Traitement pharmacologique de la dépendance tabagique. Dr Anne BORGNE Hôpital Jean Verdier (Bondy)

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1 Traitement pharmacologique de la dépendance tabagique Dr Anne BORGNE Hôpital Jean Verdier (Bondy)

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4 La composition de la fumée de cigarette Nicotine Acetone Arsenic Goudrons Monoxyde de carbone Cadmium Hydrogen cyanide Le fumée de cigarette contient > 4000 produit chimiques dont 4O carcinogènes identifiés

5 La Machine à fumer

6 La composition selon le réglage des machines à tester les cigarettes Norme ISO 3308 Test standard : Bouffées 35 ml en 2 sec chaque 60 sec. Test intensif : bouffées 47 ml en 2,4 sec chaque 44 sec Goudrons Nicotine CO Goudrons Nicotine CO cigarette A 1 0, ,2 21 cigarette B 1 0, ,1 24 cigarette C 1 0, ,8 18 en mg/cigarette Source : Darral KG. Sci Total Env 1988; 74 :

7 Traitement du tabagisme 1 La prise de décision, analyse de la motivation 2 Les traitements de l arrêt 3 Le suivi et la prévention des rechutes

8 La baisse de la nicotinémie pousse à fumer L effet shoot : il faut 7 secondes à la a nicotine inhalée pour atteindre les récepteurs nicotiniques cérébraux niveau de satisfaction sensation de manque cigarettes nicotinémie cigarettes cigarettes heures

9 Test de Fagerström Le matin, combien de temps après vous être réveillé fumez-vous votre première cigarette? Dans les 5 minutes minutes minutes 1 Plus de 60 minutes 0 rouvez-vous qu'il est difficile de vous abstenir de fumer dans les endroits où c'est interdit? (p.ex. cinémas, bibliothèques) Oui 1 Non 0 A quelle cigarette renonceriez-vous le plus difficilement? A la première de la journée 1 A une autre 0 ombien de cigarettes fumez-vous par jour, en moyenne? 10 ou moins ou plus 3 Interprétation 0-3 non dépendant 4-6 dépendant 7-10 très dépendant Fumez-vous à intervalles plus rapprochés durant les premières heures de la matinée que durant le reste de la journée? Oui 1 Non 0 Fumez-vous lorsque vous êtes malade au point de devoir rester au lit presque toute la journée? Oui 1 Non 0 urce: Fagertröm duction par les traducteurs officiels de l OMS; JF Etter + conférence consensus 1998

10 Mesurer la dépendance Score de dépendance simplifié es 2 questions sont les plus importantes du questionnaire de dépendance à la cotine de Fagerström dont elles constituent 60% du score. Le matin, combien de temps après vous être réveillé fumez-vous votre première cigarette? Dans les 5 minutes 3 Interprétation 6-30 minutes minutes 1 Plus de 60 minutes dépendant 0-2 non ou peu dépendant 5-6 très dépendant. Combien de cigarettes fumez-vous par jour, en moyenne? 10 ou moins ou plus 3

11 Examens complémentaires lors d une consultation de sevrage tabagique Marqueurs du tabac - CO expiré : Mesure de l intensité du tabagisme Se normalise très rapidement - Cotinine (urinaire ou salivaire (BHN)) Adaptation des doses de substituts nicotiniques

12 Analyseur de CO expiré La mesure du taux de CO expiré est en bonne corrélation avec le CO lié à l'hémoglobine (HbCO( = carboxyhémoglobine) et CO lié aux muscles squelettiques et cardiaque. Le taux de CO expiré est un bon reflet de l'intoxication tabagique récente La demi vie du CO dans l'organisme est d'environ 6 heures.

