Anomalies du développement

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1 Anomalies du développement Enseignement Complémentaire Génétique clinique, chromosomique et moléculaire PCEM2 DCEM1 Klaus Dieterich Inserm U836, GIN, Eq Muscle et Pathologie, Grenoble Inserm U788, Plateforme Génomique, Kremlin-Bicêtre

2 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

3 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

4 Généralités Anomalie du développement : Morphogenèse/ mise en place anormale D un organe ou tissu Aboutissant à un défaut de structure

5 Généralités Anomalie du développement : Morphogenèse/ mise en place anormale D un organe ou tissu Aboutissant à un défaut de structure 4 mécanismes de morphogenèse anormale Erreur structurale «macroscopique» primitive Contrainte anormale sur structure normale Arrêt anormal du développement d une structure normale Organisation «microscopique» primitive anormale Malformation Déformation Disruption Dysplasie

6 Généralités 1 Malformation : Fentes labiales

7 Généralités 1 Malformation : Ectrodactylie

8 Généralités 1 Malformation : Anomalies des pavillons d oreilles

9 Généralités 1 Malformation : Reins en fer à cheval

10 Généralités 2 Déformation : Oligo-anamnios et faciès de Potter

11 Généralités 2 Déformation : contraintes utérines et pied varus équin et main botte

12 Généralités 2 - Déformation : Torticolis congénital et plagiocéphalie

13 Généralités 3 - Disruption : Brides amniotiques

14 Généralités 3 - Disruption : Brides amniotiques

15 Généralités 4 - Dysplasie : Mutations FGFR3

16 Généralités 4 Dysplasie : Syndrome Nail - Patella

17 Généralités Associations variables des 4 mécanismes Isolés Multiples pour un mécanisme donné P. ex.: Syndromes polymalformatifs : CHARGE Colobome Heart disease Atresia choanae Retarded growth + CNS an Genital anomalies Ear anomalies

18 Généralités Associations variables des 4 mécanismes Associés : Malformation et déformation Agénésie rénale et faciès de Potter + pieds varus équins Dysplasie et déformation Dysplasie rénale sévère avec insuffisance rénale et faciès de Potter et pieds varus équins

19 Généralités Associations variables des 4 mécanismes Primitif et secondaires Malformations multiples conséquences d une première Séquence de Pierre Robin :

20 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

21 Généralités Quelques principes Anomalie donnée = peu spécifique Colobome de l iris : > 80 tableaux cliniques

22 Généralités Quelques principes Expressivité d une anomalie = variable (intra- et interfamiliale) Sd de Treacher Collins ou Dysostose mandibulo-faciale

23 Généralités Quelques principes Présence d une anomalie = non constante Syndrome CHARGE Colobome 80-90% Heart disease 75-80% Atresia choanae 58% Genital anomalies 75% Ear anomalies 90% Mental retardation 100%

24 Généralités Quelques principes Association d anomalies = la règle et une clé diagnostique Colobome irienne => > 80 tableaux cliniques + Retard psychomoteur => 56 + Anomalie cardiaque => 36 + Atrésie anale => 8 + Fentes palpébrales anti-mongoloïdes => 3 dont Sd Cat Eye

25 Généralités Quelques principes Hétérogénéité causale Arthrogrypose multiple congénitale

26 Généralités Quelques principes Hétérogénéité causale Arthrogrypose multiple congénitale Neurologique Musculaire Osseux Tissu conjonctif Facteurs utérins Maladies maternelles Limitation de la mobilité articulaire fœtale Arthrogrypose

27 Généralités Quelques principes Hétérogénéité causale Arthrogrypose multiple congénitale > 300 tableaux cliniques différents

28 Généralités Quelques principes Hétérogénéité causale Séquence de Pierre Robin : idiopathique et isolé

29 Généralités Quelques principes Hétérogénéité causale Séquence de Pierre Robin : collagénopathie

30 Généralités Quelques principes Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue de l anomalie

31 Généralités Quelques principes Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue de l anomalie Méningomyélocèle Défaut de fermeture du neuropore postérieur J+26 Atrésie de l oesophage Défaut de septation du tube digestif primitif J+30 Fente labiale Défaut de fusion des bourgeons maxillaire et nasofrontal J+36 Hernie diaphragmatique Défaut de fermeture du canal pleuropéritonéal 6 S Fente palatine Défaut de fusion des processus palatins (palais II) 10 S Utérus bicorne Défaut partiel de fusion des canaux de Müller 10 S Canal artériel persistant Défaut de fermeture 9M

