démarche est d ores et déjà respectée dansles PUI pour une autre catégorie d enceintes thermostatiques que sont les stérilisateurs à vapeur d eau. 35 LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004

14 STOCKAGE DES PRODUITS DE SANTÉ THERMOSENSIBLES Vos équipements sont-ils de qualité? EXEMPLE DE CYCLE DE VIE APPLIQUÉ À UN RÉFRIGÉRATEUR 1 2 tient 3 les Spécification des besoins des utilisateurs Regrouper dans un document les besoins de l ensemble des futurs utilateurs Qualification de conception (QC) Vérifier que le cahier des charges est adapté et précis et compte des exigences réglementaires Cette étape précède l étude des offres des fournisseurs et la réalisation des marchés. Analyse de criticité Décrire : les fonctions et le descriptif précis de l enceinte, ses éventuelles interfaces informatiques et les autres équipe ments qui lui sont associés (dispositif externe de suivi de température, enregistreur, etc.) la documentation (documents fournisseurs, procédures internes associées à l enceinte). les facteurs pouvant avoir un impact pharmaceutique sur performances de l enceinte et les contraintes en place pour maîtriser ce risques. En conclusion de ce tableau, lister les qualifications prévues. Qualification d installation (QI), opérationnelle (QO) 4 et de performace (QP) - QI : vérifier que tous les points clés relatifs à l installation de l enceinte sont en conformité avec la réglementation et les exigences de conception approuvées et que les recommanda tions des fournisseurs ont été appliquées de manière adéquate. - QO : Vérifier que l enceinte fonctionne comme prévu (cartographie à vide). - QP : vérifier que l enceinte dans sa globalité a les performances attendues dans les plages de fonctionnement prévues (ex. 5 C +/- 3 C) et qu elle donne les résultats attendus (cartographie en charge). - Préciser les conditions d utilisation de l enceinte et les 5 lors Maintien en état validé Réaliser les qualifications qui doivent être mises en œuvre de la phase d exploitation de l enceinte selon un rythme préalablement défini. La périodicité des requalifications est établie principalement en fonction de la criticité. Elle a été définie au cours des étapes précédentes de qualification. Cette étape est fondamentale car elle permet de restreindre qualité qui peut s appliquer à tout équipement (capteur de température, enregistreur ). Cet outil a pour objet, selon les bonnes pratiques de pharmacie hospitalière, de «confirmer par examen et apport de preuves tangibles que la mise en œuvre ou l utilisation de tout processus, procédure, matériel ou produit, activité ou système permet réellement d atteindre les résultats escomptés». L ensemble de la démarche doit être décrite dans une procédure générale de validation. Parmi les six étapes qu elle comporte, certaines sont préalables à l achat de l enceinte (spécification des besoins des utilisateurs, qualification de conception et analyse de criticité). Dans la pratique, certaines étapes sont souvent oubliées, ce qui engendre de nombreuses difficultés (inadéquation de l enceinte avec les besoins des utilisateurs, impossibilité de répondre à la réglementation ). Notons que l analyse de criticité est une étape particulièrement importante car elle (b) Une bibliographie complète est à disposition auprès de Vincent Boudy à l AGEPS, 7 rue du Fer à moulin Paris. Tél. : Remerciements à Océasoft pour les kits cartographiques. Régnault J., «La métrologie : pourquoi et comment?». Contrôles-essaismesures, octobre 2001, Potier A. et al. «Guide de bonnes pratiques de métrologie», STP Pharma Pratiques, 1999, 9(2), Norme X , Métrologie dans l entreprise. Raccordement des résultats de mesure aux étalons, décembre POUR EN SAVOIR PLUS Louvel D. et al., «Procédure pour l étalonnage des thermomètres». STP Pharma Pratiques, 2000, 10(4), Louvel D. et al, «Procédure pour l étalonnage de thermohygrographes et de thermohygromètres», STP Pharma Pratiques, 2002, 12(1), Norme FD X , Métrologie dans l entreprise Certificat d étalonnage des moyens de mesure, novembre Norme X , Métrologie dans l entreprise Constat de vérification des moyens de mesure, décembre Louvel D. et al., «Procédure pour la vérification d enceintes climatiques et thermostatiques», STP Pharma Pratiques, 2001, 11(4), LE MONITEUR HOSPITALIER N 167 JUIN-JUILLET 2004