13 Niveaux exposition au monoxyde de carbone Gros Cigares 80 ppm 60 cigarettes 1 paquet cig. Limite tolérance Fum. Passif Non fumeur 50 ppm 35 ppm 17 ppm 14,5ppm 10 ppm 9 ppm 8,5 ppm 5 ppm 0 ppm

14 Les fumeurs de plus de 10 cig/j motivés à l arrêt doivent être encouragés à utiliser ces traitements Une prise en charge comportementale doit leur être associée (Martin Raw, OMS Europe, 2001) Le traitement de l arrêt du tabac le conseil minimal les substituts nicotiniques (en vente libre) : timbres / gommes / comprimés sub-linguaux / inhaler les médicaments de prescription (Zyban) les thérapies comportementales et cognitives

15 Conseil minimal Est-ce que vous fumez? non oui Est-ce que vous voulez arrêter? non oui Donnez un document Source Conférence Consensus tabac Edimark 1998 p 53

16 La population cible du Conseil minimal Fumeurs consultants pour autre chose que l arrêt du tabac. Fumeurs «heureux» consonants. Fumeurs pas prêts pour l arrêt. 1% d arrêts spontanés, 2% avec le Conseil minimal = fumeurs en moins / an en France! Slama. Conférence de Consensus, EDK, Paris, 1 vol. 1998;

17 La substitution nicotinique Timbres Gommes Comprimés inhaleur

18 Principe de la substitution Concentration de nicotine dans le sang patch niveau de satisfaction sensation de manque cigarettes cigarettes cigarettes heures

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20 icotine plasmatique /ml Cinétique de la nicotine D'après Cigarette D'après Russel Spray Nasal Gomme 4 mg Inhaleur Timbre 21 mg Gomme 2 mg minutes

21 Substitution nicotinique TIMBRE Grand 30 cm² Moyen 20 cm² Petit 10 cm² Nicorette Pharmacia Nicotinell Novartis Nicopatch Pierre Fabre Santé Niquitin GSK 15 mg/16 h 21 mg/24 h 21 mg/24 h 21 mg/24 h 10 mg/16 h 14 mg/ 24 h 14 mg/ 24 h 14 mg/ 24 h 5 mg/16 h 7 mg/24 h 7 mg/24 h 7 mg/24 h

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23 1. Résumé des Caractéristiques de Niquitin - 2. Fant RV, Henningfield JE, Shiffman S, Strahs KR, Reitberg DP. A pharmacokinetic crossover study to (1) NiQuitin 21 mg/24h Autre patch 21 mg/24h Autre patch 15 mg/16h

24 Substitution nicotinique Dosage Goût Gommes Nicorette Nicotinell 2 et 4 mg 2 et 4 mg Normal,menthe,orange Menthe, fruit Nicogum 2 mg? Comprimés Nicorette microtab Niquitin 2 mg 2 et 4 mg sublingual à sucer Inhaleur Nicorette

25 Résultats des "timbre-nicotine" (traitement 2 à 3 mois 11 études) doses mg timbre actif timbre placebo (succès)) ( succès) nb % nb % ésultats fin de % % raitement = 2339 ésultats à 6 mois % % études n = 2044 ourcentage récidives 51 % 50 %

26 Indications des substituts pour débuter un sevrage tabagique en milieu hospitalier Exemple Exemple de dose initiale à proposer (la posologie sera au mieux adaptée sur le test de Fagerström, voire sur une cotininurie avec une substitution > 75%). Fume cig/jour 20-30cig/j > 30 cig/j pas tous les jours Rien ou gommes pas le matin Rien ou gommes gommes grand timbre < 60' après le lever < 30' après le lever < 5' après le lever gommes grand timbre grand timbre grand timbre ± gommes grand timbre ± gommes grand timbre + gommes grand timbre ± gommes grand timbre +gommes grand + moyen ± gommes

27 TSN : suivi Première visite de suivi à J8 : adaptation des doses Diminution progressive des doses par palier d environ 4 semaines Surveillance tolérance, poids, syndrome dépressif, entretien motivation

28 Syndrome de sevrage selon le DMS IV Présence d'au moins 4 des critères suivants : - humeur dépressive, - insomnie, - irritabilité, frustration, colère, - anxiété, - difficulté de concentration, - agitation, - ralentissement du pouls, - augmentation de l'appétit et/ou prise de poids rapide. Ces signes causent une souffrance clinique, et parfois une altération du fonctionnement social ou familial. Ces signes ne sont pas expliqués par une maladie mentale.