32 Généralités Quelques principes > 4000 tableaux cliniques => Penser souvent à ce qui est fréquent!!!

33 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

34 Généralités Quelques chiffres 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales ou vitales

35 Généralités Quelques chiffres 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales ou vitales Méningomyélocèle Atrésie de l oesophage Fente labiale Hernie diaphragmatique Fente palatine Utérus bicorne Canal artériel persistant

36 Généralités Quelques chiffres 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

37 Généralités Quelques chiffres 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques Chondrome prétragien Puit préauriculaire

38 Généralités Quelques chiffres 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques PPU 4% unilat. ; 1% bilat. Clinodactylie V Syndactylie 2-3

39 Généralités Quelques chiffres 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques Cow s lick Œdème périorbitaire

40 Généralités Quelques chiffres 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques Mains Œil Visage et bouche Oreille Peau Série1 Thorax Pieds Autres 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

41 Généralités Quelques chiffres 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques Mains Œil Visage et bouche 74% Oreille Peau Série1 Thorax Pieds Autres 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

42 Généralités Quelques chiffres Anomalies mineures = Indicateurs d anomalies majeures Avec 1 ou plusieures malformations majeures 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 1,40% 3% 11% 90% 0 (85%) 1 (13,4%) 2 (0,8%) 3 ou plus (0,5%) Série1 Nombre d'anomlies mineures par nouveau-né

43 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

44 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnemental 7% Génique 7% Chromosomique 7% Inconnu 57% Multifactoriel 22%

45 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Chromosomiques 4,5 4 % de grossesses concernées 3,5 3 2,5 2 1,5 1 Prénatal létal (Fausse couche) 0,5 0 Nouveau-né 1 Incidence des anomalies chromosomiques

46 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Chromosomiques 100% Autres 100% Autres 80% 60% Trisomies 80% 60% T13 T18 T21 45,X 40% 20% 0% 45,X Polyploïdies 1 40% 20% 0% 1 XXY XYY XXX Anomalie s chromosomiques prénatale s létale s Anomalies chromosomiques postnatales

47 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnemental 7% Génique 7% Chromosomique 7% Inconnu 57% Multifactoriel 22%

48 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Génétiques Maladies monogéniques Mendéliennes» Autosomiques récessives : Mutations MKS Meckel Gruber» Autosomiques dominantes : Mutations CDH7 CHARGE» Liées à l X récessives : Mutations DHCR7 SLO (Mitochondriales/ maternelles : surtout déficit énergétique/ métaboliques, parfois responsable de tableaux malformatifs) Epigénétiques Maladies à empreinte parentale P.ex.: Syndromes de Prader-Willi, Angelman, Beckwith- Wiedemann, Silver-Russel

49 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnemental 7% Génique 7% Chromosomique 7% Inconnu 57% Multifactoriel 22%

50 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnementales Agents infectieux Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA), Rétinopathie, Surdité (10 16SA) CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie,

51 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnementales Agents infectieux Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA), Rétinopathie, Surdité (10 16SA) CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, Maladie maternelle Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV, anomalies du tube neural Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental, cardiopathies Déficit en folates : Anomalies du tube neural

52 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnementales Agents infectieux Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA), Rétinopathie, Surdité (10 16SA) CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, Maladie maternelle Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV, anomalies du tube neural Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental, cardiopathies Déficit en folates : Anomalies du tube neural Médicaments Anticonvulsivants (valproate ) : Anomalies du tube neural, dysmorphie, Talidomide : Anomalies réductrices des membres, Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie,