29 Symptômes de surdosage en nicotine (plus rares que les sous dosages) Aucun symptôme de sevrage,, absence totale de besoin de fumer. Dès le premier jour : - Nausées, lipothymies - Palpitations, céphalées - Bouche "pâteuse (comme( si j'avais trop fumé) - Insomnie sévère - diarrhées Diminution des doses disparition des troubles Source: G. Lagrue

30 Les recommnandations de l Affsaps Les substituts nicotiniques sont recommandés chez le coronarien fumeur Les formes peuvent être associées entre elles Au cours de la grossesse : TCC et prise en charge psychologique en première intention, substituts nicotiniques si échec

31 Le ZYBAN

32 Mécanismes d'action Dopamine inhibition partielle de la recapture augmentation de la dopamine extracellulaire dans le nucleus accumbens Noradrénaline inhibition de la recapture +++ concentration, syndrome de sevrage Récepteurs nicotiniques antagonisme

33 Deux essais cliniques princeps dans le sevrage tabagique Etude dose-réponse (Hurt( et al NEJM 1997) Etude Zyban / patch nicotinique (Jorenby et al NEJM 1999)

34 Caractéristiques des patients > 15 cigarettes/jour (moyenne = 27) Score de Fagerström non différent (moyenne > 7) Motivés à l'arrêt Pas d épisode dépressif majeur en cours Pas de prédisposition aux convulsions

35 Etude Dose-Réponse (403): Abstinence continue de 4 semaines (J22-J49) J49) * P< ourcentage d'abstinents 20 17% 22% * 27% * 36% 10 0 Placebo (n=151) BUP SR 100 mg/j (50 mg b.i.d.) (n=153) BUP SR 150 mg/j (n=153) BUP SR 300 mg/j (150 mg b.i.d.) (n=156) Traitements actifs

36 Prise de poids Placebo BUP 100 Kg 7 *p < 0.05 vs placebo BUP 150 BUP * semaines 26 semaines

37 Etude Zyban / patch nicotinique Consommation de tabac BUP 300 mg/j (n = 244) Patch nico.. 21 mg/24 h (n = 244) BUP + patch (n = 245) Placebo (n = 160) screening réduction posologie patch Suivi S -2 S 0 S 1 S 2 S 7 S 9 S 52 Conseil individuel bref à chaque contact hebdomadaire

38 Etude comparative (405): abstinence continue de 4 semaines (J22-J49) J49) * 36% * 49% * 58% nt of Patients 30 Abstinent 23% * P<0.01 vs placebo P<0.01 vs NTS P = 0.06 vs BUP SR 0 Placebo (n=160) NTS 21 mg/day (n=244) Data on file, Glaxo Wellcome Inc. BUP SR 300 mg/day (150 mg b.i.d.) (n=244) BUP SR/NTS (n=245)

39 Etude comparative (405): Abstinence continue (%) pour les patients abstinent à J22 of ients inent Day 22 * * * PBO NTS BUP SR BUP SR/NTS (N=160) (N=244) (N=244) (N=245) * * * * * * * * * * * * * * * * Study Week * * // * * * * * // //

40 Prise de poids (7 semaines) Kg 2,5 2 * p < 0.05 vs placebo 1,5 1 * 0,5 0 Placebo Patch BUP BUP + Patch

41 Zyban en pratique: la posologie en 3 points clefs J1 1 cp par jour J6 J7 2 cps/jour avec un intervalle de 8 heures Consommation de tabac S0 S1 S2 7 à 9 semaines

42 Zyban en pratique: Contre-indications Antécédents d hypersensibilité (bupropion ou excipients) Trouble convulsif (actuel ou ancien) Tumeur du système nerveux central Sevrage en cours : alcool ou benzodiazépine Boulimie ou anorexie mentale Insuffisance hépatique sévère IMAO

43 Zyban en pratique: Précautions d'emploi La posologie de 300 mg par jour ne doit pas être dépassée Chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène,, la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mg par jour : l'administration concomitante avec d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène, l'abus d'alcool, l'antécédent de traumatisme crânien, le diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline, les psychostimulants ou anorexigènes.