53 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnementales Agents infectieux Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA), Rétinopathie, Surdité (10 16SA) CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, Maladie maternelle Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV, anomalies du tube neural Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental, cardiopathies Déficit en folates : Anomalies du tube neural Médicaments Anticonvulsivants (valproate ) : Anomalies du tube neural, dysmorphie, Talidomide : Anomalies réductrices des membres, Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, Physiques Irradiation X : Microcéphalie

54 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Environnemental 7% Génique 7% Chromosomique 7% Inconnu 57% Multifactoriel 22%

55 Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Multifactorielles Gènes de susceptibilité Luxation congénitale des hanches : Sexe féminin (5/1), origine bretonne, laxité ligamentaire, position des MI in utero Fentes labiales et labio-palatines : Sexe masculin (2/1), IRF6, MSX1

56 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

57 Malformations congénitales Types des malformations congénitales Morphogenèse incomplète Défaut de développement : Agénésie rénale Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins Séparation incomplète : Syndactylie Fusion incomplète : Fentes labiales

58 Malformations congénitales Types des malformations congénitales Morphogenèse incomplète Défaut de développement : Agénésie rénale Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins Séparation incomplète : Syndactylie Fusion incomplète : Fentes labiales Forme aberrante Sacrum en faucille

59 Malformations congénitales Types des malformations congénitales Morphogenèse incomplète Défaut de développement : Agénésie rénale Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins Séparation incomplète : Syndactylie Fusion incomplète : Fentes labiales Forme aberrante Sacrum en faucille Tissu accessoire Chondromes prétragiens Polydactylie

60 Malformations congénitales Types des malformations congénitales Morphogenèse incomplète Défaut de développement : Agénésie rénale Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins Séparation incomplète : Syndactylies Fusion incomplète : Fentes labiales, anomalies tube neural Forme aberrante Sacrum en faucille Tissu accessoire Chondromes prétragiens Polydactylie Défaut fonctionnel Arthrogrypose congénitale

61 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

62 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

63 Malformations congénitales Alcool 1% de la population (Etats-Unis) : Spectre d alcoolisation fœtale Retard de croissance (<10 pc) Dysfonctionnement du SNC (retard mental, troubles du comportement, TADA) Malformations du SNC, cardiaques 1%o : Syndrome d alcoolisation fœtale + Signes dysmorphiques

64 Malformations congénitales Alcool

65 Malformations congénitales Alcool

66 Malformations congénitales Alcool

67 Malformations congénitales Alcool

68 Malformations congénitales Alcool

69 Malformations congénitales Alcool Diagnostic : Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques Présomption de la consommation d alcool Questionnaires aux femmes enceintes (DETA) FDR :» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking

70 Malformations congénitales Alcool Diagnostic : Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques Présomption de la consommation d alcool Questionnaires aux femmes enceintes (DETA) FDR :» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking /! \ PAS de seuil délétère

71 Malformations congénitales Alcool Diagnostic : Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques Présomption de la consommation d alcool Questionnaires aux femmes enceintes (DETA) FDR :» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking /! \ PAS de seuil délétère PREVENTION +++ auprès des femmes en âge de procréer

72 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

73 Malformations congénitales Cigarette 1 malformation statistiquement associée Anomalies réductionnelles des membres OR = 1,3 à 1,7 Pas d effet seuil

74 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

75 Malformations congénitales Fentes labiales et labio-palatines Récurrence dans une famille Pas de pattern de transmission mendélienne Facteurs génétiques et environnementaux Chaque facteur nécessaire mais non suffisant

76 Malformations congénitales Fentes labiales et labio-palatines FLP : Absence de migration et de fusion des bourgeons maxillaires ou mandibulaires avec les bourgeons nasaux médiaux FP : Absence de fusion des processus palatins entre eux avec le septum nasal

77 Malformations congénitales Fentes labiales et labio-palatines Fente labio-palatine 1/ 1000 naissances 10% FLP malformations associées 5% FL malformations associées Fente labiale latérale et labio-palatine Fente labiale médiane 80% unilatérale Rare 20% bilatérale OFD, HPE, EvC Fente palatine 1/ 2500 naissances Parfois minime (insuffisance vélaire) et sous-muqueuse 15% malformations associées