44 Zyban en pratique: Effets indésirables les plus fréquents Sécheresse de la bouche Insomnie Céphalées Réactions allergiques

45 Etude de Surveillance Zyban LP PRINCIPES Etude mise en place à la demande de l AFSSAPS dans le cadre de l octroi de l AMM, afin d évaluer l usage et les indications de Zyban LP en France RESULTATS DE L'ANALYSE INTERMEDIAIRE (26 avril 2002) Respect de l'indication et de la posologie Aucun élément en faveur d'un mésusage ou de phénomène de dépendance

46 BILAN FRANCAIS DE PHARMACOVIGILANCE 1 AN APRES LE LANCEMENT patients traités au 15/09/ observations notifiées Effets les plus fréquemment signalés : éruptions cutanées (8,6%) insomnie (6,3%) anxiété (3,9%) sensations vertigineuses, nausées (3,2%) Effets généralement mineurs et transitoires Convulsions : 46 cas notifiés, soit une fréquence inférieure à 1/7000 Pour mémoire : 10,4 millions de patients traités dans l indication sevrage tabagique dans le monde, depuis 1998.

47 Autres techniques : acupuncture, homéopathie, mésothérapie, hypnose. L'acupuncture et l'homéopathie ont été évaluées, les résultats contradictoires ne permettent pas d'en tirer des conclusions fiables. Pour ces quatre méthodes il est particulièrement difficile de dissocier le rôle de l'empathie délivrée au patient de l'effet spécifique propre à chaque méthode.

48 Les thérapeutiques non recommandées 1)Clonidine Clonidine, antidépressurs tricycliques, buspirone,, IMAO, IRS 2)Anorexigènes, bêta-bloquants bloquants, Nicoprive, caféine/ ine/éphédrine, cimétidine tidine, lmobéline line, médicaments homéopathiques opathiques, méprobamate, benzodiazépines pines, ondansétron tron, vaccinothérapie rapie, acétate d argent 3) Acupuncture, mésothérapie, auriculothérapie rapie, cigarettes sans tabac, hypnose,, laser Source : recommandations AFSSAPS, mai 2003

49 Cigarettes aux plantes: type NTB Une fausse solution pour arrêter de fumer! Une solution plus dangereuse : «Fume»très intense Inhalation de fortes quantités de monoxyde de carbone (CO) et risque vasculaire Inhalation de fortes quantités de goudrons

50 Les Thérapeutiques à venir Varénicline (antagoniste des récepteurs nicotiniques) Rimonabant (antagoniste des récepteurs cannabinoïdes) Les agonistes/antagonistes des récepteurs dopaminergiques D3 Un Vaccin (protéine fixant la nicotine, l empêchant de passer la barrière méningées)

51 Le rimonabant

52 Récepteurs Cannabinoides CH 3 OH O M L (-)- 9 -tetrahydrocannabinol (THC, oil) 1 1 Hippocampe Basal Ganglia Cortex Cervelet Hypothalamus Structures limbiques Brainstem G.I. Tract CB 1, CB 2 E 360 ADIPOCYTES Tissus et cellules

53 Rimonabant, bloqueur des récepteurs CB1 plusieurs impacts Rimonabant CENTRAL PERIPHERIQUE ERVEAU CB 1 CB 1 Adipocyte prise alimentaire dépendance tabagique Adiponectine : résistance à l insuline Triglycerides tolérance au glucose HDL-cholesterol

54 Programme STRATUS dans le sevrage tabagique Au total >6500 patients inclus Le recrutement des patients est terminé pour les 3 études de phase 3 STRATUS US : 10 semaines de traitement STRATUS Europe : 10 semaines de traitement

55 STRATUS US/EU Primary efficacy criterion from weeks 7 to 10: Abstinence on clinical and biological (CO and cotinine) criteria Screening period Pre-quit period Post-quit period Placebo (n=261) No treatment Rimonabant 5 mg/day (n=262) Rimonabant 20 mg/day (n=261) D-14 to D-1 D1 Wk 2 Time to steady state Wk week grace period Wk week efficacy period CO, carbon monoxide

56 Prolonged Abstinence Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg OR=2.0-95% CI=[ ] P=.004 OR=2.2-95% CI=[ ] P= Abstinent (%) ITT, intent-to-treat n=261 n=262 n=261 n=189 n=183 n=188 ITT Completers

57 Rimonabant STRATUS-US, US, STRATUS-EU and pooled studies Prolonged abstinence Odds ratio ITT population Completers Stratus US Placebon = 261 rimonabant 20 mgn = 261 Stratus EU Placebo n = 260 rimonabant 20 mg n = 267 Placebo better Rimonabant 20mg better Stratus US Placebo n = 189 T rimonabant 20 mg n = 188 Stratus EU Placebo n = 156 rimonabant 20 mg n = 162 Placebo better Rimonabant 20mg better Pooled p=0.001 Heterogeneity: p = (Wald test of treatment by study interaction) Pooled Heterogeneity: p = (Wald test of treatment by study interaction) p=