78 Malformations congénitales Fentes labiales et labio-palatines Risque de récurrence au sein d une fratrie 2.2% 4% 10% 10%

79 Malformations congénitales Fentes labiales et labio-palatines Risque de récurrence pour les apparentés d un cas index 0.3% 4.3% 0.6% 0.3%

80 Malformations congénitales Fentes labiales et palatines Prévention : Acide folique Diminue le risque de récurrence des FL/FLP d un facteur 3 Ne s applique pas aux FP seules, car mécanisme polygénique prédominant, peu d influence par facteurs environnementaux

81 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

82 Malformations congénitales Anomalies du tube neural Fermeture du tube neural J+28 à J+30 Défaut de fermeture

83 Malformations congénitales Anomalies du tube neural Fermeture du tube neural Population générale 1 /1000 Risque de récurrence pour les apparentés 2-5%

84 Malformations congénitales Anomalies du tube neural Fermeture du tube neural Population générale 1 /1000 Risque de récurrence pour les apparentés 2-5% FDR identifiés Antagonistes de l acide folique (MTX, valproate, ) Carence nutritionnelle en folates Polymorphisme dans la Méthylène Tétrahydrofolate Réductase MTHFR Origine géographique et ethnique (Bretagne, )

85 Malformations congénitales Anomalies du tube neural Fermeture du tube neural Prévention = Acide folique Primaire : 0,4 mg/j en périconceptuel + reste de la grossesse Secondaire : 5 mg/j tout au long de la grossesse Réduction du risque 50% environ

86 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

87 Malformations congénitales Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome 1/

88 Malformations congénitales Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome 1/ QI Dysmorphie faciale Traits grossiers, visage plat, lèvre supérieure recourbée et philtrum court Malformations organiques Rénales, cardiaques, ophtalmologiques, Comportement Automutilations, onychotillomanie, polyembolokoilomanie, insensitivité à la douleur Sommeil Inversion rythme veille sommeil (anomalie de la synthèse de mélatonine)

89 Malformations congénitales Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

90 Malformations congénitales Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis del17p11.2 ; 3,7 Mb FISH CGHarray Caryotype

91 Malformations congénitales Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis Prise en charge Non spécifique (orthophonie, psychomotricité, ) Béta-bloquant + mélatonine pour les troubles du rythme nycthéméral Avant traitement Avant traitement Après traitement béta-bloquant Après traitement béta-bloquant + mélatonine

92 Malformations congénitales Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis Syndrome en «miroir» : Potocki-Lupski Dup17p11.2 Retard mental modéré Anomalies organiques (cardiovasculaires, rénales, scoliose, ) Apnées du sommeil

93 Malformations congénitales Quiz!

94 Malformations congénitales Quiz : Mécanisme?

95 Malformations congénitales Quiz : Mécanisme?

96 Malformations congénitales Quiz : Mécanisme?

97 Malformations congénitales Quiz : Mécanisme?

98 Malformations congénitales Quiz : Mécanisme?

99 Malformations congénitales Quiz : SAF?

100 Plan Généralités Mécanismes des anomalies du développement Quelques principes Quelques chiffres Malformations congénitales Causes des malformations congénitales Types de malformations congénitales Quelques exemples Environnementales : Alcool Cigarette Multifactorielles : Fentes labiales et labio-palatines Anomalies du tube neural Chromosomiques Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski Approche dysmorphologique

101 Approche dysmorphologique Dysmorphologie Etude du développement humain anormal

102 Approche dysmorphologique Dysmorphologie Etude du développement humain anormal > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs En plus des malformations : Retard mental fréquent Changements de l apparence faciale parfois

103 Approche dysmorphologique Dysmorphologie Etude du développement humain anormal > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs En plus des malformations : Retard mental fréquent Changements de l apparence faciale parfois Buts : Diagnostic Clinique Moléculaire Pronostic Traitement spécifique (très rare) Risque de récurrence Diagnostic prédictif

104 Approche dysmorphologique Les grandes étapes : Interrogatoire Examen clinique Examens paracliniques Bases de données, aides au diagnostic

105 Approche dysmorphologique Interrogatoire : Grossesse Accouchement Etapes du développement psychomoteur (assise, marche, parole) Croissance staturo-pondérale, périmètre crânien Malformations organiques