58 Evolution du poids Evolution du poids chez les sujets abstinents Evolution du poids (kg) Placebo (n=41) Rimonabant 5mg (n=40) Rimonabant 20mg (n =72) * * *** *** ** *** *** *** BL D7 D14 D21 D28 D35 D42 D49 D56 D63 D70 *** *** ** *** * *** *** *** ** *** p vs. placebo *** = p<0.001 ** = p<0.01 * = p<0.05-1

59 Evolution du poids (Kg) En fonction du traitement et de l IMC 3 p< p=0.010 p< p= Poids Normal IMC<25 Placebo Rimonabant 5mg Rimonabant 20mg n=83 n=72 n=94 n=98 n=114 n=91 n=46 n=45 n=47 n=30 n=23 n=26 Surpoids IMC>25et< Obésité Classe I IMC>30 et < Obésité Classe II & III IMC>35

60 Effets indésirables les plus fréquents (> 5% dans l un des groupes rimonabant) N (%) MedDRA Preferred Term Placebo N=261 RIMONABANT 5 mg 20 mg N=262 N=261 Any Class Any event 205 (78.5) 211 (80.5) 225 (86.2) Céphalées 45 (17.2) 52 (19.8) 35 (13.4) rhinopharyngite 40 (15.3) 34 (13.0) 39 (14.9) Nausées 24 (9.2) 23 (8.8) 41 (15.7) urticaire 15 (5.7) 29 (11.1) 26 (10.0) Diarrhée 18 (6.9) 15 (5.7) 26 (10.0) Insomnie 28 (10,7) 14 (5,3) 26 (10.0) Vertiges 19 (7.3) 14 (5.3) 24 (9.2) Dyspepsie 20 (7.7) 15 (5.7) 16 (6.1) Anxiété 9 (3.4) 10 (3.8) 20 (7.7) Irritabilité 14 (5.4) 12 (4.6) 14 (5.4) Vomissements 3 (1.1) 6 (2.3) 18 (6.9)

61 Sécurité d emploi Placebo (N=262) N (%) Rimonabant 5 mg 20 mg (N=263) (N=262) N (%) N (%) Arrêt du traitement 73 (27.9) 82 (31.2) 74 (28.2) Arrêt du traitement dû à un EI 11 (4.2) 16 (6.1) 18 (6.9) Bon profil cardiovasculaire: Pas d effet sur les signes vitaux (PA pouls) Pas d effet sur l ECG

62 Rimonabant STRATUS-WW in maintenance of abstinence Multiple-country, multicenter,, double-blind, blind, placebo-controlled, controlled, randomized, parallel-group, fixed-dose, dose, 1-year 1 treatment, 1-year 1 follow-up, phase III trial Randomization Quit date Re-randomization of abstinent smokers Primary efficacy endpoint: time to relapse at Week 32 Secondary efficacy endpoint: time to relapse at Week 52 Screening Non-placebo controlled Placebo-controlled Post-treatment follow-up Rimonabant 20 mg/day 20 mg/day (n = 340) 5 mg/day (n = 335) No treatment Placebo (n = 342) Rimonabant 5 mg/day 5 mg/day (n = 322) Placebo (n = 322) D-14 to D-1 D1 Wk 2 Time to steady state Wk wk grace period Wk Efficacy period Wk53-58 Safety after last dose Wk Continuous abstinence, Qol, Pharmacoeconomics

63 STRATUS-WW in maintenance of abstinence - ITT population Week 52 Rimonabant - STRATUS (N=342) (N=335) (N=340) Non-relapse curves Non relapse Maintenance 110 (32.2%) 140 phase (41.8%) 141 (41.5%) ITT population 100% 90% 80% 70% 60% 50% 20mg/PLB 20mg/5mg 20mg/20mg p vs 20mg/PLB Odds ratios % CI (1.106, 2.073) (1.093, ) 40% 30% 20% Rimonabant 20 mg -Placebo Rimonabant 20 mg - 5mg Rimonabant 20 mg 20 mg 10% 0% Re-Randomization

64 Conclusion Rimonabant US Abstinence 5 mg 20 mg - + 5mg 20mg + Poids + EU - +/- + + WW

65 Smoking Cessation Efficacy and Safety of an α4β2 2 Nicotinic Receptor Partial Agonist: Optimizing Results Varenicline Phase 3 Program Tonstad S, Hays JT, Jorenby DE, Reeves K, Billing CB, Gong J, Azoulay S on behalf of the Varenicline Phase 3 Investigators

66 Varenicline Mechanism of Action Varenicline was developed specifically for smoking cessation by targeting the nicotinic acetylcholine receptor in a unique fashion Unlike other available smoking cessation treatments, varenicline is not nicotine nor was it initially an antidepressant Partial agonist with specificity for the α4β2 acetylcholine receptor Agonist -- stimulates the receptor to decrease craving and withdrawal Antagonist blocks the receptor to decrease the reinforcement associated with smoking No clinically relevant drug-drug interactions

67 Varenicline Phase 3 Program Two identical studies (Studies I&II): Varenicline vs Zyban /Placebo for Smoking Cessation Maintenance of Abstinence Study

68 Studies I & II: Design Treatment Phase Nontreatment Phase Varenicline 1mg bid Zyban 150 mg bid Placebo Wk Screening Visit Baseline Randomization Target Quit Date Subjects Primary Endpoint: CO- confirmed 4-wk 4 continuous quit rate wks 9-12 Secondary Endpoint: CO-confirmed continuous abstinence rate wks 9-52 Male or female outpatient cigarette smokers (Zyban naïve) yr old, motivated to quit smoking Average of 10 cigarettes/day during past year

69 = odds ratio Studies I & II: CO-Confirmed Confirmed 4-Wk 4 Continuous Quit Rates Wks Response Rate (%) OR=1.96 p< OR=3.91 p< OR=1.89 p< OR=3.85 p< N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 N=340 Study I Study II Varenicline Zyban Placebo

70 = odds ratio Studies I & II: CO-Confirmed Confirmed Continuous Abstinence Rates Wks Response Rate (%) OR=1.45 p=0.064 OR=3.13 p< OR=1.72 p= OR=2.66 p< N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 N=340 Study I Varenicline Zyban Placebo Study II

71 Maintenance of Abstinence: Study Design OPEN-LABEL DOUBLE-BLIND BLIND NONTREATMENT FOLLOW-UP Varenicline 1mg bid Varenicline 1mg bid Quitters randomized Placebo Wk Subjects Primary Endpoint: CO-confirmed continuous abstinence rate wk Male or female outpatient cigarette smokers yr old, motivated to quit smoking Average of 10 cigarettes/day during past year Secondary Endpoint: CO-confirmed continuous abstinence rate wk 13 52

72 = odds ratio Maintenance of Abstinence Study: CO-confirmed Continuous Abstinence Response Rate (%) ,6 Wks OR=2.47 p< Rates 49,8 Wks OR= 1.35 p= ,0 37,1 0 N=602 Varenicline N=604 Placebo N=602 Varenicline N=604 Placebo

73 Maintenance of Abstinence Study: Adverse Events NAUSEA Mild* Moderate* Severe* INSOMNIA Most Frequent AEs (Open-label Varenicline) Open Label V n (%) 645 (33.5) 452 (70.1) 162 ( 25.1) 31 (4.8) 377 (19.6) Newly emerging Double Blind V P n (%) 7 (1.2) (2.7) 4 (0.7) (2.8) HEADACHE 304 (15.8) 17 (2.8) 12 (2.0) ABNORMAL DREAMS 276 (14.3) 6 (1.0) 0 (0) * Values may not total 100% due to rounding

74 Varenicline Phase 3 Program: Conclusions Studies I & II demonstrated superior efficacy in smoking cessation at both end of treatment and one year Odds of quitting with varenicline Quadrupled compared with placebo Doubled compared with Zyban In subjects who stopped smoking at the end of 12 weeks, an additional 12 weeks of treatment was more beneficial than placebo in maintaining abstinence to the end of treatment and to 1 year from the start of treatment In these studies, varenicline was safe and well tolerated

75 CONCLUSION MOTIVATION TRAITEMENT ADAPTE SUIVI A LONG TERME

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