106 Approche dysmorphologique Interrogatoire : Grossesse Accouchement Etapes du développement psychomoteur (assise, marche, parole) Croissance staturo-pondérale, périmètre crânien Malformations organiques Comportement Alimentation Sommeil Prise en charge

107 Approche dysmorphologique Interrogatoire : ATCD familiaux Médicaments, notamment pendant la grossesse Autres substances

108 Approche dysmorphologique Interrogatoire : ATCD familiaux Médicaments, notamment pendant la grossesse Autres substances Arbre généalogique

109 Approche dysmorphologique Examen clinique Mesures courantes (T, P, PC) Stature et proportions Recherche de signes mineurs et majeurs Régions anatomiques Face et cou, crâne Extrémités Tronc, abdomen

110 Approche dysmorphologique Examen clinique Mesures courantes (T, P, PC) Stature et proportions Recherche de signes mineurs et majeurs Régions anatomiques Face et cou, crâne Extrémités Tronc, abdomen Examen somatique classique Neurologique Cardiologique Orthopédique Prendre des photos (évolution du phénotype)

111 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face

112 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face Enfant Adulte 1/2 1/2 Adulte 1/3 1/3 1/3

113 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face Hypotélorisme 1 <1 1

114 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face Hypertélorisme 1 >1 1

115 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face Epicanthus 1 1 1

116 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face Blépharophimosis <1 1 <1

117 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Oreilles Oreilles bas implantées

118 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face FP haut dehors

119 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face FP bas dehors

120 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Face Sourcils Ensellure nasale Ailes du nez Narines Columelle Philtrum Bouche Cavité orale Menton

121 Approche dysmorphologique Examen clinique Quelques repères : Extrémités Proportion mains/ avant-bras, bras Longueur des doigts (arachnodactylie vs. Brachydactylie) Anomalie de nombre, de forme des doigts Ongles Amplitudes articulaires Hyperlaxité

122 Approche dysmorphologique Examen clinique Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé

123 Approche dysmorphologique Examen clinique Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé Ménager et respecter les moyens de défense des familles +++

124 Approche dysmorphologique Examens paracliniques A visée diagnostique clinique IRM cérébrale (RM) Rx squelette entier ; âge osseux Bilan métabolique Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires Examen ophtalmologique

125 Approche dysmorphologique Examens paracliniques A visée diagnostique clinique IRM cérébrale (RM) Rx squelette entier ; âge osseux Bilan métabolique Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires Examen ophtalmologique A visée étiologique Caryotype leucocytaire (Cyto)génétique ciblée (gène, anomalie chromosomique) Génétique non ciblée (CGHarray, MLPA) Biopsies de peau, musculaire, neuromusculaire

126 Approche dysmorphologique Bases de données et aides au diagnostic En lignes OMIM online mendelian inheritance in Man Orphanet GeneReview Pubmed

127 Approche dysmorphologique Bases de données et aides au diagnostic En lignes OMIM online mendelian inheritance in Man Orphanet GeneReview Pubmed Payantes (et spécialisées) POSSUM LMD

128 Approche dysmorphologique Bases de données et aides au diagnostic En lignes OMIM online mendelian inheritance in Man Orphanet GeneReview Pubmed Payantes (et spécialisées) POSSUM LMD Idée clinique = point de départ

129 Approche dysmorphologique Conclusion Démarche clinique avant tout Souvent longue Eprouvant pour la famille car errance diagnostique Possibilité de ne pas trouver de diagnostic clinique Diagnostic de confirmation moléculaire peu fréquent (<25%)

130 Références Smith s Recognizable Patterns of Human Malformations 6th edition, Jones, Elsevier Saunders 2006 Smith s Recognizable Patterns of Human Deformations, Graham, Elsevier Saunders 2007 Génétique Médicale, Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale, Masson 2004 Elements of Morphology, Nomenclature Group of dysmorphologists, Am J Med Genet Part A 149A:1-127, 2009 Special Report : A Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies, EUROCAT, Edition 1, pour la majorité des illustrations